DOENÇAS
DO
APARELHO DIGESTIVO
2ª EDIÇÃO
DINIZ DE FREITAS
Professor Catedrático de Gastrenterologia da
Faculdade de Medicina de Coimbra
Director do Serviço de Gastrenterologia dos
Hospitais da Universidade de Coimbra
Director do Centro de Gastrenterologia
da Universidade de Coimbra
Coimbra 2002
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A minha Mulher e a meus Filhos
A minha Família
A meus Mestres
Ao Serviço de Gastrenterologia
dos Hospitais da Universidade de Coimbra
A meus Discípulos
A meus Condiscípulos e Amigos
3
Índice
ÍNDICE
Prefácio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Introdução . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
SECÇÃO I
ESÓFAGO
CAPÍTULO I
Pertubações Motoras do Esófago
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
CAPÍTULO II
Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
CAPÍTULO III
Tumores do Esófago
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
CAPÍTULO IV
Outras Doenças do Esófago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
SECÇÃO II
ESTÔMAGO E DUODENO
CAPÍTULO V
Infecção pelo Helicobacter Pylori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
CAPÍTULO VI
Gastrite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
CAPÍTULO VII
Dispepsia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
CAPÍTULO VIII
Úlcera Péptica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
CAPÍTULO IX
Tumores do Estômago
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
5
Doenças do Aparelho Digestivo
SECÇÃO III
INTESTINO
CAPÍTULO X
Síndromes de Má Absorção
CAPÍTULO XI
Doença Celíaca
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
CAPÍTULO XII
Intolerância à Lactose
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
CAPÍTULO XIII
Infecções Intestinais
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
CAPÍTULO XIV
Parasitoses Intestinais
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
CAPÍTULO XV
Isquémia Intestinal
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
CAPÍTULO XVI
Doença Inflamatória Intestinal
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347
CAPÍTULO XVII
Síndrome do Cólon Irritável
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387
CAPÍTULO XVIII
Doença Diverticular do Colón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
CAPÍTULO XIX
Pólipos e Polipose do Cólon e Recto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419
CAPÍTULO XX
Tumores do Cólon e Recto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
6
Índice
SECÇÃO IV
FÍGADO
CAPÍTULO XXI
Insuficiência Hepática Aguda
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463
CAPÍTULO XXII
Hepatite Viral Aguda
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477
CAPÍTULO XXIII
Hepatite Viral Crónica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495
CAPÍTULO XXIV
Doença Hepática Alcoólica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509
CAPÍTULO XXV
Hepatotoxicidade por Drogas
CAPÍTULO XXVI
Cirrose Hepática
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537
CAPÍTULO XXVII
Hipertensão Portal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551
CAPÍTULO XXVIII
Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575
CAPÍTULO XXIX
Complicações Sistémicas da Doença Hepática
CAPÍTULO XXX
Doenças Hepáticas Auto-Imunes
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619
CAPÍTULO XXXI
Doenças Metabólicas e Genéticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647
CAPÍTULO XXXII
Tumores Hépaticos
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 665
7
Doenças do Aparelho Digestivo
SECÇÃO V
VESÍCULA E VIAS BILIARES
CAPÍTULO XXXIII
Litíase Biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
CAPÍTULO XXXIV
Tumores da Vesícula, dos Ductos Biliares e da Ampola de Vater . . . . . . . . . . 703
SECÇÃO VI
PÂNCREAS
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CAPÍTULO XXXVI
Pancreatite Aguda
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 717
CAPÍTULO XXXVI
Pancreatite Crónica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 753
CAPÍTULO XXXVII
Tumores do Pâncreas
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773
Prefácio
PREFÁCIO
Este livro traduz o extraordinário labor daquele que é considerado um dos melhores
Mestres da actual Faculdade de Medicina de Coimbra.
É, no fim de contas, um Manual de Gastrenterologia muito actualizado, sucinto e
prático, destinado aos alunos de Medicina de qualquer das nossas Faculdades, mas
também muito útil, por certo, aos clínicos gerais e a todos aqueles que se interessam
pela Gastrenterologia e que desejam, numa consulta rápida, ficar informados sobre os
conhecimentos actuais de qualquer capitulo da Gastrenterologia.
Não se limita, este livro, à Gastrenterologia, num sentido restrito, pois abarca também
a Hepatologia, nomeadamente a doença hépatica, alcoólica e viríca, nas suas formas
aguda ou crónica e a patologia da árvore biliar.
A selecção e apresentação dos diversos temas, está sempre orientada pela grande
experiência pessoal do autor e condicionada pelas suas excepcionais qualidades
didácticas e de exposição.
Por tudo isto, recomendo a sua leitura e me sinto muito honrado por prefaciar tão
valiosa e útil obra.
Tomé Ribeiro
Professor Catedrático de Medicina Interna
Faculdade de Medicina do Porto
9
Doenças do Aparelho Digestivo
10
Introdução
INTRODUÇÃO
Com cerca de trinta anos de exercício do magistério universitário na Faculdade de
Medicina de Coimbra, e de vida profissional nos Hospitais da Universidade de
Coimbra, no âmbito da Gastrenterologia, entendemos que seria oportuno elaborar um
novo compêndio de doenças do aparelho digestivo, preponderantemente orientado
para a formação pré- e pós-graduação, e para a Clínica Geral.
Sendo este o objectivo educacional desta obra, idêntico ao de “Temas de
Gastrenterologia” , em dois volumes, que publicamos em 1986 e 1989, procuramos
coligir informação actualizada em matérias consideradas nucleares, e com o
aprofundamento adequado a essa finalidade.
Durante o longo período da nossa vida académica e profissional, ocorreu uma
vertiginosa aceleração do conhecimento científico e tecnológico, jamais testemunhada
em épocas mais remotas. O desenvolvimento da fibroendoscopia, com fins de
diagnóstico e de terapêutica, a descoberta do Helicobacter pylori, e das suas
implicações patogénicas, os notáveis avanços na terapêutica farmacológica, a
identificação dos vírus da hepatite, o recente desenvolvimento de novas técnicas de
imagiologia e a crescente implantação da transplantação hépatica, são algumas das
conquistas tecnocientíficas que distinguiram as últimas décadas e conferiram à
Gastrenterologia um estatuto de especialidade intangível na sua autonomia, enorme
na sua dimensão e essencial na prestação de cuidados de saúde. Entretanto, novos
avanços se perfilam e prelibam nos horizontes desta especialidade.
Apesar deste cenário deslumbrante, marcado pela génese, transferência e consumo de
novos conhecimentos, que conferem precaridade temporal a qualquer texto médico,
não esmorecemos na concretização deste projecto editorial. Quem assume a docência
clínica universitária tem redobrada responsabilidade na transmissão do saber e da
experiência que os anos vão sedimentando. Que este compêndio de doenças do
aparelho digestivo represente uma contribuição útil para a formação em
Gastrenterologia, são as nossas acalentadas e gratificantes expectativas.
Diniz de Freitas
11
Doenças do Aparelho Digestivo
12
SECÇÃO I
ESÓFAGO
Doenças do Aparelho Digestivo
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
SECÇÃO I - ESÓFAGO
CAPÍTULO I
PERTURBAÇÕES MOTORAS DO ESÓFAGO
1. Introdução
2. Classificação e Noções Gerais
3. Acalásia
4. Espasmo Difuso do Esófago
5. Esófago “Quebra-Nozes”
6. Esfincter Esofágico Inferior Hipertensivo
7. Motilidade Esofágica Ineficaz
8. Opções Terapêuticas
15
Doenças do Aparelho Digestivo
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
1. INTRODUÇÃO
Funcionalmente o esófago pode ser dividido em três zonas: esfincter esofágico superior, corpo do esófago e esfincter esofágico inferior. A função dos esfincteres encontra-se coordenada não só com a actividade do corpo do esófago, mas também com
a actividade na orofaringe e no estômago.
Vários mecanismos de controlo da actividade motora esofágica estão localizados no
sistema nervoso central bem como, periféricamente, nos nervos intramurais e nos
músculos.
O esófago é um órgão em que os mecanismos de controlo voluntário e involuntário
actuam conjuntamente. Durante a fase orofaríngea da deglutição, o bolo alimentar é
movido voluntariamente para a faringe, onde se iniciam contracções. Depois, o processo torna-se involuntário.
No esófago, a actividade de dois tipos de músculo encontra-se intimamente coordenada. Cinco por cento do corpo superior do esófago, incluindo o esfincter esofágico
superior, é integrado por músculo estriado. Cerca de 50-60% do esófago distal,
incluindo o esfincter esofágico inferior, é constituído por músculo liso. A zona de transição dos segmentos estriado e liso pode atingir 40% do comprimento do esófago.
Esta distribuição dos dois tipos de fibras musculares tem significado funcional, porque a maioria das perturbações motoras esofágicas envolve a musculatura lisa.
A deglutição desencadeia o processo de actividade esofágica integrada. Entre as
deglutições, o corpo esofágico e os seus esfincteres não se encontram totalmente passivos. O tónus do esfincter esofágico superior constitui uma barreira protectora do
refluxo esófago-faríngeo, e o do esfincter esofágico inferior constitui um mecanismo
de defesa contra o refluxo gastro-esofágico. No corpo esofágico, por outro lado,
podem iniciar-se contracções peristálticas ou não peristálticas, independentemente da
deglutição, designadamente após refluxo gastro-esofágico ou stress.
Aceita-se, no momento actual, que as perturbações motoras esofágicas podem ser
explicadas pela ocorrência de mecanismos fisiológicos normais exagerados, ou pela
interferência nesses mecanismos em um ou mais níveis do seu controlo.
Os distúrbios motores no esfíncter esofágico superior e no esófago cervical resultam
primariamente de uma falência na excitação sequencial através da inervação extrínseca, ou de doença na musculatura estriada.
As perturbações da motilidade no corpo distal do esófago e no esfincter esofágico
inferior são condicionadas, numa perspectiva genérica, por dois tipos de anomalias,
que podem no entanto sobrepor-se. Uma delas caracteriza-se por hipomotilidade,
17
Doenças do Aparelho Digestivo
registando-se diminuição da amplitude das contracções ou ausência delas durante o
acto da deglutição. Na outra anomalia, predomina a hipermotilidade, caracterizada por
ondas de contracção de elevada amplitude, prolongadas ou repetitivas, e por contracções espontâneas de variável frequência, podendo ocorrer elevação da pressão intraluminal e hipersensibilidade do esófago à estimulação por colinérgicos ou por outros
agonistas excitatórios.
No esfincter esofágico inferior, a hipomotilidade caracteriza-se por diminuição da pressão basal e debilidade na contracção, enquanto que a hipermotilidade pode manifestar-se sob a forma de um esfincter hipertensivo, hipersensibilidade à estimulação excitatória, ou reduzido/ausente relaxamento com a deglutição.
Admite-se que quando existe hipomotilidade, pelo menos três mecanismos podem ser
responsabilizados. O músculo está afectado e não consegue responder à estimulação,
como sucede na esclerodermia avançada; ou existe diminuição da excitação muscular,
de que é exemplo a fase inicial da esclerodermia; ou a actividade muscular é suprimida por excessiva ou não contrariada inibição, como ocorre nos relaxamentos transitórios do esfincter esofágico inferior, observados na doença de refluxo gastro-esofágico.
Os distúrbios de hipermotilidade podem ser analisados na mesma perspectiva. Ou o
músculo liso está alterado, como pode suceder nalguns doentes com espasmo esofágico difuso idiopático, que apresentam espessamento da túnica muscular; ou responde de forma exagerada aos neurotransmissores e hormonas circulantes; ou ainda,
como terceira hipótese, pode aumentar a estimulação nervosa do músculo, ou encontrar-se abolida a inibição neuronal do tónus muscular. É também admissível que uma
determinada perturbação motora seja condicionada pela conjugação de vários mecanismos patogénicos.
2. CLASSIFICAÇÃO E NOÇÕES GERAIS
De acordo com Katz e Castell, as perturbações da motilidade esofágica, primárias ou
secundárias, são as seguintes:
Quanto às perturbações secundárias da motilidade esofágica, estão resumidas no qua-
18
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
PERTURBAÇÕES PRIMÁRIAS DA MOTILIDADE ESOFÁGICA
DEFEITO FUNCIONAL
DESIGNAÇÃO
ACHADO MANOMÉTRICO
• Aperistalse
• Acalásia
• Peristalse distal ausente a
• Pressão basal EEI ↑ (>45 mmHg) b
• Relaxamento incompleto do EEI
(pressão residual > 8 mmHg) b
• Pressão basal do corpo esofágico ↑ b
• Incoordenação
motora
• Espasmo difuso
• Contracções simultâneas >30 mmHg a
(em ≥20% das deglutições)
• Peristalse intermitente a
• Contracções repetitivas (≥3 picos) b
• Contracções prolongadas (>6 seg.) b
• Contracções retrógradas b
• Relaxamentos incompletos isolados
do EEI b
• Hipercontractilidade
• Esófago
“Quebra-nozes”
• Amplitude da peristalse distal ↑ a
(≥180 mmHg)
• Duração da peristalse distal ↑ b
(>6 segundos)
• EEI hipertensivo
• Pressão basal do EEI >45 mmHg a
• Relaxamento incompleto do EEI b
(pressão residual >8 mmHg)
• Motilidade esofágica
ineficaz *
• Peristalse não transmitida ↑ c
(≥30%)
• Amplitude da peristalse distal ↓ c
(<30 mmHg em ≥30 deglutições)
• EEI hipotensivo
• Pressão basal do EEI <10 mmHg a
• Hipocontractilidade
EEI - Esfincter esofágico inferior
a - Essencial para o diagnóstico
b - Pode ser observado, não essencial
c - Ambos ou um deles podem ser observados
* - Pode ser secundária à doente do refluxo gastro-esofágico
19
Doenças do Aparelho Digestivo
dro seguinte
PERTURBAÇÕES SECUNDÁRIAS DA MOTILIDADE ESOFÁGICA
DIAGNÓSTICO
ACHADO MANOMÉTRICO
• Esclerose sistémica
• Perda da peristalse distal
• Pressão baixa no EEI (<10 mmHg)
• Normalidade no esófago proximal e EES
(músculo estriado)
• Doença de Chagas
• Idêntico ao da acalásia
• Diabetes mellitus
• Várias anomalias motoras no corpo do esófago
• Pseudo-obstrução intestinal
crónica idiopática
• Perda da motilidade esofágica distal
• Doença do refluxo gastro-esofágico
• Motilidade ineficaz
EEI hipotensivo
EES - Esfincter esofágico superior
Embora seja desconhecida a exacta prevalência das perturbações motoras do esófago, um estudo em 1.161 doentes adultos com dor torácica ou disfagia encontrou anomalias da motilidade em 33% dos casos (53% na disfagia e 28% na dor torácica).
Deve suspeitar-se de distúrbio motor esofágico nos doentes com queixas de disfagia,
dor torácica e odinofagia. Infelizmente, não há sinais ou sintomas específicos que permitam formular um diagnóstico definitivo com base na história clínica. É essencial eliminar uma causa orgânica da disfagia com base no exame endoscópico ou radiológico. Quanto à dor torácica, deve eliminar-se, em primeiro lugar, a sua origem cardíaca.
A odinofagia (deglutição dolorosa) ocorre raramente nas perturbações primárias da
motilidade do esófago, exigindo a procura de outras causas: infecção, agressão por
fármacos, doença do refluxo gastro-esofágico.
O diagnóstico de uma perturbação primária da motilidade esofágica assenta na clínica, nos exames endoscópico e radiológico, e no estudo da manometria esofágica. Este
último é essencial para a definição da presença e do tipo de distúrbio motor.
20
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
3. ACALÁSIA
Definição
A acalásia é uma perturbação motora primária do esófago de causa desconhecida,
caracterizada manometricamente por insuficiente relaxamento do esfincter esofágico
inferior (EEI) e ausência de peristalse esofágica, e radiologicamente por aperistalse,
dilatação do esófago, abertura mínima do EEI, que apresenta um aspecto em “bico
de pássaro”, e deficiente esvaziamento da papa baritada.
Os dados disponíveis sugerem como possíveis causas da acalásia: factores hereditários, degenerativos, auto-imunes e infecciosos. Os dois últimos são os mais frequentemente aceites.
Na autópsia ou em retalhos de miotomia, encontram-se alterações anatomo-patológicas a nível do plexo mientérico de Auerbach: reacção inflamatória intensa mas focal,
com infiltrado de linfócitos T, eosinófilos e mastócitos, perda das células ganglionares e um certo grau de fibrose neuronal mientérica. O resultado final destas alterações inflamatórias, é a perda selectiva dos neurónios inibitórios pós-ganglionares que
contêm óxido nítrico e VIP (vasoactive intestinal polypeptide). Os neurónios pós-ganglionares colinérgicos do plexo mientérico estão poupados, induzindo uma estimulação colinérgica não contrariada pela inibição. Estes achados justificariam o aparecimento das alterações manométricas típicas da acalásia.
Clínica
A acalásia pode originar um amplo espectro de sintomas: disfagia, dor torácica, regurgitação, odinofagia e por vezes azia.
A disfagia é o sintoma dominante, presente em virtualmente todos os doentes. Pode
ser inicialmente intermitente e só para sólidos, mas lentamente vai piorando e acaba
por incluir também líquidos. A evolução é indolente, de tal sorte que alguns doentes
só procuram o médico após alguns anos de queixas.
A regurgitação é também um sintoma comum, ocorrendo tipicamente algumas horas
após a refeição. A regurgitação nocturna pode originar tosse durante o sono. A pneumonia por aspiração é uma eventual complicação.
A dor torácica pode estar presente em percentagens que atingem os 50% nalgumas
séries. No entanto, a acalásia contribui com menos de 1% para os casos de dor torácica não cardíaca.
21
Doenças do Aparelho Digestivo
A perda de peso acontece nos estádios iniciais da doença, secundária à incapacidade
de esvaziamento adequado do esófago e ao receio de dor ou disfagia com a ingestão de alimentos. À medida que o esófago dilata, a pressão hidrostática do bolo alimentar retido consegue ultrapassar a hipertonia do EEI, pelo que o esvaziamento
passa a estar mais facilitado, ocorrendo então recuperação ponderal.
A acalásia secundária, ou pseudo-acalásia, é uma situação clínica que mimetiza a acalásia genuína, sendo ocasionada sobretudo por processos tumorais que infiltram a
junção esofago-gástrica. No entanto, neoplasias distantes, como o cancro do pulmão,
podem também originar uma acalásia secundária. Três aspectos clínicos podem sugerir uma origem maligna da acalásia: curta duração da disfagia (< 1 ano), perda de peso
significativa e idade superior a 55 anos. Ocasionalmente a pseudo-acalásia resulta de
processos não malignos: doença de Chagas, pseudo-obstrução intestinal crónica,
situação pós-vagotomia, amiloidose, sarcoidose e pseudo-quisto do pâncreas.
Avaliação Diagnóstica
Ante a suspeita clínica de acalásia, o doente deve ser submetido a um estudo radiológico baritado do esófago, a exame manométrico, a endoscopia digestiva alta e eventualmente a outros exames, quando há suspeita de acalásia secundária.
No esofagograma baritado, é clássico o achado de uma dilatação do esófago com afilamento regular da sua porção distal, lembrando
um “bico de pássaro”.
Frequentemente detectam-se níveis hidro-aéreos na zona médio-esofágica. Nas formas
iniciais da doença, ainda sem dilatação esofágica, um exame fluoroscópico por radiologista experiente pode sugerir o diagnóstico.
A manometria esofágica é o “gold standard” no diagnóstico da acalásia. Os achados
típicos estão indicados no quadro atrás apresentado.
O exame endoscópico tem muito interesse, não para formular o diagnóstico de acalásia, mas para excluir outras doenças e diagnosticar complicações. Na acalásia idiopática, a mucosa é normal e a passagem do endoscópio no cárdia faz-se com relativa facilidade, apesar de uma leve ou moderada resistência. À medida que a doença
progride, a visualização de dilatação luminal e tortuosidade sugere fortemente o diagnóstico. Uma resistência acentuada na zona cárdica, ou a impossibilidade de penetração no estômago, apontam para a existência de uma estenose ou neoplasia como
causa da acalásia. Na inspecção endoscópica, é importante obter uma imagem do cárdia mediante a retroflexão do endoscópio na cavidade gástrica.
Se existe suspeita de acalásia secundária, deve solicitar-se um Rx do tórax e uma
tomografia computorizada do tórax e abdómen. A eco-endoscopia pode ser muito útil
na identificação de infiltração tumoral da submucosa.
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ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
Tratamento
Não existe tratamento para restaurar a actividade muscular do esófago acalásico desnervado. Todas as opções actuais de tratamento limitam-se a reduzir o gradiente de
pressão no EEI, facilitando desse modo o esvaziamento esofágico pela gravidade. Isso
consegue-se, de forma mais eficaz, pela dilatação pneumática ou pela miotomia cirúrgica, e de forma menos efectiva por agentes farmacológicos injectados por via endoscópica no EEI (toxina botulínica) ou tomados por via oral (bloqueadores dos canais
de cálcio e nitratos).
Dilatação pneumática. Trata-se da opção terapêutica não cirúrgica mais eficaz.
Mediante a insuflação de um balão dilatador colocado na zona do esfincter, promove-se a disrupção das suas fibras musculares circulares. Vários tipos de dilatadores
foram utilizados no passado. Actualmente, os balões de polietileno (Microvasive
Rigiflex Dilators) são porventura os mais utilizados. São balões com três diferentes
diâmetros (3, 3.5 e 4 cm), colocando-se na posição correcta mediante o auxílio da
endoscopia e da fluoroscopia. Após a dilatação pneumática, os doentes devem realizar um exame radiológico do esófago com gastrografina para excluir a hipótese de
perfuração.
Utilizando os dilatadores graduados, ocorre alívio dos sintomas, bom ou excelente,
em percentagens que variam, consoante as séries, entre 50-93%. Numa série recente
de 359 doentes tratados sequencialmente com balões de 3, 3.5 e 4 cm, obtiveram-se
resultados considerados bons ou excelentes, em 74%, 86% e 90% dos casos, respectivamente. A necessidade de novas dilatações baseia-se na persistência de sintomas,
usualmente avaliados às quatro semanas pós-dilatação, ou na recorrência dos sintomas ao longo do tempo.
A taxa acumulada de perfuração é de 2%, aproximadamente e varia, naturalmente,
com a experiência do operador. Outras possíveis complicações, menos prevalentes:
refluxo gastro-esofágico (0-9%), pneumonia por aspiração, hemorragia digestiva e
hematoma esofágico.
Os doentes com esófago dilatado e tortuoso, com divertículos esofágicos ou com prévia cirurgia na junção gastro-esofágica, têm maior risco de perfuração, estando neles
indicada a miotomia cirúrgica.
Miotomia cirúrgica. Envolve a realização de uma miotomia anterior (intervenção de
Heller) na zona do EEI, usualmente associada a cirurgia anti-refluxo (por ex. Nissen).
Os resultados dos estudos publicados, utilizando uma abordagem abdominal ou torácica, evidenciam benefício sintomático, bom ou excelente, em 83% dos casos, com
uma média de follow-up de 7 anos. A principal complicação da miotomia de Heller é
o refluxo gastro-esofágico (10-22%). A mortalidade operatória é muito baixa (0.2 % a
1 %), não reportando a maioria das séries mortes directamente relacionadas com a
23
Doenças do Aparelho Digestivo
intervenção.
A cardiomiotomia laparoscópica é uma variante cirúrgica crescentemente utilizada.
Numa série recente de 254 doentes tratados por este método, os resultados foram
bons a excelentes em 94% dos casos. Antes da cirurgia laparoscópica, a indicação mais
comum para sanção cirúrgica era a falência da dilatação pneumática. Com esta nova
técnica laparoscópica, cresceu o número de doentes tratados inicialmente por cirurgia.
Injecção endoscópica de toxina botulínica. Trata-se da mais recente alternativa terapêutica para a acalásia. A toxina botulínica, tipo A, actua por inibição da libertação de
acetilcolina nas transmissões nervosas, contrabalançando desse modo o efeito da
perda selectiva dos neurotransmissores inibitórios na acalásia. Após diluição em soro
fisiológico, a toxina botulínica é injectada endoscópicamente, utilizando uma agulha
de escleroterápia, na zona do EEI, em quatro doses de 20-25 unidades, em cada um
de quatro quadrantes, num total de 80-100 unidades.
A eficácia inicial no alívio dos sintomas é de cerca de 85%. Contudo, os sintomas
recorrem em 50% dos doentes ao cabo de 6 meses, provavelmente por regeneração
dos receptores afectados. Os doentes com mais de 60 anos de idade, e os que apresentam acalásia vigorosa (amplitude esofágica > 40 mmHg), têm uma resposta mais
sustentada (até 1.5 anos) a esta terapêutica. Dos doentes que respondem à 1ª injecção, 76% responderão a uma 2ª injecção, mas a resposta vai diminuíndo com a repetição do método, provavelmente pela formação de anticorpos.
A longo prazo, a injecção com toxina botulínica é menos eficaz do que a dilatação
pneumática. Além disso, alguns trabalhos revelam que a cardiomiotomia cirúrgica é
menos eficaz e mais difícil em doentes submetidos préviamente à toxina botulínica.
Por isso, esta terapêutica farmacológica deve ser reservada para pacientes idosos, ou
de alto risco cirúrgico, ou que recusam a dilatação pneumática e a cirurgia.
Bloqueadores de cálcio e nitratos. São efectivos na redução da pressão do EEI, mas
não melhoram o relaxamento do EEI ou a peristalse. A resposta clínica tem curta duração, e a eficácia vai diminuíndo com o tempo. Utilizam-se por via sublingual, na dose
de 10-30 mg para a nifedipina, e de 5-20 mg para o dinitrato de isosorbido, 15-45
minutos antes das refeições. Estão indicados nos doentes que recusam terapêuticas
invasivas e onde falhou a toxina botulínica.
Tendo em conta as considerações tecidas, sugere-se o seguinte algoritmo de tratamento na acalásia:
24
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
DOENTE COM ACALÁSIA
Baixo risco cirúrgico
Miotomia
laparoscópica
Dilatação
pneumática
Insucesso
Insucesso
Alto risco cirúrgico / Recusa cirurgia
Sucesso
Toxina botulínica (80 - 100 U)
Insucesso
Êxito
? Dilatação
pneumática
Êxito
ou
Bloqueador de cálcio
ou nitratos
Referir a centro
especializado
Dilatação
pneumática
Repetir
miotomia
Esofagectomia
Complicações
Podem desenvolver-se processos inflamatórios na porção distal do esófago acalásico
por três mecanismos: infecção, que resulta mais frequentemente da candidíase; estase, que pode condicionar inflamação pela acção irritante de alimentos ou por efeito
de proliferação bacteriana; e agressão iatrogénica por medicamentos e álcool.
Existe uma associação entre a acalásia e o carcinoma do esófago. Estima-se uma prevalência aproximada de 3.5% de carcinomas do esófago em doentes com acalásia. É
de 17-28 anos o tempo que decorre entre o início dos sintomas desta doença, e o
desenvolvimento de cancro esofágico. A maioria dos autores sugerem vigilância
endoscópica cada 2-5 anos, em doentes com acalásia de longa evolução.
4. ESPASMO DIFUSO DO ESÓFAGO (EDE)
O EDE é uma perturbação motora observada em doentes com dor torácica de causa
25
Doenças do Aparelho Digestivo
indeterminada ou disfagia, associadas a peristalse esofágica desordenada e a severas
contracções terciárias no estudo radiológico do esófago.
Manometricamente é caracterizado por incoordenação motora, detectando-se no registo da motilidade, em simultâneo, contracções esofágicas distais e peristalse normal.
Um estudo recente em 1.161 doentes com dor torácica não cardíaca ou disfagia, revelou que o EDE foi detectado em 10% dos traçados manométricos. Segundo Katz e
Castell, a prevalência seria realmente menor.
No tocante à etiologia e patofisiologia, as investigações recentes sugerem que o esófago dos doentes com espasmo difuso evidencia hipersensibilidade na resposta a estímulos colinérgicos ou hormonais (metacolina, edrofonium, betanecol, pentagastrina).
Este aumento da sensibilidade esofágica poderá ser mediado por um defeito da inibição neural possivelmente relacionada com diminuição do óxido nítrico disponível.
Não se sabe se estes efeitos também ocorrem noutras anomalias motoras.
Os sintomas dominantes do EDE são, como já acentuamos, a dor torácica recorrente
e a disfagia. A dor é frequentemente indistinguível do angor pectoris, podendo inclusivamente ser aliviada com a nitroglicerina. No entanto, raramente se relaciona com
o exercício. A disfagia é intermitente, não progressiva, associada a líquidos e sólidos,
e pode ser precipitada pelo stress, bebidas quentes ou frias, ou pela deglutição rápida de alimentos. O diagnóstico requer confirmação por radiologia e manometria.
Os achados radiológicos do esófago são variáveis. Muitos exames são normais. A disrupção da peristalse primária distal com aparecimento de actividade terciária, originando o clássico aspecto em “saca-rolhas”, é o achado mais comum. A propulsão proximal do contraste é normal.
Os achados manométricos encontram-se descritos no quadro apresentado no capítulo “Classificação”.
Em geral, o prognóstico é excelente. A transição para um quadro de acalásia pode
ocorrer em 3-5% dos doentes com EDE. Relativamente ao tratamento, será abordado
no final deste tema, englobando outras perturbações motoras não acalásicas.
5. ESÓFAGO “QUEBRA-NOZES”
Trata-se de uma situação de hipercontractilidade esofágica, com pressões peristálticas
no esófago distal superiores a 180 mmHg em indivíduos sintomáticos. Podem também
ocorrer contracções de duração prolongada.
Os padrões manométricos do esófago “quebra-nozes” foram detectados em 48% de
26
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
doentes com dor torácica não cardíaca, na maior série de casos estudados (910 doentes).
A etiologia é desconhecida. A ocasional transição para outras anomalias motoras ou
para a acalásia, suscita a hipótese de o esófago “quebra-nozes” representar o início
de um espectro de situações que culminaria na acalásia. É interessante sublinhar que
existe com frequência uma sobreposição de quadros clínicos de esófago “quebranozes” e de cólon irritável, sugerindo que podemos estar em presença de um distúrbio funcional generalizado.
Cerca de 90% dos doentes apresentam dor torácica. A disfagia é um sintoma menos
comum. Sintomas associados incluem: depressão, ansiedade e somatização. Como
sublinhamos, é frequente a associação com quadros de cólon irritável.
Por definição, todos os doentes têm peristalse normal, pelo que o estudo radiológico do esófago não evidencia habitualmente anomalias. Ocasionalmente ocorrem
ondas terciárias e evidência de hérnia hiatal.
O diagnóstico de esófago “quebra-nozes” exige um estudo manométrico. Os achados
manométricos típicos estão indicados no quadro já antes referenciado. É interessante
acentuar que os doentes com esta perturbação motora têm tendência para evidenciar
achados manométricos diferentes no “follow-up” a longo prazo. Registam-se por vezes
traçados normais, ou traçados mais sugestivos de EDE ou de distúrbios motores não
específicos.
Embora seja ainda controversa a relação entre o esófago “quebra-nozes” e a dor torácica não cardíaca, na medida em que alguns factos depõem contra essa potencial relação, no momento actual tende a considerar-se que o padrão motor típico do esófago
“quebra-nozes” é um marcador da síndrome de dor torácica não cardíaca.
6. ESFINCTER ESOFÁGICO INFERIOR HIPERTENSIVO
Trata-se de uma anomalia motora rara, de etiologia desconhecida, caracterizada manometricamente por uma pressão do esfincter esofágico inferior (EEI), em repouso,
usualmente superior a 45 mmHg, associada a peristalse normal.
É um distúrbio tipicamente observado em doentes em avaliação por dor torácica inexplicável. A frequência do EEI hipertensivo varia entre 0.5 – 2.8 %.
É interessante salientar que traçados de EEI hipertensivo podem ocorrer ocasionalmente na doença do refluxo gastro-esofágico.
27
Doenças do Aparelho Digestivo
7. MOTILIDADE ESOFÁGICA INEFICAZ (MEI)
Após o importante estudo de Leite et al, vários trabalhos foram realizados para
melhor caracterizar a MEI. Aceita-se, actualmente, que se trata de uma entidade manométrica distinta, caracterizada por um esófago hipocontráctil. A amplitude das contracções no esófago distal é inferior a 30 mmHg em ? 30% das deglutições. A MEI é um
achado manométrico reprodutível, comummente detectado na doença do refluxo gastro-esofágico, particularmente quando associada a sintomas respiratórios.
8. OPÇÕES TERAPÊUTICAS
No quadro que se apresenta, estão sintetizadas as potenciais opções terapêuticas
para as perturbações da motilidade esofágica, exceptuando-se a acalásia que já foi
objecto de referência especial.
POTENCIAIS TERAPÊUTICAS DAS PERTURBAÇÕES MOTORAS DO ESÓFAGO
(Excluindo a acalásia)
MODALIDADE DE
TRATAMENTO
DOSE
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
• Apoio psicológico
• Nitratos
- Nitroglicerina
- Isosorbido
• 0.4 mgr sublingual
• 10 – 30 mgr oral
• usualmente antes das refeições
• 30 minutos antes das refeições
• Analgesia visceral
- Imipramina
• 50 mgr oral
• ao deitar
• Sedativos, antidepressivos
• 2 – 5 mgr oral
- Alprazolan
- Trazodona
• 50 mgrs oral
• 4 x / dia
• 3–4 x / dia
• Bloqueadores dos
canais de cálcio
- Nifedipina
- Diltiazem
• 10 – 30 mgr
• 60 – 90 mgr
• 4 x / dia
• 4 x / dia
• Relaxantes do
músculo liso
- Hidralazina
- Toxina botulínica
• 25 – 50 mgr oral
• 80 Unidades
• 3 x / dia
• injecção no EEI (via endoscópica)
• Velas 56-60 French
• Repetir se necessário
• Dilatação estática
• Dilatação pneumática
a
• Esofagomiotomia b
a – Pode estar indicada nos casos de disfagia proeminente
b – Raramente indicada (intratabilidade)
28
ESÓFAGO - Pertubações Motoras do Esófago
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29
Doenças do Aparelho Digestivo
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
SECÇÃO I - ESÓFAGO
CAPÍTULO II
DOENÇA DO REFLUXO GASTRO-ESOFÁGICO
1. Definição
2. Epidemiologia
3. Factores de Risco
4. Patofisiologia
5. Clínica e História Natural
6. Diagnóstico
7. Tratamento
31
31
Doenças do Aparelho Digestivo
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
1. DEFINIÇÃO
O refluxo gastro-esofágico corresponde à passagem de uma parte do conteúdo gástrico para o esófago. Na prática clínica designa uma afecção frequente caracterizada
por sintomas e/ou lesões esofágicas relacionadas com esse refluxo. As lesões da
mucosa esofágica correspondem à esofagite por refluxo (esofagite péptica). Esta esofagite pode complicar-se de estenose, úlcera, hemorragia ou de metaplasia cilíndrica
do esófago distal denominada endobraquiesófago ou esófago de Barrett. Os sintomas
podem evoluir sem lesões esofágicas ou, mais raramente, as lesões esofágicas podem
ser assintomáticas.
A doença do refluxo gastro-esofágico (DRGE) não tem, infelizmente, uma definição precisa. Consequentemente, o conhecimento da sua real epidemiologia ou da sua história natural tem sido dificultado. Na ausência de um “gold standard” para diagnosticar
a DRGE, vários investigadores e clínicos têm procurado definir esta entidade com base
em sintomas, em sinais endoscópicos, na pH-metria das 24 horas ou mesmo na resposta à terapêutica de inibição ácida. É importante sublinhar que cada uma destas
vertentes caracteriza somente um aspecto particular da doença. De facto, como assinalamos, a DRGE pode existir quando só ocorrem sintomas sem evidência de esofagite macroscópica, ou vice-versa. Por outro lado, uma exposição aumentada ao ácido
pode induzir, ou não, sintomas e lesões erosivas. A ausência de sintomas em presença de uma exposição ácida aumentada, significa a inexistência de sensibilidade esofágica ao ácido clorídrico. Deste modo, existe uma crescente percepção de que o refluxo sintomático, as alterações endoscópicas e a exposição anormal ao ácido são três
indicadores da DRGE, independentes mas relacionadas.
Em termos gerais, a DRGE é usualmente classificada em dois grupos, com base nos
achados do exame endoscópico: DRGE erosiva ou não erosiva. Nos doentes deste último grupo, a pH-metria das 24 horas define dois subtipos: os que evidenciam um
aumento da exposição ao ácido clorídrico, e os que não apresentam essa característica. Estes últimos doentes têm um “esófago ácido-sensível” ou “azia funcional”, como
alguns autores preferem.
Deste modo, a estratificação dos doentes com DRGE poderá ser feita da seguinte
forma:
Características
típicas
DRGE
erosiva
DRGE não-erosiva
DGRE não-erosiva
(exposição anormal ao ácido) (ácido-sensível/azia funcional)
• Sintomas de
• Presente/
refluxo
/ausente
• pH-metria (24 horas) • Anormal
• Presente
• Presente
• Anormal
• Normal
• Erosões
• Ausente
• Ausente
• Presente
33
Doenças do Aparelho Digestivo
2. EPIDEMIOLOGIA
A maioria dos estudos que procuram analisar a epidemiologia da DRGE, baseiam-se
na prevalência dos sintomas ou nos achados endoscópicos.
A – Epidemiologia da DRGE com base nos sintomas
A azia e a regurgitação ácida são considerados os sintomas cardinais da DRGE. A
epidemiologia da azia é razoavelmente consistente nos países ocidentais. Numa
prospecção à escala nacional realizada na USA, 44% da população referiu sintomas
de DRGE em períodos mensais. Num questionário endereçado por via postal a 2.200
indivíduos predominantemente de raça branca, na USA, Locke et al. apuraram uma
prevalência de azia e de regurgitação ácida nos últimos 12 meses, de 42% e 45%,
respectivamente. Nesse estudo, os autores registaram sintomas de azia e/ou regurgitação, pelo menos semanal, em 20% dos inquiridos. Estas cifras de prevalência
foram confirmadas num estudo canadiano recente, onde se apurou, numa pesquisa
envolvendo 1036 indivíduos, uma taxa de prevalência de azia, nos últimos 3 meses,
de 43%; sintomas de intensidade moderada, ocorrendo pelo menos uma vez por
semana, estavam presentes em 13%. Taxas elevadas de prevalência de GERD sintomática têm sido registadas igualmente em países europeus. Na Finlândia, um estudo
englobando 1700 indivíduos recrutados na população, registou uma prevalência de
azia no mês anterior, ou no ano anterior, de 21% e 27%, respectivamente.
Em resumo, a prevalência de sintomas de DRGE, pelo menos ocasionais, no mundo
ocidental, situa-se entre 12-54% (D. Provenzale). Um estudo na população chinesa
revelou uma prevalência de azia e/ou regurgitação ácida de 16.9%, dentro dos limites
reportados nos estudos dos países ocidentais.
B – Epidemiologia da DRGE com base nos achados endoscópicos
A prevalência real de esofagite endoscópica é difícil de avaliar em rastreios populacionais, por razões logísticas, éticas e de custo. De modo que estes dados só podem
ser inferidos indirectamente, mediante a avaliação endoscópica de doentes observados no internamento hospitalar ou no ambulatório. Por outro lado, a comparação destes estudos é complicada pela circunstância de existirem vários critérios de classificação das lesões esofágicas detectadas no exame endoscópico. Além disso, alguns
doentes com quadros de esofagite erosiva, não vão à consulta.
Alguns investigadores avaliaram a prevalência de esofagite macroscópica em doentes
de uma região demarcada, que procuraram cuidados médicos, e extrapolaram os
dados para a população global. Por exemplo, Loof et al. analisaram os resultados de
6733 endoscopias digestivas altas efectuadas ao longo de 2 anos, em Uppsala,
Suécia. A prevalência de esofagite endoscópica foi de 10%, e a incidência calculada
34
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
foi de 120/100.000 habitantes, por ano. A incidência média de Barrett foi calculada em
1.7/100.000, por ano.
Venables et al. num estudo multicêntrico realizado no Reino Unido, detectaram uma
prevalência de esofagite erosiva em 32% dos doentes submetidos a exame endoscópico no ambulatório, que apresentavam como sintoma dominante a azia. Também
Achem et al. verificaram a existência de esofagite erosiva em 29% dos doentes avaliados por sintomatologia suspeita de DRGE.
Pode dizer-se, em conclusão, que 1/3 – 1/2 dos doentes com sintomas de DRGE evidenciam lesões de esofagite (erosões ou ulcerações) quando submetidos a exame
endoscópico. A taxa de prevalência aumenta com a idade.
3. FACTORES DE RISCO
Neste item, vamos sumariar os dados actuais sobre os factores de risco da DRGE,
sublinhando a evidência existente, e as concepções ainda questionáveis.
Hérnia hiatal
É de 5 por 1000 a prevalência estimada de hérnia hiatal na população global. Não há
um claro predomínio de sexo, demonstrando os estudos radiográficos que 50% dos
doentes com mais de 50 anos de idade, têm hérnia hiatal.
A presença de hérnia hiatal aumenta o risco de DRGE por várias razões: (1) diminuição da clearance esofágica do ácido; (2) diminuição da acção esfincteriana do diafragma crural na junção esofago-gástrica; (3)aumento do refluxo do conteúdo gastroduodenal para o esófago.
Há evidência epidemiológica que suporta a convicção de que a hérnia hiatal constitui
um importante factor de risco. De facto, 50-60% dos doentes com hérnia do hiato diafragmático desenvolvem esofagite por refluxo, e mais de 90% dos doentes com esofagite endoscópica têm hérnia hiatal. Segundo Sontag et al., esta constitui o mais
importante factor de predição de frequência do refluxo, tempo de contacto com o
ácido e esofagite.
A dimensão da hérnia hiatal parece estar relacionada com o risco de desenvolvimento da DRGE. Vários estudos evidenciaram que a azia e a regurgitação são mais comuns
em doentes com hérnia hiatal > 5 cm. Quanto maior a hérnia, menor á a pressão de
repouso do esfincter esofágico inferior (EEI), a amplitude das contracções no esófago
distal e a clearance esofágica do ácido, e maior é o tempo de exposição esofágica ao
ácido.
Obesidade
Ainda não existe evidência indiscutível quanto ao papel da obesidade como factor de
35
Doenças do Aparelho Digestivo
risco da DRGE. E se esse risco existe, está relacionado com o gradiente de pressão
gastroesofágico, com o esvaziamento esofágico e gástrico, ou com factores anatómicos como a hérnia hiatal?
O conceito de que a DRGE é mais frequentemente observada em doentes obesos, e de
que a perda de peso no obeso melhora a DRGE, é amplamente aceite quando se analisa a patofisiologia desta doença. No entanto, uma análise criteriosa dos dados disponíveis revela profundas contradições entre os estudos realizados neste âmbito, pelo que
é importante continuar a pesquisa científica no tocante à relação obesidade/DRGE.
Álcool
Em contraste com a correlação ténue entre obesidade e DRGE, existe evidência mais
consistente correlacionando o álcool com esta doença.
De facto, vários estudos evidenciaram que o álcool inibe a pressão no EEI, diminui a
normal capacidade de esvaziamento esofágico e diminui a secreção salivar. Por outro
lado, o etanol estimula a secreção ácida do estômago e a libertação de gastrina.
Tabaco
Está demonstrado que o consumo de tabaco determina diminuição da pressão do EEI
e aumenta os episódios de refluxo gastro-esofágico. Por outro lado, nos fumadores
crónicos existe redução da função salivar, contribuindo para o enfraquecimento da
função de “clearance” esofágica, sendo ainda de aceitar a hipótese do efeito irritativo do fumo do tabaco na mucosa esofágica.
Intubação naso-gástrica
A sonda nasogástrica pode determinar refluxo gastro-esoágico, sobretudo nas seguintes condições: doente em supinação, volume elevado de ácido no estômago (>300 ml)
e intubação prolongada (>72 horas).
Fármacos
Está documentada uma acção potencialmente deletéria de alguns fármacos no âmbito da DRGE. Esses fármacos actuariam por mecanismos variados: alteração na pressão do EEI, interferência na motilidade esofágica ou no esvaziamento gástrico e acção
directa cáustica na mucosa esofágica.
Existe evidência clara de que a teofilina diminui a pressão no EEI e aumenta a secreção ácida, podendo agravar as manifestações de DRGE. A cafeína teria o mesmo efeito, ainda que mais atenuado. Alguns bloqueadores dos canais do cálcio, designadamente a nifedipina, devem ser evitados em doentes com DRGE, bem como os anticolinérgicos. Deve ser prudente a prescrição, nestes doentes, de benzodiazepinas e
de AINE’s.
Gravidez
O refluxo gastro-esofágico é provavelmente a situação gastro-enterológica mais fre-
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
quentemente associada à gravidez. Resulta essencialmente dos efeitos da progesterona no EEI, cuja tonicidade diminui. Contrariamente a uma convicção há longos anos
perfilhada, reconhece-se actualmente que o incremento da pressão abdominal pelo
aumento do útero não constitui papel importante na génese dos sintomas de refluxo
gastro-esofágico associados à gravidez.
Esclerodermia
Em quase 90% dos doentes com esta enfermidade do tecido conectivo existem anomalias esofágicas, traduzidas na diminuição ou ausência de peristalse nos 2/3 distais
do esófago e na redução da pressão no EEI. Estas alterações, que determinam uma
falência no processo de esvaziamento esofágico, condicionam quadros mais ou menos
severos de DRGE.
Sindrome de Zollinger-Ellison
Inicialmente pensou-se que a hipergastrinémia típica desta síndrome, induziria aumento da pressão do EEI, pelo que a DRGE seria uma raridade. Com o volver dos anos e
a experiência acumulada, verificou-se que era elevada a incidência de DRGE na síndrome de Z-E, apontando-se como factor primordial a hipersecreção ácida gástrica.
Recentemente verificou-se que a gastrina pode incrementar a frequência de relaxamentos transitórios do EEI.
Atraso no esvaziamento gástrico
O atraso no esvaziamento gástrico representa um factor de risco da DRGE, ou esta
afecção condiciona hipocinésia gástrica? O esvaziamento gástrico retardado reflecte
meramente uma manifestação de uma ampla desordem motora que envolve também
a DRGE? Será que o esvaziamento gástrico lento protege contra a esofagite por refluxo? Há fármacos ou condições médicas associadas a atraso do esvaziamento gástrico, que impliquem risco aumentado de DRGE? Estas questões ainda não se encontram
cabalmente respondidas
De facto, a literatura médica contém evidência que suporta ou refuta a associação
entre atraso de esvaziamento e DRGE. Existem outros estudos que suportam o conceito da existência de uma disfunção autonómica primária que culminaria num deficiente esvaziamento esofágico e gástrico. São necessários mais estudos nesta área,
com contornos ainda nebulosos.
Helicobacter Pylori
Vários estudos analisaram a possível relação entre a infecção por esta bactéria e a
DRGE. Embora a maioria dos trabalhos sustente que não existe associação do H. pylori com a DRGE, alguns autores, como Vicari et al., opinam que este microorganismo
poderá induzir ou agravar quadros de DRGE, por várias razões: (1) aumento do débito ácido, (2) inflamação da zona cárdica, estimulando os relaxamentos transitórios do
EEI; (3) agressão da mucosa esofágica por citotoxinas libertadas pelo H. pylori, e (4)
37
Doenças do Aparelho Digestivo
atraso no esvaziamento gástrico, consequência da gastrite provocada pela bactéria.
Pelo contrário, há evidência experimental e epidemiológica que suporta um efeito protector do H. pylori. Estudos epidemiológicos demonstram que quando são elevadas
as taxas de infecção pelo H. pylori Cag A+ (por ex. na China), é baixa a correspondente incidência de esofagite (<5%). Além disso, as complicações da DRGE, designadamente o Barrett e o adenocarcinoma esofágico, são significativamente mais comuns
em indivíduos da raça branca, em comparação com indivíduos de raça negra ou asiática, apesar da maior prevalência do H. pylori na Ásia. O H. pylori conferiria protecção
contra a DRGE porque: (1) a infecção Hp induz diminuição da acidez gástrica pela libertação de amónia e (2) a infecção Hp, especialmente com estirpes Cag A+, pode induzir quadros severos de gastrite no corpo do estômago, condicionando hipocloridria.
De facto, alguns autores verificaram aumento na incidência de DRGE anos após a erradicação do H. pylori (Labenz et al). A questão da correlação entre a infecção Hp e a
DRGE continua por esclarecer, pelo que se justificam mais trabalhos científicos nesta
área.
4. PATOFISIOLOGIA
A DRGE é uma doença ácido-péptica ou uma perturbação motora do esófago? Na realidade, o ácido clorídrico é o principal agente agressor e o responsável pelas lesões
da mucosa esofágica na doença de refluxo. Contudo, a secreção ácida gástrica é normal na maioria dos doentes com DRGE. A razão porque o suco gástrico atinge o esófago, radica numa anomalia motora do esfincter esofágico inferior (EEI). Por outro
lado, alterações na peristalse esofágica, quando existem, possibilitam que o ácido clorídrico e outros agentes agressivos permaneçam no esófago por longos períodos de
tempo, induzindo lesões da mucosa. Deste modo, ainda que o ácido clorídrico seja
de facto o factor mais importante na agressão esofágica, as anomalias motoras do EEI
e do esófago são factores etiológicos primários e fundamentais na compreensão da
fisiopatologia da DRGE. Está demonstrado, por outro lado, que uma diminuição da
resistência da mucosa esofágica pode contribuir, nalguns casos de forma significativa,
para o desenvolvimento do processo lesional que caracteriza a DRGE. Nestes termos,
a perspectiva da patofisiologia desta doença deve ser encarada em duas vertentes:
em primeiro lugar, é essencial analisar o comportamento da barreira anti-refluxo e dos
mecanismos de “clearance” esofágica; e em segundo lugar, importa reflectir sobre o
papel desempenhado pela resistência tissular da parede esofágica.
38
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
A – BARREIRA ANTI-REFLUXO E CLEARANCE ESOFÁGICA
1. Barreira anti-refluxo
Em condições normais, existe uma barreira funcional e anatómica que impede o refluxo do conteúdo gástrico para o esófago. Essa barreira é integrada pelos seguintes
componentes:
-Esfincter esofágico inferior (EEI)
-Compressão do EEI pelo diagrama crural
-Segmento do esófago abdominal
-Configuração anatómica do cárdia gástrico (ângulo de His)
EEI é um segmento do esófago distal, com cerca de 3-4 cm de comprimento, com uma
pressão normal em repouso de 10-30 mmHg relativamente à pressão intragástrica.
Essa pressão do EEI é generosa, na medida em que uma pressão mínima basal de 510 mmHg usualmente previne o refluxo. É o componente mais importante da barreira
anti-refluxo, sendo capaz de manter a competência gastro-esofágica mesmo se completamente deslocado do diafragma por hérnia hiatal. Os 2 cm distais deste esfincter
localizam-se na cavidade abdominal, circunstância que favorece a manutenção da
competência gastro-esofágica.
O EEI mantém uma zona de alta pressão por contracção tónica mediada por mecanismos miogénicos e neurogénicos. No homem, o principal mecanismo parece ser de origem neurogénica, com mediação por nervos colinérgicos, uma vez que a atropina
reduz em 70% a pressão basal do EEI. O tónus miogénico resulta da libertação de cálcio. Há considerável variação diurna da pressão basal do esfincter, encontrando-se os
valores mais baixos após as refeições, e os mais elevados durante a noite. O EEI é
influenciado por vários peptídeos e hormonas em circulação, por alimentos, sobretudo gorduras, e por fármacos.
O EEI encontra-se rodeado pelo pilar direito do diafragma e ancorado pelo ligamento
freno-esofágico. Este arranjo anatómico é importante para o funcionamento da barreira anti-refluxo. O diafragma crural tem uma pressão basal de 6 mmHg. A sua contracção, designadamente durante a respiração, impõe uma pressão rítmica de 5-10 mmHg
sobre a pressão intrínseca do EEI. Além disso, a contracção do diafragma crural
aumenta também a pressão na junção gastro-esofágica durante o esforço de defecção
ou na compressão abdominal.
A entrada oblíqua do esófago no estômago cria uma angulação aguda na junção esofago-gástrica, designada por ângulo de His. Este ângulo determina um efeito de válvula que contribui para a competência gastro-esofágica.
39
Doenças do Aparelho Digestivo
2. Falência da barreira anti-refluxo
A falência da barreira anti-refluxo pode ser condicionada por três factores: disfunção
do EEI, traduzida em relaxamentos transitórios do esfincter; hipotonia crónica do EEI;
e disrupção anatómica da junção gastro-esofágica (hérnia hiatal).
Disfunção do EEI
É o principal mecanismo que está na base do refluxo gastro-esofágico, consubstanciado no relaxamento transitório do EEI. A proporção de episódios de refluxo atribuíveis a relaxamentos transitórios é de 60-80%, consoante as séries estudadas. Nem
sempre esses relaxamentos transitórios do EEI culminam em refluxo. No indivíduo normal, cerca de 40-60% desses relaxamentos são acompanhados por refluxo, mas essa
percentagem sobe para 60-70% nos doentes com DRGE, desconhecendo-se a razão.
Por definição, os relaxamentos transitórios do EEI não são induzidos pela deglutição.
Têm longa duração (10-45 segundos) e o seu início associa-se frequentemente a
ondas de pressão simultâneas no esófago distal. Pode coexistir também inibição da
peristalse primária do esófago. Mas o evento mais importante durante o relaxamento
transitório do EEI é a inibição do diafragma crural, essencial para que ocorra refluxo.
O ritmo de relaxamentos transitórios do EEI é influenciado por vários factores. O estímulo mais importante parece ser a distensão gástrica, designadamente por refeições.
A importância de alimentos específicos (gorduras, álcool, café, chocolate e cebola)
ainda não foi clarificada. A fermentação cólica de ácidos gordos de cadeia curta é um
outro estímulo comprovado. Por outro lado, identificaram-se factores que inibem os
relaxamentos transitórios do EEI: postura em supinação, sono e anestesia.
A evidência actual aponta para uma mediação neurogénica, através de vias vagais, no
desencadeamento dos relaxamentos transitórios. A distensão gástrica estimularia
mecano-receptores no estômago proximal, particularmente em torno do cárdia, com
envio de sinais por via vagal para centros nervosos localizados na região dos núcleos
do vago, tendo como sequência a ocorrência intermitente de um complexo estruturado de eventos motores: relaxamento do EEI, inibição do diafragma rural e contracções
no corpo do esófago.
Nos últimos anos aconteceram importantes avanços na compreensão da neuro-farmacologia dos relaxamentos transitórios do EEI, que poderão propiciar, no futuro, a possibilidade de controlar terapeuticamente, por via farmacológica, esses eventos. De
facto, foram identificados vários agentes que reduzem o ritmo dos relaxamentos transitórios: antagonistas da colecistoquinina-A, agentes anticolinérgicos, morfina, somatostatina, inibidores da síntese do oxido nítrico, antagonistas da 5-hidroxitriptamina
e agonistas do ácido gama-aminobutírico (GABA).
Hipotonia crónica do EEI
Durante algum tempo pensou-se que o refluxo gastro-esofágico resultava de um défice crónico da pressão do EEI. Presentemente sabe-se que a maioria dos doentes com
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
DRGE têm uma pressão basal do EEI dentro dos limites normais. Só uma pequena
fracção desses doentes, usualmente com esofagite severa, apresentam pressões
basais do EEI sistematicamente abaixo dos limites da normalidade. Na prática, portanto, é pouco comum o refluxo por baixa ou ausente pressão basal do EEI.
São ainda desconhecidos os mecanismos que determinam a hipotonia crónica do EEI.
A presença de hérnia do hiato pode ser um factor agravante. Alguns casos podem ser
devidos a embotamento dos estímulos colinérgicos para o EEI.
Hérnia do hiato
Como já foi referido no capítulo sobre factores de risco, a hérnia do hiato enfraquece a função do EEI, assim como a “clearance” esofágica. De facto a hérnia hiatal pode
condicionar: hipotonia e encurtamento do EEI, perda do suporte diafragmático do
esfincter, estiramento e rotura do ligamento freno-esofágico, alargamento do hiato
diafragmático, perda do segmento intra-abdominal do EEI e retenção de fluidos no
saco herniado.
Além disso, a hérnia hiatal compromete a “clearance” do ácido pelo esófago porque
há uma tendência aumentada para o refluxo ocorrer a partir do saco herniado durante o relaxamento do esfincter pela deglutição.
3. Clearance esofágica
Após um episódio de refluxo, o período em que a mucosa esofágica persiste com um
pH<4 é definido como tempo de clearance do ácido. Esta clearance inicia-se com o
esvaziamento do fluido refluido por acção da peristalse e é completada pela neutralização do ácido residual pela saliva deglutida. Como durante o sono a salivação virtualmente cessa, o mecanismo da clearance pode ficar comprometido nesse período
nocturno.
Dois mecanismos podem prolongar a remoção do ácido do esófago: retardamento no
esvaziamento esofágico e diminuição da função salivar.
Quanto ao atraso no esvaziamento do esófago, é motivado por dois factores: disfunção peristáltica e “rerefluxo” associado à hérnia hiatal.
A disfunção peristáltica traduz-se essencialmente por contracções ineficazes ou por
contracções hipotensivas (< 30 mmg) que esvaziam incompletamente o esófago. Essa
disfunção é tanto mais grave, quanto maior for a severidade da esofagite.
Recentemente, tem sido aplicada a esta disfunção peristáltica a designação de “motilidade esofágica ineficaz”, definida pela ocorrência de ?30% de contracções ineficazes
(amplitude <30 mmHg ou aperistalse) num teste de 10 deglutições.
Os doentes com motilidade esofágica ineficaz exibem tempos de exposição do esófago ao
ácido e tempos de “clearance” esofágica significativamente superiores aos indivíduos
com motilidade esofágica normal.
41
Doenças do Aparelho Digestivo
Discute-se se a disfunção peristáltica associada à esofagite péptica é um processo
reversível. Provavelmente será reversível, excepto se ocorrem extensos processos de
fibrose. No entanto, nalguns estudos verificou-se que essas perturbações da motilidade não desapareceram após cicatrização da esofagite, ou após cirurgia
antirefluxo.
Como já salientamos, a hérnia do hiato também compromete o esvaziamento esofágico. De facto, alguns estudos têm revelado fenómenos de “rerefluxo” a partir do saco
herniado durante a deglutição. Por outro lado, a presença de hérnia hiatal pode comprometer os mecanismos de defesa do diafragma crural.
A redução do fluxo salivar ou a diminuição da sua capacidade de neutralização,
podem comprometer a clearance do ácido. Como vimos, a secreção salivar é interrompida durante o sono, existindo nesse período um prolongamento do tempo de esvaziamento do ácido. Similarmente, a xerostomia crónica, associa-se a tempos prolongados de exposição do esófago ao ácido, com consequente esofagite. Também é interessante sublinhar a ocorrência de diminuição da salivação nos fumadores, mediada
por um efeito anticolinérgico. O bicarbonato é o principal componente da saliva que
intervém na neutralização do ácido clorídrico. A saliva contém também vários factores
de crescimento que poderiam exercer um potencial efeito na reparação de lesões da
mucosa. Esta hipótese ainda não foi cabalmente demonstrada
B – RESISTÊNCIA TISSULAR
O refluxo gastro-esofágico é uma ocorrência quase universal e diária, mesmo em indivíduos assintomáticos. Contudo, só uma percentagem da população desenvolve DRGE.
A barreira anti-refluxo é o primeiro e melhor estudado componente da defesa contra
a agressão da mucosa esofágica pelo conteúdo gástrico. Esta barreira limita a frequência e o volume do contacto entre o fluido que reflui e o epitélio esofágico.
Quando esta barreira falha , entra em jogo o segundo mecanismo de defesa, designado de clearance luminal esofágica, que limita a duração de contacto entre o material refluido e a mucosa esofágica. Essa clearance depende, como vimos, da peristalse esofágica, da gravidade e do fluxo salivar. No entanto, essa remoção do ácido do
esófago não é instantânea, requerendo usualmente 3-5 minutos para que o pH do
esófago normalize. Além disso, durante a fase do sono, os mecanismos de neutralização do ácido encontram-se comprometidos.
Por esta razão, existe uma terceira linha de defesa para manter a saúde e a integridade do epitélio esofágico: a resistência tissular. Esta resistência inclui os factores da
mucosa destinados a limitar os danos durante o contacto do material refluido com o
epitélio esofágico.
42
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
De acordo com Roy Orlando (2000), os potenciais componentes da resistência tissular contra a agressão ácida no esófago são:
Defesa pré-epitelial
Barreira de muco/bicarbonato
Defesa epitelial
Membranas celulares
Junções intercelulares
Transplante epitelial
Tampões intra e extra-celulares
Replicação celular
Defesa pós-epitelial
Fluxo sanguíneo
Equilíbrio ácido-básico nos tecidos
Segundo este autor, os dados existentes relativamente à defesa pré-epitelial indicam
que esta barreira tem uma capacidade de protecção limitada, ao contrário do que
sucede no estômago e no duodeno, o que explicaria a necessidade de um controlo
ácido muito mais profundo na DRGE.
Os componentes estruturais e funcionais da segunda linha de protecção – a defesa
epitelial – têm um papel fulcral. Se ocorre falência desta barreira, desencadeia-se uma
sequência de fenómenos que culminam nas lesões típicas da DRGE. Basicamente, a
patogénese da DRGE envolve um ataque directo e a lesão das junções intercelulares
pela secreção cloridro-péptica gástrica, indiscutivelmente o factor mais nocivo do conteúdo gástrico refluído. A lesão dessas junções aumenta a permeabilidade paracelular, com consequente difusão e acidificação dos espaços intercelulares pelos hidrogeniões (H+). Esta acidificação rapidamente se estende ao citosol celular, sendo este o
evento crucial que determina o edema celular e a necrose.
Se, como defendem Roy Orlando e outros autores, o ácido lesa inicialmente as junções intercelulares e aumenta a sua permeabilidade, deduz-se que a ocorrência de
azia nas formas não erosivas de DRGE reflecte a maior acessibilidade do H+ luminal
aos nervos aferentes (sensoriais) do epitélio esofágico, localizados nos espaços intercelulares logo abaixo das camadas celulares superficiais. Estas observações contrariam a noção de hipersensibilidade visceral esofágica como causa do esófago “ácidosensível” em doentes com DRGE não erosiva. A designação de hipersensibilidade visceral é inapropriada porque as terminações nervosas sensoriais em doentes com
DRGE não erosiva respondem apropriadamente a níveis excessivos de acidificação
intercelular. Além disso, se o ácido inicialmente lesa as junções inter-epiteliais, está
criada uma condição que justifica a progressão de formas de DRGE não erosivas, para
formas erosivas, em consequência de exposições luminais repetidas ao H+.
Tradicionalmente, a DRGE tem sido considerada essencialmente uma doença motora.
43
Doenças do Aparelho Digestivo
No entanto, em face das considerações expendidas, pode afirmar-se que a DRGE também resulta, pelo menos em parte, de um enfraquecimento da resistência tissular.
A evidência mais relevante para esta asseveração, radica na observação de que uma
percentagem significativa de doentes com DRGE não erosiva (até 50%), e cerca de
30% dos que apresentam quadros erosivos, têm tempos de contacto do ácido no esófago dentro dos padrões normais, mediante avaliação por pH-metria das 24 horas.
Dado que estes tempos de contacto normais significam que os mecanismos da barreira anti-refluxo e da clearance luminal funcionam normalmente, as lesões de esofagite nesses doentes resultam, ou de uma excessiva agressividade do conteúdo gástrico refluído, o que até agora não foi comprovado, ou de uma deficiência na resistência tissular. Este últimos mecanismo está hoje claramente demonstrado.
SINOPSE DA PATOFISIOLOGIA DA DRGE
A - MECANISMOS DE DEFESA CONTRA A AGRESSÃO CLORIDRO-PÉPTICA
EEI
Diafragma crural
1. Barreira anti-refluxo
Ângulo de His
Limita a frequência e o volume do
contacto entre H+ e o epitélio
esofágico
Peristalse
2. Clearance esofágica
3. Resistência tissular
Gravidade
Função salivar
Limita a duração do contacto entre os
H+ e o epitélio esofágico
Mantém a integridade do
epitélio esofágico
B - MECANISMOS PATOGÉNICOS DA DRGE
1. Falência da barreira anti-refluxo
Disfunção do EEI (relaxamento transitório)
Hipotonia crónica do EEI
Disrupção anatómica da junção
esófago-gástrica (hérnia hiatal)
2. Clearance esofágica
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3. Resistência tissular
Atraso no esvaziamento esofágico
Falência na defesa pré-epitelial,
Diminuição da função salivar
epitelial e pós-epitelial
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
5. CLÍNICA E HISTÓRIA NATURAL
É extraordinariamente variegado o espectro clínico da DRGE, circunstância que dificulta uma avaliação rigorosa da sua epidemiologia e história natural, e também do seu
diagnóstico e terapêutica.
De facto, a DRGE pode traduzir-se por queixas típicas, por sintomas e sinais atípicos
e ainda por complicações variadas. Além disso, há doentes que podem apresentar
lesões na mucosa esofágica, com sintomas discretos ou mesmo ausentes. Por outro
lado, há muitos doentes que têm sintomas característicos de DRGE, sem evidência de
alterações morfológicas no esófago. Finalmente, há doentes com queixas de DRGE,
sem lesões esofágicas nem alterações nos registos da pH-metria das 24 horas.
Vamos procurar analisar, sequencialmente, os sintomas típicos, as complicações e a
história natural da DRGE.
A. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA DRGE
SINTOMAS
• Azia
• Regurgitação
• Odinofagia
• Dor torácica não cardíaca
SINAIS
• Hematemeses
• Anemia ferropénica
• Sangue oculto nas fezes
• Hipersalivação
Azia
É a manifestação mais comum da DRGE ocorrendo frequentemente após a refeição,
nomeadamente quando esta é abundante e rica em gorduras.
Não há correlação entre a frequência e a severidade da azia, e o grau das lesões da
mucosa esofágica detectado no exame endoscópico.
São factores precipitantes de azia (e de outros sintomas de DRGE):
- Alimentos: álcool, carminativos, chocolate, citrinos, café, bebidas com cola, gorduras, tomate.
- Estilo de vida/actividades: flexão do tronco (por ex. trabalhador rural), ciclismo,
reclinar/deitar após refeições, vestuário apertado.
- Drogas e fármacos: álcool, tabaco ou nicotina, antagonistas ·-adrenérgicos, anticolinérgicos, agonistas beta-adrenérgicos, inibidores dos canais de cálcio, nitratos, diazepam, progesterona, relaxantes do músculo liso.
- Condições médicas: gravidez, diabetes mellitus, esclerodermia, sindrome de
Raynaud, síndrome Crest, síndrome de Sjögren, sicca, xerostomia,
Zollinger-Ellison, sondagem naso-gástrica.
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Doenças do Aparelho Digestivo
Regurgitação
É a retropulsão sem esforço do conteúdo gástrico para a cavidade oral, sem náusea, ânsia de vómito ou contracção abdominal. Frequentemente ocorre com manobras que aumentam a pressão intra-abdominal. O material regurgitado tem um
sabor amargo ou ácido.
Disfagia
Queixas disfágicas podem ocorrer em muitos doentes com DRGE (até 40%), testemunhando a existência de estenose péptica dismotilidade esofágica, anel de Schatzki ou
mesmo carcinoma.
Odinofagia
A odinofagia, ou deglutição dolorosa, pode ser induzida por esofagite erosiva ou úlcera esofágica. No entanto, há duas outras causas frequentes: a esofagite infecciosa e
a esofagite iatrogénica.
Esofagite infecciosa: Candida, Citomegalovírus, Herpes simplex, HIV (agentes mais
comuns).
Esofagite iatrogénica: antibióticos (doxi-tetraciclina, clindamicina), ácido ascórbico,
sulfato ferroso, nifedipina, AINE’s, CKl quinidina, teofilina, alendronato (Fosamax) e zidovudina (AZT).
Dor torácica
Segundo a maioria dos autores, a DRGE contribui para 50% das dores torácicas de
origem não cardíaca. A dor resultaria directamente da acção agressiva do ácido refluído, ou de dismotilidade esofágica induzida pelo ácido.
Hipersalivação
Podem acontecer episódios de hipersalivação em doentes com DRGE, mediada pela
presença de ácido no esófago que estimula um reflexo vagal esofagosalivar. A sialorreia não é amarga, ao contrário da regurgitação, tendo muitas vezes um sabor salino.
Hematemeses
A esofagite péptica é causa de 2-6% de episódios de hemorragia digestiva alta. Quatro
factores predispõem para hemorragia esofágica: Barrett, ingestão de AINE’s, condições
reumatológicas e diabetes mellitus.
Anemia ferropénica
Acontece sobretudo quando existem as chamadas “lesões de Cameron”, ou seja, erosões detectadas em hérnias do hiato, que resultariam de fenómenos de isquémia,
trauma mecânico ou agressão pelo ácido clorídrico.
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
Sangue oculto nas fezes
A esofagite péptica pode originar, com certa frequência, o aparecimento de sangue
oculto nas fezes. Alguns autores descreveram a ocorrência de testes positivos em mais
de um quarto dos doentes com esófago de Barrett.
B. COMPLICAÇÕES DA DRGE
1. Complicações Esofágicas
• Ulceração
• Anel de Schatzki
• Estenose
• Barrett ? Adenocarcinoma
Ulceração
A prevalência de úlcera péptica do esófago na DRGE é de cerca de 5%.
A odinofagia é a queixa clínica mais comum, mas o doente pode referir também disfagia, dor torácica e anorexia.
Em doentes com DRGE complicada de Barrett, deve verificar-se se a úlcera está localizada neste epitélio. Estas “úlceras de Barrett” são por vezes resistentes à terapêutica médica, e podem constituir um factor de risco independente para displasia ou cancro.
A úlcera péptica do esófago deve ser biopsada e eventualmente submetida a outros
estudos no contexto do exame endoscópico: cultura para vírus, fungos, micobactérias
atípicas ou outros agentes patogénicos.
De facto, a úlcera da DRGE pode ser macroscópicamente indistinguivel de: infecções
virais (citomegalovírus, Herpes simplex, HIV), bacterianas (tuberculose, micobactérias
atípicas) e fúngicas, úlceras mecânicas (síndrome de Mallory-Weiss e úlcera de
Cameron), úlceras iatrogénicas (intubação nasogástrica, escleroterápia ou laqueação
de varizes, medicamentos, radioterápia), úlceras neoplásicas benignas ou malignas, e
ulceras idiopáticas (pênfigo, epidermólise bolhosa distrófica, doença de Crohn, sarcoidose e doença de Behçet).
Anel de Schatzki
O anel de Schatzki ocorre na junção entre o epitélio escamoso esofágico e a mucosa
cilíndrica gástrica. O anel é usualmente fino, medindo menos de 5 mm no exame
radiológico. A invaginação pronunciada deste anel para o lúmen esofágico pode originar disfagia.
Desconhece-se a etiologia do anel de Schatzki. Pode tratar-se de uma variante congénita, no entanto há alguma evidência de uma maior prevalência de DRGE em doentes
com este anel.
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Doenças do Aparelho Digestivo
Estenose péptica
Cerca de 10% dos doentes em tratamento médico por DRGE desenvolvem estenose
esofágica. A incidência desta complicação aumenta com a idade, e é mais frequente
no sexo masculino.
A patogénese da estenose péptica parece ser multifactorial. Alguns dados foram apurados relativamente aos doentes com DRGE complicada de estenose: (1) são menos
sensíveis ao ácido intra-esofágico do que os doentes sem estenose; (2) apresentam
uma pressão basal do EEI mais baixa do que os doentes sem estenose; (3) é mais
frequente a associação com hérnia hiatal; (4) evidenciam peristalse esofágica de
menor amplitude e frequência, circunstância que compromete a “clearance” do ácido.
Cerca de 70% dos doentes com DRGE e estenose péptica apresentam uma história
passada de sintomas da doença. Os restantes 30% não evidenciam queixas no passado sugestivas de DRGE. Este fenómeno tem sido atribuído à menor sensibilidade ao
ácido no esófago, como já referimos. A maioria dos doentes apresentam disfagia para
sólidos, podendo ocorrer odinofagia e impactação alimentar.
Cerca de 70% das estenoses do esófago são consequência da DRGE. O exame prioritário de diagnóstico é a endoscopia complementada com biópsias. Se a estenose é
cerrada e não permite a passagem do endoscópio, é pertinente a realização de um
estudo baritado do esófago.
O diagnostico diferencial das estenoses pépticas do esófago faz-se com as seguintes
situações: estenose maligna, estenose cáustica, estenose infecciosa (sifilis, tuberculose, citomegalovirus, Herpes simplex, Candida), estenose iatrogénica (radioterápia,
terapêutica fotodinâmica, escleroterápia ou laqueação esofágica, pós-operatória,
ingestão de fármacos, intubação nasogástrica crónica), e estenose idiopática (epidermólise bolhosa distrófica, tilose, pênfigo, esclerodermia, membranas esofágicas, esofagite eosinofílica, doença de Crohn, sarcoidose).
Epitélio de Barrett
A. DEFINIÇÃO E DIAGNÓSTICO
O esófago de Barrett é uma condição em que o epitélio escamoso estratificado que
normalmente tapeta o esófago distal, é substituído por um epitélio cilíndrico anormal.
Na maioria ou possivelmente em todos os casos, o Barrett é uma sequela da DRGE.
No exame histológico o epitélio cilíndrico que recobre o esófago distal é uma forma
incompleta de metaplasia intestinal, podendo ter características de epitélio do intestino delgado, do cólon ou do estômago.
O diagnóstico de esófago de Barrett é suspeitado no exame endoscópico, ao observar-se uma mucosa anormal tapetando o esófago distal, de coloração avermelhada e
textura aveludada. O diagnóstico é confirmado por biópsias, que revelam metaplasia
intestinal especializada.
No entanto, tem havido recentemente intensa controvérsia relativamente aos critérios
48
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
de diagnóstico do Barrett por duas razões: (1) é difícil identificar o preciso local onde
o esófago termina e começa o estômago (isto é, a junção anatómica esofago-gástrica); e (2) em indivíduos normais pode observar-se um curto segmento do esófago distal tapetado por epitélio cilíndrico tipo gástrico (macroscópicamente indistinguível do
epitélio metaplásico do esófago de Barrett).
Estes dois factos tornam difícil para o endoscopista determinar se segmentos curtos
do epitélio cilíndrico pertencem de facto ao esófago ou ao estômago (cárdia gástrico), e se o epitélio cilíndrico é anormal seja qual for a sua localização.
No momento actual, é usualmente fácil diagnosticar segmentos longos de esófago
tapetados por epitélio de Barrett. Nos segmentos curtos, a definição de Barrett continua controversa, tendo sido propostos recentemente dois tipos de classificação:
Classificação de Sharma et al
- Longo segmento de esófago de Barrett (metaplasia intestinal ≥ 3 cm)
- Curto segmento de esófago de Barrett (metaplasia intestinal < 3 cm)
- Metaplasia intestinal do cárdia gástrico
Classificação de Spechler et al
- Esófago tapetado por epitélio cilíndrico com metaplasia intestinal especializada
- Esófago tapetado por epitélio cilíndrico sem metaplasia intestinal especializada
- Metaplasia intestinal especializada na junção esofago-gástrica
B. PATOGÉNESE
A evidência actual sugere que há diferenças fundamentais entre as formas gástrica e
esofágica de metaplasia intestinal.
A primeira diferença reside no facto de existir uma estreita correlação entre a infecção
pelo Helicobacter pylori e a metaplasia intestinal gástrica, correlação que não se
observa no tocante à metaplasia intestinal esofágica.
A segunda diferença situa-se na relação com a DRGE. Enquanto que esta doença é o
maior factor de risco da metaplasia intestinal do esófago, não tem qualquer relação
com a metaplasia gástrica.
A terceira diferença tem a ver com o tipo morfológico e histoquímico da metaplasia
intestinal nos dois orgãos. No estômago predomina a metaplasia completa, tipo I. No
esófago, a metaplasia intestinal é usualmente incompleta (tipo II ou III).
Finalmente, em estudos recentes por microscopia electrónica, concluiu-se que também
há diferenças entre as metaplasias esofágica e gástrica no que respeita ao padrão de
coloração das citoqueratinas.
Se se aceita a premissa de que existem importantes diferenças na metaplasia intesti-
49
Doenças do Aparelho Digestivo
nal detectada no esófago e no estômago, então é importante sublinhar que ao serem
colhidas biópsias na região da junção esofago-gástrica, importa saber se essas biópsias são colhidas no esófago distal ou no cárdia gástrico.
C. CLÍNICA DO ESÓFAGO DE BARRETT
O esófago de Barrett tradicional é usualmente detectado em adultos na idade média
ou idosos. A idade média na altura do diagnóstico é de 55 anos, aproximadamente.
Na maioria das séries predominam homens de raça branca. Por razões desconhecidas,
a raça negra é habitualmente poupada.
A maioria dos doentes são observados inicialmente por queixas típicas de DRGE. O
epitélio metapásico de Barrett não origina sintomas por si só, podendo mesmo ser
menos sensível ao ácido do que a mucosa escamosa normal.
Dentre os doentes submetidos a exame endoscópico por queixas de DRGE, o esófago de Barrett tradicional (>3-5 cm de extensão) é detectado em 10%, aproximadamente. A prevalência do Barrett está associada à duração dos sintomas. Quanto mais antigos estes forem, maior será a prevalência.
Muitos doentes com esófago de Barrett não apresentam sintomas, ou estes são discretos, não solicitando uma avaliação endoscópica. Há dados que sugerem que mais
de 90% de indivíduos com esófago de Barrett não procuram assistência médica por
sintomas esofágicos, e por isso a maioria dos casos não são identificados.
Os doentes que procuram assistência médica, têm usualmente formas severas de
DRGE, complicada de ulceração, estenose e hemorragia. Pelo contrário, os doentes
com segmento curto de Barrett, frequentemente não têm sintomas ou sinais de DRGE.
D. DRGE EM DOENTES COM BARRETT
Os doentes com esófago de Barrett tradicional evidenciam um certo número de anomalias fisiológicas que poderão contribuir para a severidade da DRGE:
- Secreção ácida gástrica muitas vezes elevada;
- Frequência aumentada de refluxo duodeno-gástrico (conteúdo gástrico refluido
mais cáustico);
- Frequente hipotensão marcada do EEI (maior predisposição para refluxo);
- Deficiente contractilidade esofágica (atraso na clearance do ácido);
- Alguns doentes evidenciam menor sensibilidade ao ácido (menor frequência de
azia);
- Menor secreção salivar do factor epidérmico do crescimento, um peptideo que
acelera a cicatrização da úlcera péptica do esófago.
Estas anomalias que caracterizam o esófago de Barrett tradicional, não têm sido descritas em doentes com Barrett em segmento curto do esófago. Como já frisamos, muitos destes doentes não têm sinais nem sintomas de DRGE.
50
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
E. RISCO DE CANCRO NO ESÓFAGO DE BARRETT
Nas últimas duas décadas, a frequência do adenocarcinoma do esófago quase quadruplicou. Actualmente, nos Estados Unidos da América, cerca de 50% dos cancros do
esófago são adenocarcinomas.
A DRGE e o esófago de Barrett são os maiores factores de risco do adenocarcinoma
esofágico. Uma recente meta-análise de seis estudos prospectivos sugere que a incidência média anual de adenocarcinoma em doentes com Barrett, é de 1%. O risco calculado de malignização do Barrett tradicional é pelo menos 30 vezes maior do que o
da população global.
O risco de malignização do esófago em doentes com segmento curto de Barrett, ou
com metaplasia do cárdia gástrico, ainda não está esclarecido.
F. DISPLASIA NO ESÓFAGO DE BARRETT
Na via da carcinogénese iniciada na metaplasia intestinal do Barrett, a displasia é a
lesão histologica precursora do carcinoma. As alterações displásicas são usualmente
classificadas de baixo ou de alto grau, em função do grau de alterações na morfologia nuclear e na arquitectura glandular.
O erro de amostragem na biópsia endoscópica é um importante problema que limita
a utilidade da displasia como biomarcador de malignização no epitélio de Barrett.
Para diminuir esse erro de amostragem, defendem alguns autores a realização de múltiplas biópsias endoscópicas nos protocolos de vigilância dos doentes com esófago
de Barrett. No entanto, foi demonstrado que a utilização de protocolos rígidos, com
biópsias em quatro quadrantes com intervalos de 2 cm, e utilizando o forceps jumbo,
também pode falhar.
Embora a displasia de alto grau seja considerada actualmente a lesão precursora do
cancro invasivo, ainda se desconhece a sua história natural. Alguns estudos sugerem
que a displasia de alto grau evolui rápida e frequentemente para a cancerização. No
entanto, outros trabalhos evidenciam que este tipo de displasia pode persistir durante anos, sem aparente progressão para carcinoma.
Outro factor que limita a utilidade do achado histológico como biomarcador de malignidade, é a variação interoberservador na graduação da displasia do Barrett.
Tendo em conta estas limitações da displasia como biomarcador de potencial cancerização, têm sido estudadas outras alternativas, tendendo a melhorar as possibilidades de definição atempada de risco de malignização no esófago de Barrett.
Os biomarcadores que têm sido ensaiados e propostos são os que constam no quadro seguinte:
51
Doenças do Aparelho Digestivo
BIOMARCADORES DE MALIGNIDADE NO ESÓFAGO DE BARRETT
• Ornitina descarboxilase
• Antigénio carcinoembrionário
• Anomalias do muco
• Citometria de fluxo – aneuploidia
• Citometria de fluxo – proliferação celular anormal
• Anomalias cromossómicas
• Oncogenes (c-Ha-ras, c-erb-B)
• Genes de supressão tumoral (p53)
• Factores reguladores do crescimento (EGF, TNF-·, EGF-R)
• Marcadores de proliferação celular (PCNA, Ki 67)
Apesar de resultados promissores obtidos sobretudo com o estudo das anomalias do
p53 e da citometria de fluxo, estes marcadores ainda não justificam a sua aplicação
rotineira na prática clínica. Apesar das limitações apontadas, o achado da displasia
continua a ser o biomarcador mais apropriado para a avaliação clínica dos doentes
com esófago de Barrett.
G. TÉCNICAS ENDOSCÓPICAS DE IDENTIFICAÇÃO DA DISPLASIA
Durante a vigilância endoscópica de doentes com esófago de Barrett, o clínico usualmente apoia-se nos resultados das biópsias múltiplas para detecção de tumores iniciais no epitélio metaplásico.
Para melhorar a acuidade da vigilância endoscópica, várias técnicas têm sido propostas no sentido de propiciar informação adicional que facilite a identificação de áreas
de tecido anormal durante o exame endoscópico.
Esses novos avanços no diagnóstico endoscópico, incluem as seguintes técnicas: cromoendoscopia, endosonografia, tomografia de coerência óptica e técnicas de detecção de fluorescência. As maiores expectativas situam-se nas duas últimas modalidades de diagnóstico endoscópico, ainda em fase experimental. Os ensaios preliminares
são muito promissores.
2. Complicações extra-esofágicas da DRGE
A DRGE pode complicar-se de sintomas e sinais extra-esofágicos, que por vezes surgem isoladamente, dificultando deste modo o diagnóstico de base. São os chamados
quadros clínicos “atípicos” de apresentação da DRGE. No quadro que segue indicamse as principais situações clínicas que podem ser consequência da DRGE:
52
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
FORO OTORRINOLARINGOLÓGICO
Rouquidão
Tosse
Globus
Faringite
Otite
Laringite
Sinusite
Granuloma das cordas vocais
Estenose subglótica
Cancro da laringe
FORO PULMONAR
Asma
Bronquite
Bronquiectasia
Pneumonia por aspiração
Fibrose pulmonar idiopática
OUTROS
Halitose
Erosões dentárias
Úlceras / ardor na boca
Apneia do sono
Infelizmente, tem sido difícil estabelecer uma relação directa entre os episódios de
refluxo gastro-esofágico e a maioria destas complicações supra-esofágicas. Este dilema complica-se por dois outros factores: (1) os doentes com suspeita de apresentarem complicações extra-esofágicas, não referem frequentemente queixas típicas de
DRGE, designadamente azia e regurgitação, e muitas vezes não apresentam no exame
endoscópico lesões típicas de DRGE; (2) por outro lado, o doente pode ter simultaneamente duas enfermidades independentes.
Dois mecanismos têm sido postulados na explicação fisiopatológica das complicações
supra-esofágicas por refluxo ácido: (1) um reflexo vagal despertado pelo ácido refluído, entre o corpo do esófago e o sistema broncopulmonar, induzindo constrição bronquiolar ou tosse; (2) microaspiração do conteúdo gástrico refluído, para as estruturas
supra-esofágicas e broncopulmonares, induzindo reacção inflamatória e/ou resposta
conráctil reactiva focalizada.
O diagnóstico destas formas “atípicas” de apresentação da DRGE exige uma cuidada
historia clínica e a realização de estudos complementares. A pH-metria das 24 horas
e a esofagoscopia são considerados exames nucleares. Recentemente tem sido advogado também o teste terapêutico com inibidores da bomba de protões, duas vezes
por dia, antes das refeições, durante 1-3 meses.
53
Doenças do Aparelho Digestivo
No quadro seguinte, apresenta-se uma proposta de abordagem de doentes com suspeita de complicações extra-esofágicas da DRGE:
Suspeita de complicação
extra-esofégica da DRGE
Sintomas típicos de
refluxo G-E ?
Sim
Endoscopia
Sim
Não
pH-metria
das 24 horas
Sim
Teste
positovo ?
Barret ou sintomas de alarme?
Não
Esofagite
ou Barret ?
Não
Prova terapêutica com IBP *
Sucesso ?
Não
Não
pH-metria
das 24 horas
Sim
Intensificar terapêutica de
manutenção da DRGE
Intensificar terapêutica ou
considerar cirurgia
Sim
Teste
positovo ?
Não
Considerar
outro
diagnóstico
IBP - Inibidores da bomba de protões.
C – HISTÓRIA NATURAL
A DRGE é muito provavelmente uma enfermidade crónica, como a hipertensão arterial.
No entanto a medicação actualmente disponível modificou a história natural da DRGE.
Estudos controlados demonstraram inequivocamente que na ausência de terapêutica
de manutenção, um elevado número de doentes (até 85%) com DRGE erosiva apresentam recaída dentro de 6 meses, sendo a taxa de recorrência tanto maior, quanto
mais severo for o grau de severidade da esofagite.
Em estudos de controlo a longo prazo, verificou-se que só numa minoria dos doentes com DRGE erosiva, sem terapêutica profiláctica, ocorreu o desaparecimento dos
sintomas. Nos restantes, as queixas persistiram, episódica ou regularmente, e desenvolveram-se, designadamente, complicações de Barrett. A história natural das formas
não erosivas de DRGE, sobrepõe-se à das formas erosivas, em termos de taxa de
54
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
recorrência. É de sublinhar, porém, que só uma minoria dos doentes com DRGE não
erosiva, apresentam evolução para quadros erosivos.
Não se encontra ainda cabalmente esclarecida a história natural dos doentes com esófago ácido-sensível.
6 . DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da DRGE baseia-se na clínica e em exames complementares.
A realização de exames complementares é essencial, sobretudo quando o doente não
apresenta queixas típicas de azia e regurgitação. De facto, importa recordar que a
DRGE evidencia um amplo espectro clínico: sintomas sem lesões da mucosa esofágica, sintomas com lesões, lesões sem sintomas, ou mesmo, ausência de sintomas e de
lesões. Além disso, os sintomas podem ser típicos ou atípicos. E por último, não há
correlação entre a severidade dos sintomas e o grau lesional da mucosa esofágica.
Os testes de diagnóstico da DRGE podem dividir-se em três grupos: (a) os que comprovam a existência de refluxo e sua correlação com os sintomas; (b) os que estudam
o grau e a severidade das lesões da mucosa esofágica; (c) os que avaliam a função
do esófago e do EEI.
A. Testes que comprovam a presença de refluxo e sua correlação com sintomas
1.pH-metria das 24 horas
o registo do pH esofágico durante 24 horas, em regime ambulatório, é um método
com boa reprodutibilidade no diagnóstico da DRGE, possibilitando o estudo da correlação entre sintomas e refluxo ácido.
A quantidade total de ácido refluído é expressa em percentagem de tempo com pH
esofágico abaixo de 4. Outros parâmetros que podem ser analisados: número e duração de episódios de refluxo, número de episódios de refluxo com duração superior a
5 minutos, e duração do mais longo pico de refluxo. Os parâmetros que quantificam
a duração dos episódios de refluxo, reflectem a capacidade de clearance esofágica.
Segundo as recomendações da American Gasroenterology Association (1996), as principais indicações clínicas para a realização deste teste são:
55
Doenças do Aparelho Digestivo
- Avaliação do refluxo ácido patológico e sua correlação com sintomas em doentes com exame endoscópico normal.
- Documentação da resposta à terapêutica em doentes com sintomas persistentes,
apesar de submetidos a tratamento de inibição ácida.
- Detecção de sintomas associados ao refluxo ácido em doentes com dor torácica
não cardíaca e exame endoscópico negativo (neste caso é preferível associar a
este teste o estudo manométrico esofágico).
- Avaliação de refluxo patológico e de sintomas associados em doentes indicados
para cirurgia anti-refluxo.
- Documentação de refluxo ácido patológico e de sintomas associados, após cirurgia anti-refluxo.
2. Monitorização ambulatória do refluxo biliar
Tem sido evidenciado que a presença de conteúdo duodenal no esófago contribui
para o desenvolvimento de esofagite. Embora o refluxo duodenogástrico-esofágico só
provoque agressão da mucosa esofágica na presença de ácido, pode, por si só, originar sintomas.
Tendo em conta estes factos, a monitorização da bílis no esófago é um teste muito
selectivo. A análise da concentração da bilirrubina no esófago tem interesse clínico
nas situações em que existe forte redução ou inibição da secreção ácida gástrica (por
ex. após gastrectomia subtotal ou durante a inibição ácido por fármacos), e no entanto subsistem sintomas de refluxo.
3.Teste de Bernstein (perfusão ácida)
É um teste que caiu em desuso desde o advento da pH-metria ambulatória. Pretende
avaliar se os sintomas referidos pelo doente são devidos ao refluxo patológico do ácido.
O teste é de realização simples. Colocação de uma sonda nasogástrica no terço médio
do esófago, posto o que se inicia uma infusão de soro fisiológico, seguida da introdução de ClH 0.1 N, num ritmo de 6-8 ml/minuto. Se surgem sintomas típicos (azia ou
dor torácica) nos 15-30 minutos subsequentes, suspende-se a infusão ácida e retomase o soro fisiológico. Se este alivia as queixas, o doente é novamente submetido à
infusão ácida, e repete-se a sequência.
O teste de Bernstein está indicado sobretudo em doentes com dor torácica atípica e
com endoscopia e pH-metria negativas.
Trata-se de um teste com limitações: tem carácter subjectivo, apresenta falsos positivos (úlcera péptica e gastrite), não considera os efeitos de substâncias endógenas
(bílis, pepsina, enzimas pancreáticas) na produção dos sintomas, não consegue reproduzir a ampla variedade de substâncias exógenas e actividades diárias que promovem
a DRGE e alteram a sensibilidade da mucosa ao ácido.
56
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
4. Teste com inibidores da bomba de protões
Este teste consiste na monitorização da resposta sintomática a um inibidor da bomba
de protões (IBP), administrado em doses elevadas durante um curto período. A dose
de omeprazole utilizada em vários estudos variou entre 40 e 80 mg/dia, durante 1-2
semanas. Dado que o omeprazole foi o primeiro IBP a ser utilizado com este objectivo, este teste também é chamado de “teste do omeprazole”.
O teste é considerado positivo quando se observa uma melhoria de 50-75% nos sintomas. No entanto, a maior acuidade na predição da DRGE foi atingida com um “cutoff ” de 65% ou mais.
Este teste é barato, simples, seguro e não invasivo. No entanto, tem falsos-positivos
e falsos-negativos.
A informação disponível sugere que é aceitável realizar um teste com IBP em doentes
com sintomas sugestivos de DRGE. No entanto, são necessários mais estudos para
definir rigorosamente a sua sensibilidade e especificidade.
B. Técnicas que avaliam o grau e a severidade das lesões da mucosa
1.Endoscopia
De acordo com as recomendações da American Society for Gastrointestinal Endoscopy
(1999), a endoscopia digestiva alta é o exame de escolha em doentes com azia se há
dados clínicos sugestivos de severidade do refluxo, ou se outras doenças poderão
estar presentes. Esses critérios clínicos incluem: sintomas de disfagia ou odinofagia;
sintomas persistentes ou progressivos apesar da terapêutica já instituída; sintomas
atípicos (extra-esofágicos); sintomas esofágicos em doentes imunodeprimidos; presença de massa, estenose ou úlcera no exame radiológico do esófago; evidência de
hemorragia gastrointestinal ou de anemia derropénica.
A endoscopia não é um método de comprovação de refluxo patológico ou de análise
da correlação refluxo/sintomas. De facto, cerca de 30-60% dos doentes com sintomas
sugestivos de DRGE e endoscopia normal, evidenciam, no registo da pH-metria ambulatória, correlação entre os sintomas e o refluxo ácido, ou uma exposição patológica
ao ácido.
São conhecidos mais de 30 sistemas de classificação endoscópica dos quadros lesionais induzidos pela DRGE. Nenhum deles é universalmente aceite. No entanto, há
actualmente dois sistemas de graduação das lesões endoscópicas da DRGE que têm
suscitado ampla aceitação: o sistema de Savary-Miller, e a classificação de Los
Angeles:
57
Doenças do Aparelho Digestivo
CLASSIFICAÇÃO DE SAVARY-MILLER
• Grau I
• Grau II
• Lesão simples, erosiva ou exsudativa; oval ou linear; envolvendo só uma
prega longitudinal.
• Erosões múltiplas ou lesão exsudativa, não circulares, envolvendo mais de
uma prega longitudinal, com ou sem confluência.
• Grau III
• Grau IV
• Lesão erosiva ou exsudativa circular.
• Lesões crónicas: úlceras, estenoses ou esófago curto, isoladas ou
associadas aos graus I-III.
• Grau V
• Epitélio de Barrett, isolado ou associado a lesões de grau I-IV.
• Grau A
• Grau B
• Grau C
• Grau D
CLASSIFICAÇÃO DE LOS ANGELES
• Uma ou mais soluções de continuidade da mucosa limitada a pregas
isoladas e não superiores a 5 mm.
• Idem, mas pelo menos uma das soluções de continuidade é superior
a 5 mm.
• Soluções de continuidade da mucosa, contínuas entre duas ou mais pregas,
envolvendo menos de 75% da circunferência do esófago.
• Soluções de continuidade da mucosa envolvendo pelo menos 75% da
circunferência do esófago.
No âmbito do diagnóstico da DRGE, o exame endoscópico permite não só identificar
as lesões induzidas pelo refluxo patológico, mas também colher biópsias para confirmação do achado endoscópico ou eventual definição de outras patologias.
2. Estudo baritado do esófago
Tem actualmente pouco interesse, na medida em que apresenta uma acuidade francamente inferior à da endoscopia na identificação das lesões de esofagite e suas comlicações.
Está indicado em doentes relutantes à realização de endoscopia, ou quando esta não
é acessível ou é contra-indicada. Também tem interesse na diferenciação entre hérnia
por deslisamento e hérnia para-esofágica.
C – Testes que avaliam a função do esófago e do EEI
1. Manometria
A disfunção peristáltica esofágica ocorre em 25% dos doentes com esofagite ligeira e
em quase metade dos doentes com esofagite severa. Essa disfunção traduz-se em
peristalse hipotensiva ou aperistalse. Além disso, a hiotonia do esfincter esofágico
inferior (EEI) é mais comum nos doentes com DRGE do que nos indivíduos saudáveis.
As indicações mais importantes para realizar estudos manométricos em doentes com
suspeita de DRGE são: localização precisa dos limites do EEI, manobra importante
para o posicionamento correcto dos eléctrodos de pH; detecção de distúrbios da moti-
58
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
lidade do esófago ou do EEI em doentes com queixas de disfagia; detecção de lesões
sistémicas associadas à DRGE; avaliação pré-operatória ou pós-operatória da motilidade esofágica; avaliação da terapêutica médica ou cirúrgica na acalásia.
2. Exame fluoroscópico / cintigrafia esofágica
A observação fluoroscópica durante a ingestão de bário é uma técnica útil para evidenciar deficiências no esvaziamento esofágico em doentes com disfagia não obstrutiva.
Utiliza-se eventualmente a cintigrafia radioisotópica para estudar o trânsito esofágico
em doentes com DRGE.
Têm sido propostos vários algoritmos no diagnóstico da DRGE, tendo em conta que
não existe nenhum teste 100% sensível e específico. Uma das abordagens de diagnóstico que consideramos adequada no nosso País, encontra-se espelhada no quadro
seguinte:
ALGORITMO PARA DIAGNÓSTICO DA DRGE
Sintomas de refluxo
Endoscopia digestiva alta
Barret
Normal
Esofagite
Tratamento
Tratamento
pH metria
24 horas
Teste com
IBP
vigilância
Positivo
Negativo
Positivo
Negativo
Tratamento
?
Tratamento
?
COMENTÁRIOS
Entendemos que o exame endoscópico é prioritário na abordagem dos doentes com
queixas de DRGE, de qualquer tipo ou intensidade, porque:
- No nosso País é acessível e barato;
- Não há correlação entre os sintomas e as lesões de esofagite;
59
Doenças do Aparelho Digestivo
- Queixas discretas, nomeadamente no idoso, podem traduzir lesões severas,
inclusivé a metaplasia de Barrett;
- O conhecimento do grau lesional, em conformidade com as classificações de
Savary ou de Los Angeles, orienta na atitude terapêutica, quer na fase aguda,
quer na terapêutica de manutenção;
- O exame endoscópico tranquiliza o doente e o médico assistente;
- As queixas clínicas podem ser devidas a patologias diferentes da DRGE.
Se o exame endoscópico não evidencia lesões, deve solicitar-se a realização de pHmetria ambulatória. Não sendo possível realizar este exame, recomenda-se em alternativa um teste com um inibidor da bomba de protões. Se estes testes forem negativos, deve ponderar-se caso a caso, a melhor conduta a prosseguir.
7. TRATAMENTO
Os objectivos do tratamento da DRGE são:
- Controlo dos sintomas
- Cicatrização das lesões da mucosa esofágica
- Prevenção de recidivas e complicações
- Tratar as complicações
Para a concretização desses objectivos, o clínico dispõe actualmente das seguintes
modalidades terapêuticas:
- Medidas dietéticas e de estilo de vida
- Tratamento farmacológico
- Cirurgia
- Terapêutica endoscópica
É tradicional recomendar a todos os doentes com DRGE algumas medidas gerais, do
foro dietético e de estilo de vida. A grande maioria dos doentes são submetidos a
terapêutica farmacológica. A cirurgia é a abordagem correcta, em determinadas situações. E a terapêutica endoscópica é utilizada essencialmente no tratamento de algumas complicações.
1. Medidas dietéticas e de estilo de vida
Estão consagradas na rotina clínica e universalmente recomendadas certas medidas não
farmacológicas, a maioria delas, aliás, de duvidosa eficácia. Numa revisão recente sobre
esta matéria, Meining e Classen (2000) apresentam as seguintes conclusões e sugestões:
Alguns doentes queixam-se de agravamento dos sintomas com certos alimentos ou
60
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
Evidência
científica
• Dieta
Evitar gorduras
Equívoca
Evitar doces
Fraca
Evitar picantes/cebola crua
Fraca
Evitar bebidas gaseificadas
Moderada
Preferir bebidas descafeinadas Equívoca
Evitar citrinos
Fraca
Fundamento
patofisiológico
Recomendar?
Equívoco
Sim
Equivoco
Sim
Equívoco
Sim
Geralmente não
Geralmente não
Geralmente não
Sim
Geralmente não
Geralmente não
Fraca
Sim
Sim
Equívoca
Equívoco
Sim
Fraca
?
Geralmente não
• Consumo de tabaco
Tentar evitar
Fraca
Sim
Sim
• Actividade física
Evitar excessos
Fraca
Sim
Sim, em doentes sintomáticos
• Posição de dormir
Elevação da cabeceira
Preferir o lado esquerdo
Equívoca
Inequívoca
Equívoco
Sim
Geralmente não
Sim, se possível
• Hábitos alimentares
Evitar refeições copiosas
• Obesidade
Tentar emagrecer
• Consumo de álcool
Tentar evitar
hábitos de vida. Nesses casos, o senso clínico recomenda o aconselhamento de medidas que decorrem dessa informação.
2. Terapêutica farmacológica
A prevalência de sintomas típicos de DRGE é muito elevada, como já sublinhamos. Só
uma pequena fracção desse “iceberg” de doentes, usualmente os que apresentam
queixas mais incómodas que afectam a qualidade de vida, decide consultar o seu
médico assistente.
Há muitos doentes que se auto-medicam, utilizando sobretudo antiácidos, ou aviando na farmácia receitas iterativas, muitas delas já inadequadas ou ultrapassadas.
A terapêutica da DRGE deve ser eficaz, segura e de custo aceitável para a generalidade dos doentes. A eficácia implica não só a jugulação dos sintomas e a cicatrização
das lesões da mucosa esofágica, quando existem, mas também a prevenção de recaídas. As complicações da DRGE implicam uma abordagem terapêutica mais específica.
À luz da classificação de Los Angeles, a percentagem de doentes de grau A ou B, é
muito mais elevada do que a de doentes de grau C ou D. Por outro lado, importa referir que nos doentes do ambulatório é muito frequente encontrar situações de DRGE
sem evidência de lesões no exame endoscópico.
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Doenças do Aparelho Digestivo
Vamos analisar o tratamento farmacológico da DRGE, considerando em primeiro lugar
as formas erosivas, e depois a DRGE não erosiva.
A – DRGE EROSIVA
A1. Fase aguda
O tratamento mais comum e eficaz da esofagite péptica é a redução da secreção ácida
do estômago. O objectivo é elevar o pH intra-gástrico e intra-esofágico acima de 4,
durante o maior tempo possível no período das 24 horas.
De facto, está hoje inequivocamente demonstrado, que quanto mais profunda e prolongada for a inibição ácida, mais depressa se jugulam os sintomas e cicatrizam as
lesões da mucosa.
Na inibição ácida para tratamento dos episódios agudos da DGRE, têm sido utilizados
os antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina) e quatro inibidores da bomba de protões (omeprazole, lansoprazole, pantoprazole e rabeprazole).
Recentemente foi introduzido um novo inibidor da bomba de protões, o esomeprazole, um S-isómero do omeprazole. Os dados já acumulados indicam que o esomeprazole é superior ao omeprazole em termos de disponibilidade e de menor variação do
pH intragástrico inter-pacientes, evidenciando ainda superioridade no controlo da acidez das 24 horas, relativamente ao omeprazole, lansoprazole e pantoprazole. Nos
ensaios já realizados, apurou-se que o esomeprazole é o primeiro inibidor da bomba
de protões (IBP) a revelar supeioridade sobre o omeprazole, em termos de resolução
dos sintomas e cicatrização das lesões de esofagite erosiva.
Os antagonistas dos receptores H2 têm uma duração de acção relativamente curta,
não ultrapassando usualmente 8 horas. Além disso, provocam uma inibição incompleta da secreção ácida pós-prandial. Uma terceira limitação reside no facto de poder
ocorrer tolerância aos inibidores H2 dentro de 2 semanas de administração, de que
resulta um declínio da supressão ácida. Este facto tem sido explicado pelo aumento
das concentrações de histamina derivada das células enterocromafins nos receptores
H2, aumento que seria determinado pela gastrina.
Pelo contrário, os IBP controlam quer a secreção basal, quer a estimulada or alimentos, e induzem uma supressão ácida mais completa e prolongada do que os inibidores H2. Essa inibição elimina virtualmente a acão agressiva da actividade péptica
sobre a mucosa esofágica. Além disso, não existe evidência do fenómeno da tolerância com os IBP.
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
Num estudo elaborado por Kahrilas (1996), apurou este autor que os inibidores H2
evidenciam um ganho terapêutica de 10-24% relativamente ao placebo, na cicatrização da esofagite. Utilizando doses mais elevadas destes fármacos, não encontrou
aumento significativo no benefício terapêutico. No entanto, verificou que os IBP eram
uniformemente mais eficazes, exibindo um quadro terapêutico de 57-74% relativamente ao placebo.
Segundo Jones e Bitzer (2001), os IBP são mais eficazes do que os inibidores H2 na
supressão dos sintomas e na cicatrização da esofagite erosiva. De facto, os resultados de 33 ensaios terapêuticos randomizados em mais de 3000 doentes, demonstram
uma resolução dos sintomas em 83% dos doentes tratados com IBP, contra 60% dos
medicados com inibidores H2. Por outro lado, as taxas de cicatrização da esofagite
foram de 78% e 50%, respectivamente.
Numa meta-análise de 17 ensaios, Huang e Hunt 1998) evidenciaram que a taxa de
cicatrização da esofagite erosiva foi consistente e significativamente mais elevada com
a administração de IBP em comparação com inibidores H2 (95% v. 62% à 12ª semana), independentemente do grau de esofagite. Estudos de meta-análise evidenciaram
também superioridade dos IBP no tocante à rapidez de resolução dos sintomas (Chiba
et al. 1997).
Além dos fármacos inibidores da secreção ácida, tem sido também advogada a utilização de agentes procinéticos na DRGE. Teriam a propriedade de aumentar o tonus
do EEI, acelerar o esvaziamento gástrico e melhorar a peristalse esofágica.
Dentre os fármacos rocinéticos, o betanecol e a metoclopramida, foram paulatinamente abandonados, por evidenciarem efeitos secundários significativos. Um ouro fármaco que ganhou notoriedade na Europa e nos Estados Unidos da América, é o cisapride. No entanto, o aparecimento de casos de arritmias cardíacas graves, atribuídas a
este produto, particularmente quando administrado em associação com macrólidos
(eritromicina e claritromicina) ou drogas imidazólicas, determinou o seu cancelamento pela FDA (USA) na rotina clínica. Aliás, sumariando os dados europeus, verifica-se
que o cisapride não é superior aos inibidores H2 no tratamento das formas ligeiras
de esofagite. Evidenciou algum benefício nos tratamentos em que se associaram os
dois fármacos.
A2 – Terapêutica de manutenção
A DRGE é uma enfermidade crónica. Dentro de 6 meses após a cessação da terapêutica supressora ácida, ocorre recorrência sintomática, em percentagens que podem
atingir 80% (Hetzel et al). Em face das propensão para a recidiva, coloca-se a questão da necessidade de terapêutica de manutenção.
63
Doenças do Aparelho Digestivo
Vários ensaios documentaram, de forma inequívoca, que a terapêutica contínua com
IBP evidencia taxas de recorrência a longo prazo muito inferiores ás do placebo.
Também nos estudos comparativos entre os IBP e os bloqueadores H2, é indiscutível
a superioridade dos primeiros.
Foi questionada, por alguns autores, a terapêutica de manutenção com IBP, postulando que a inibição ácida prolongada poderia ocasionar efeitos adversos. Não se confirmaram os receios suscitados, designadamente no tocante ao potencial desenvolvimento de gastrite atrófica ou de processos displásicos/neoplásicos.
Nas formas severas de esofagite péptica (graus C e D de Los Angeles), a terapêutica
de manutenção com IBP é geralmente indispensável. Nos quadros mais ligeiros, é
necessário ponderar a sua prescrição, caso a caso.
Finalmente, é importante sublinhar que os estudos até agora divulgados, relativamente ao custo-eficácia dos inibidores H2 v. IBP, concluem que estes últimos são mais
vantajosos, numa perspectiva económica global (Jones e Bytzer, 2001).
B – DRGE NÃO EROSIVA
B1. Fase aguda
Contrariamente à visão tradicional, a DRGE não erosiva ou endoscopicamente negativa, não é uma doença de severidade ligeira. De facto, quer no plano fisiopatológico,
quer no plano clínico, existe grande similitude entre as formas erosivas e não erosivas. Nestas últimas, e num estudo de 451 doentes, Lind et al encontraram aumento
de exposição ao ácido em 63% dos casos. Por outro lado, nem a severidade, nem a
frequência dos sintomas, nomeadamente a azia, permitem distinguir entre formas erosivas e não erosivas.
Em oito ensaios publicados de terapêutica anti-refluxo para supressão dos sintomas a
curto prazo, apurou-se um controlo adequado dos sintomas, particularmente da pirose, em 23-45% dos doentes medicados com cisapride, em 24-40% dos doentes tratados com cimetidina ou ranitidina, e em 60-70% dos que foram submetidos a terapêutica com 20 mg de omeprazole ou 30 mgr de lansoprazole por dia. A resosta ao placebo, nestes ensaios, situou-se entre 24-44% (Carlsson e Holloway, 2000).
Aparentemente, a resposta destes doentes aos IBP é inferior à registada nos casos de
DRGE erosiva.
B2. Terapêutica de manutenção
Em 44-75% dos doentes com DRGE não erosiva, ocorre recidiva sintomática dentro de
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
6 meses após a interrupção do tratamento. Essa recaída é maior nos casos com maior
duração dos sintomas na fase pré-tratamento, e nas situações onde a remissão sintomática na fase aguda foi mais difícil.
Tal como na DRGE erosiva, esta forma não erosiva exige, em muitos casos, terapêutica de manutenção. Noutras situações é possível controlar a sintomatologia com terapêutica intermitente ou “on demand”.
3. Cirurgia anti-refluxo
A introdução da cirurgia laparoscópica anti-refluxo originou um renovado interesse no
tratamento cirúrgico da DRGE. No entanto, estes avanços técnicos cirúrgicos têm de
se confrontar com os poderosos fármacos actualmente disponíveis, que possibilitam,
numa percentagem elevada de casos, facultar ao doente uma qualidade de vida absolutamente satisfatória.
A cirurgia pode estar indicada na DRGE complicada de estenose, de epitélio de Barrett
ou de complicações extra-esofágicas, nomeadamente pulmonares, como adiante veremos. No entanto, o que interessa analisar, neste momento, é a problemática da cirurgia
anti-refluxo v. terapêutica farmacológica de manutenção na DRGE não complicada.
Na esteira de J. Dent, um autor australiano que tem devotado uma boa parte do seu
labor científico a esta doença, pensamos que os critérios e os benefícios de maior
A FAVOR DE CIRURGIA ANTI-REFLUXO
A FAVOR DE TERAPÊUTICA MÉDICA
• Doente jovem sem doenças associadas
• Doente idoso com doenças associadas
significativas
• Recusa de terapêutica de manutenção
• Aceitação pelo doente de terapêutica
a longo prazo
médica prolongada
• Equipa cirúrgica de elevada qualidade
• Menor morbilidade
• Preferência do doente por outras razões
• Incerteza na qualidade da cirurgia
• Menor risco de infecções entéricas
• Preferência do doente por outras razões
relevância na opção por uma dessas modalidades de tratamento, são os seguintes:
Algumas afirmações que têm sido produzidas no sentido de favorecer a atitude cirúrgica, são controversas ou não demonstradas: (1) é questionável a afirmação da durabilidade do efeito da cirurgia laparoscópica anti-refluxo ao longo de décadas; (2) não
está demonstrado que a cirurgia anti-refluxo reduza o risco do Barrett e do adenocarcinoma;(3) não está provado que em termos de custo-eficácia, o pêndulo favoreça a
cirurgia.
A cirurgia laparoscópica anti-refluxo, vai confrontar-se, a curto prazo, com técnicas de
terapêutica endoscópica da DRGE. De facto, encontram-se já comercializados equipa-
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Doenças do Aparelho Digestivo
mentos endoscópicos que viabilizam a realização de gastroplastia transendoscópica,
mediante sutura ou aplicação de “clips”. Um outro método endoscópico, consiste na
implantação submucosa, na área do EEI, de um material gelatinoso contendo PMMA
(polimetilmetacrilato), em microesferas, no intuito de aumentar a espessura do córion.
Tendo em conta as considerações expendidas quanto aos méritos do tratamento farmacológico, na fase aguda e na manutenção, e quanto aos fármacos mais eficazes
actualmente disponíveis, e após esta breve sinopse das potenciais indicações da
cirurgia anti-refluxo, entendemos que no momento actual é aconselhável a seguinte
estratégia terapêutica na DRGE não complicada:
DRGE NÃO EROSIVA
OU DRGE EROSIVA
(Graus A ou B de Los Angeles)
Medidas gerais
+
IBP* - dose normal**/dia
4-6 semanas
Controlo dos sintomas ?
Sim
Não
IBP dose normal 2x/dia
4-6 semanas
Suspender medicação
Controlo dos sintomas ?
Sim
Recorrência em < 3 meses
Terapêutica de manuntenção
com dose normal de IBP
ajustável em função dos
sintomas ou
terapêutica “on demand”
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Não
DRGE refractária ?
Reavaliação (pH-metria,
endoscopia, outros exames)
Cirurgia anti-refluxo?
IBP - Inibidores da bomba de protões.
** Omeprazole - 20 mgr/dia
Lansoprazole - 30 mgr/dia
Rabeprazole - 20 mgr/dia
Pantoprazole - 40 mgr/dia
Esomeprazole - 40 mgr/dia
ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
DRGE EROSIVA
(GRAUS C OU D DE LOS ANGELES)
Medidas gerais
+
IBP* - dose normal**/dia
8 semanas
Controlo dos sintomas
Sim
Não
IBP dose normal 2x/dia
8 semanas
Terapêutica de manutenção
com dose normal de IBP
ajustável em função
dos sintomas
Controlo dos sintomas ?
Não
Sim
IBP dose normal 2x/dia
8 semanas
Sim
Controlo dos sintomas ?
Não
DRGE refractária ?
Reavaliação (pH-metria,
endoscopia, outros exames)
Cirurgia anti-refluxo?
4. TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES
A. BARRETT
Objectivos do tratamento:
(1) Eliminar sintomas de DRGE
(2) Prevenir complicações da DRGE
(3) Prevenir a extensão proximal do epitélio de Barrett
(4) Induzir regressão do epitélio de Barrett existente
(5) Prevenir progressão para a cancerização
Meios disponíveis para perseguir esses objectivos:
(1) Terapêutica farmacológica
(2) Vigilância e terapêutica endoscópica
(3) Cirurgia
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Doenças do Aparelho Digestivo
Terapêutica farmacológica
A moderna terapêutica farmacológica anti-refluxo permite satisfazer o primeiro dos
objectivos acima indicados.
Não existem dados convincentes relativamente ao benefício da terapêutica médica da
DRGE na satisfação dos restantes objectivos.
No entanto, admite-se que uma terapêutica anti-ácida agressiva, utilizando IBP em
dose normal duas vezes/dia, poderá ter os seguintes benefícios:
a) A cicatrização das lesões de esofagite facilita a identificação da displasia;
b) Redução na proliferação e diferenciação celular;
c) Redução do refluxo duodenogastro-esofágico (bílis);
d) Diminuição da expressão da COX-2 e da prostaglandina PG2;
e) Tratamento adjuvante da terapêutica ablativa endoscópica.
Vigilância e terapêutica endoscópica
Vigilância endoscópica
É discutível a eficácia da vigilância endoscópica na diminuição da morbilidade e da
mortalidade do adenocarcinoma do esófago.
Apesar disso, o American College of Gastroenterology (1998) elaborou as seguintes
recomendações:
a) Nos doentes sem displasia nas biópsias endoscópicas, vigilância cada 2-3 anos;
b) Nos doentes com displasia de baixo grau, vigilância com biópsias endoscopicas
duas vezes/ano, no primeiro ano, e depois anualmente;
c) Nos doentes com displasia de alto grau, vigilância endoscópica intensiva (alguns
autores propõem um ritmo trimestral), com biópsias múltiplas, ou, em alternativa,
ressecção cirúrgica esofágica.
Na ausência de dados clínicos definitivos relativamente ao valor da vigilância endoscópica, alguns autores, como Provenzale et al., elaboraram estudos matemáticos utilizando o modelo de Markov. De acordo com estes autores, a vigilância endoscópica
seria função da incidência do adenocarcinoma esofágico. Se essa incidência é inferior
a 0.5%, não se ustificaria realizar vigilância. Se a incidência excede 2.0%, a vigilância deveria ser anual. Recorde-se que, em estudos prospectivos, a incidência do epitélio de Barrett situa-se entre 0.5% e 1.9%.
Terapêutica endoscópica
A terapêutica endoscópica de ablação do epitélio de Barrett tem sido ensaiada em
doentes com displasia de alto grau. Várias técnicas têm sido propostas:
a) Energia térmica
- Laser (argon, Nd:YAG, KTP)
- Electrocoagulação multipolar
- Coagulação por argon plasma
b) Crioterápia
- Azoto líquido
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
c) Energia ultrassónica
- Aspirador ultrassónico
d) Energia fotoquímica
- Terapêutica fotodinâmica
e) Energia por radiofrequência
Os resultados até agora obtidos com estas técnicas, ainda que promissores, não autorizam a sua implantação na rotina clínica, por enquanto. São técnicas experimentais,
a utilizar em centros de referência, no âmbito de estudos protocolados.
Cirurgia
Cirurgia anti-refluxo
À semelhança do que sucede com a terapêutica médica moderna da DRGE, a cirurgia
anti-refluxo satisfaz o primeiro dos objectivos do tratamento do Barrett, atrás enunciados. Não está demonstrado que esta técnica cirúrgica seja benéfica nomeadamente no tocante à regressão do epitélio de Barett ou à prevenção na progressão para a
cancerização.
Ressecção esofágica
Tem sido recomendada, por alguns sectores, no tratamento do epitélio de Barrett com
displasia de alto grau. Os argumentos aduzidos a favor da intervenção cirúrgica são:
(a) Cerca de 1/3 dos doentes com displasia de alto grau já têm carcinoma invasivo;
(b) A exclusão de carcinoma exige a colheita de múltiplas biópsias;
(c) A progressão para cancro ocorre frequentemente e pode ser rápida;
(d) Não é segura a eficácia da vigilância endoscópica;
(e) Os carcinomas esofágicos já estabelecidos são frequentemente incuráveis.
No entanto, há um outro sector de opinião que contraria a atitude cirúrgica de ressecção, argumentando que:
(a) A displasia de alto grau não evolui obrigatoriamente para cancro invasivo;
(b) Observa-se, ocasionalmente, a regressão da displasia de alto grau;
(c) A vigilância endoscópica rigorosa pode detectar carcinomas em fase inicial, curável;
(d) A mortalidade da ressecção cirúrgica situa-se entre 4-10%;
(e) A ressecção cirúrgica determina morbilidade substancial.
B. ESTENOSE PÉPTICA
O tratamento da DRGE complicada de estenose péptica consiste, na maioria dos
casos, na dilatação endoscópica associada a terapêutica farmacológica com IBP. Em
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Doenças do Aparelho Digestivo
determinadas situações, raras, há necessidade de intervir cirurgicamente.
Dilatação
A dilatação endoscópica é actualmente o tratamento de eleição das estenoses pépticas. Há três modalidades de dilatadores:
- Velas de mercúrio (tipo Hurst ou Maloney);
- Dilatadores de polivinil (tipo Savary ou Bard);
- Balões de polietileno, introduzidos através do endoscópio.
As velas de mercúrio continuam a ser utilizadas, apesar da existência de métodos
mais sofisticados. Têm a seu favor a simplicidade da manobra (não requerem fluoroscopia nem fio guia) e o baixo custo. Usualmente realizam-se três dilatações por sessão. São úteis na dilatação de estenoses curtas, no anel de Schatzki e nas membranas congénitas.
Os dilatadores de polivinil e os balões de polietileno, de calibre e dimensões variadas, são presentemente os métodos de dilatação mais utilizados, propiciando, regra
geral, bons ou excelentes resultados.
Os principais riscos da dilatação incluem a perfuração, a hemorragia e a bacteriémia.
A maioria dos estudos reportam a necessidade de repetição da dilatação em mais de
50% dos doentes, por recorrência da estenose.
Ainda não há dados convincentes relativamente à selecção do melhor método de dilatação. A experiência do operador e as características da estenose são factores a ter
em conta na preferência por um dado sistema.
Tratamento farmacológico
O tratamento farmacológico com IBP deve associar-se, sistemáticamente, à dilatação
esofágica. Os IBP diminuem a necessidade de dilatações recorrentes, aceleram a cicatrização de lesões de esofagite coexistentes e melhoram a disfagia.
Cirurgia
A ressecção esofágica pode ser necessária em doentes que não respondem a dilatações repetidas. O método mais utilizado é a interposição gástrica com piloroplastia,
obtendo-se bons ou excelentes resultados em cerca de 70% dos casos, com mortalidade operatória <5%.
A cirurgia anti-refluxo convencional ou modificada (gastroplastia de Collis-Belsey ou
de Collis-Nissen) estão indicadas em determinadas situações (por ex. esófago fibrótico curto).
C – COMPLICAÇÕES EXTRA-ESOFÁGICAS
O tratamento destas complicações pressupõe um diagnóstico exacto da situação.
A atitude terapêutica mais indicada é a administração de IBP, em doses elevadas e
prolongadas (até 3 meses), ou mais.
Se a terapêutica médica não resultar, há que reavaliar a situação e ponderar o recurso à cirurgia anti-refluxo. Esta modalidade de tratamento é a opção terapêutica mais
eficaz, em muitas situações.
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ESÓFAGO - Doença do Refluxo Gastro-Esofágico
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72
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
SECÇÃO I - ESÓFAGO
CAPÍTULO III
TUMORES DO ESÓFAGO
1. Carcinoma Espinocelular
2. Adenocarcinoma
3. Outros Tumores Malignos
4. Tumores Benignos
73
Doenças do Aparelho Digestivo
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
TUMORES MALIGNOS DO ESÓFAGO
O carcinoma espinocelular (CE), também designado de escamoso, epidermóide ou
pavimento-celular, e o adenocarcinoma (AC) compreendem mais de 95% dos tumores
malignos do esófago. O cancro do esófago é o sexto mais comum à escala mundial.
1. CARCINOMA ESPINOCELULAR (CE)
EPIDEMIOLOGIA
O CE apresenta notáveis variações geográficas na sua incidência. Na China, onde ocorrem anualmente cerca de 60% dos casos de CE do globo, a incidência está claramente demarcada em áreas geográficas. Nas províncias
de Linxian, Fanxian e
Hunyunanxian, a incidência de CE é de 131.8, 23.7 e 1.3 por 100.000 habitantes, respectivamente. Na Europa Ocidental e nos Estados Unidos da América, a incidência é
mais baixa. Neste país, por exemplo, estima-se uma incidência de 2.6 por 100.000. Em
Portugal registam-se cerca de 5 novos casos por ano por 100.000 habitantes.
Nas últimas duas décadas testemunhou-se nos países ocidentais um outro fenómeno
epidemiológico impressivo. Se até à década de setenta, cerca de 90% dos cancros do
esófago eram de tipo espinocelular, desde então o adenocarcinoma esofágico tem
aumentado de forma impressionante, de tal sorte que compreende actualmente cerca
de 50% dos novos casos de cancro do esófago. Por outro lado, têm aumentado também os adenocarcinomas da zona cárdica do estômago, em paralelo ao AD do esófago.
Estas mutações epidemiológicas inexplicáveis, têm suscitado evidente preocupação.
ETIOLOGIA E FACTORES DE RISCO
Nutrição. Em todo o mundo, têm sido implicadas deficiências nutricionais na patogénese do CE. Níveis baixos de retinol, riboflavina, áscido ascórbico e alfa-tocoferol são
prevalentes na população de Linxian, China, onde o CE é endémico. O baixo consumo de fruta, particularmente de citrinos, tem sido associado ao incremento desta neoplasia. Deficiências em vários oligoelementos, designadamente o selénio, o zinco e o
molibdénio, são também apontadas como possíveis factores etiológicos. Aponta-se
também o papel carcinogénico de N-nitrosaminas, contidas nomeadamente em certo
tipo de alimentos conservados em extratos vegetais.
Álcool e tabaco. No mundo ocidental, o álcool está associado ao CE. O risco está
directamente relacionado com a quantidade e tipo de álcool consumido (a associação
é mais forte com licores e mais fraca com cerveja). Também o consumo de tabaco,
75
Doenças do Aparelho Digestivo
isoladamente ou em ligação ao álcool, tem sido desde há muito tempo associado ao
CE. As nitrosaminas concentradas nos produtos do tabaco poderiam estar implicadas.
O fumo do tabaco agrava a esofagite, talvez porque a nicotina induz stress oxidativo
na mucosa esofágica.
Acalásia. A incidência de CE em doentes com acalásia (3.4/1000) é mais elevada do
que na população de controlo. Sandler et al calcularam que estes doentes têm um
risco de desenvolvimento de CE 16 vezes superior ao normal. Admite-se que as intervenções de dilatação pneumática ou miotomia atenuem de forma significativa esse
risco. Recentemente alguns autores questionaram a existência desta associação entre
CE e acalásia.
Estenoses. As estenoses crónicas podem constituir factor de risco de CE, possivelmente porque originam estase, esofagite e hiperplasia epitelial. As estenoses cáusticas constituiriam um particular factor de risco, estimando alguns autores um risco 1000 vezes
maior do que na população de controlo. A maioria dos casos de CE ocorrem 4-5 décadas após a agressão inicial, e 10-20 anos mais cedo do que no geral da população.
Esofagite crónica. Estudos realizados na China e no Irão evidenciaram que a esofagite crónica (uma entidade diferente da esofagite crónica da doença do refluxo) é muito
mais prevalente (65-80% dos indivíduos) em áreas onde o CE é endémico. Além disso,
a atrofia do epitélio foi observada em 10% e a displasia em 4% dos indivíduos investigados. Estes valores são francamente mais elevados do que os registados em populações de áreas geográficas de baixo risco de CE. O consumo de bebidas muito quentes e o infrequente consumo de frutos frescos, seriam factores importantes na génese de fenómenos de esofagite crónica severa.
Vírus do papiloma humano (VPH). Continua a ser investigada a relação entre este
vírus e o CE. Evidência morfológica do VPH e de antigénios virais foi encontrada em
peças cirúrgicas de CE. Por exemplo, em zonas de alto risco na China, o DNA do VPH
foi detectado em 72% de doentes com evidência de lesões pré-cancerosas no esófago. O VPH induziria alterações citopáticas com progressão para displasia e cancro,
num contexto de deficiências nutricionais ou infecção persistente.
Factores genéticos. Um estudo efectuado na China e em Hong Kong evidenciou mutações no gene supressor tumoral p53, em 42% dos doentes com CE. Chaves et al
detectaram a expressão do p53 em 57% dos doentes com CE e Uchino et al evidenciaram que a expressão do p53 se relacionava com pior prognóstico do CE. A tilose,
um distúrbio autossómico dominante, caracterizado por hiperqueratose das palmas
das mãos e pés, é até agora a única bem documentada associação genética com o
CE. Estima-se que os membros das famílias afectadas têm um risco de 95% de desenvolverem CE ao longo da vida.
76
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
Miscelânia. O CE tem sido também associado a outros grupos de risco: história de
radioterápia, cancro da região cervical, sindrome de Plummer-Vinson, doença celíaca.
PATOMORFOLOGIA
A localização mais usual do cancro espinocelular é no terço médio do esófago.
Só 8-12% dos casos de CE são diagnosticados em fase precoce (localização intraepitelial, intramucosa ou submucosa). Só 2.2% dos cancros precoces não ultrapassam
a muscularis mucosae, um sub-grupo com sobrevida média de cerca de 90% aos 5
anos.
O CE cresce por invasão intraesofágica e das estruturas vizinhas e dissemina-se por
via linfática e hematogénia. As metástases linfáticas situam-se entre 42-67%. Dado
que o fluxo linfático esofágico é bidireccional, são múltiplos os locais de metastização linfática. Metástases a distância, particularmente para o fígado, pulmão e esqueleto, estão presentes em 25-30% dos doentes na altura do diagnóstico, e em 50%
dos casos autopsiados.
HISTÓRIA NATURAL
Apresentação clínica
Os sintomas de CE não são específicos e são similares seja qual for o tipo histológico. A disfagia é o sintoma de apresentação mais comum. Tipicamente o doente apresenta queixas disfágicas inicialmente para sólidos e posteriormente , ao longo de um
período de semanas a meses, essa dificuldade inclui semi-líquidos e líquidos.
A odinofagia (dor retroesternal associada à deglutição) é o segundo sintoma mais
frequente. Pode dever-se a ulceração do tumor ou a invasão das estruturas mediastínicas adjacentes. Dor permanente na região dorsal ou esternal indicia invasão mediastínica. A regurgitação de alimentos pode ocorrer quando existe estenose esofágica
cerrada. Sintomas constitucionais de anorexia e perda de peso podem estar presentes quando o doente busca auxílio médico. A rouquidão pode ocorrer nos tumores
proximais. A hematemese é rara.
O exame físico não é geralmente útil na abordagem desta doença. Por vezes o doente apresenta um estado de prostração, desidratação e inanição, ou porque não consegue deglutir os alimentos, ou talvez porque o tumor segrega um factor que induz
a caquexia. É importante verificar se o doente apresenta adenopatias cervicais ou
supraclaviculares, ou massa abdominal.
77
Doenças do Aparelho Digestivo
Complicações
A obstrução do lume esofágico pode induzir um quadro de pneumonite aspirativa. Dado
que o esófago não tem serosa, o crescimento tumoral local pode associar-se a envolvimento da árvore traqueo-brônquica, com formação de trajectos fistulosos. Podem ocorrer também fístulas esofago-mediastínicas e esofago-pleurais. A paralisia das cordas
vocais pode ser consequência do envolvimento do nervo laríngeo recorrente.
Disseminação metastásica
A disseminação linfática precoce é característica do CE. Em geral, as lesões do esófago cervical envolvem os gânglios cervicais, supraclaviculares e mediastínicos; as
lesões das zonas média e distal do esófago envolvem o mediastino, os gânglios paratraqueais e abdominais; e as lesões do cárdia invadem os gânglios gástricos superiores, paracelíacos e para-aórticos.
A disseminação hematogénea ocorre usualmente para o fígado (32%) e pulmão (21%),
mas outros orgãos podem ser invadidos, incluindo: esqueleto (8%), rim (7%), peritoneu (5%), suprarenais (4%), estômago (4%) e coração (4%).
Factores clínicos de prognóstico
A sobrevivência na mulher excede a do homem, provavelmente porque os estrogénios
inibem o crescimento tumoral.
A doença parece ser mais agressiva no indivíduo jovem.
A hipercalcémia que pode ocorrer em percentagens que atingem os 28%, indiciam pior
prognóstico.
Todos estes factores clínicos têm interesse, mas é importante sublinhar que o mais
importante factor clínico de prognóstico é a extensão da invasão tumoral na altura do
diagnóstico.
DIAGNÓSTICO
Dado que o prognóstico do CE é muito mau quando o diagnóstico é estabelecido, e
tendo em conta que o diagnóstico e tratamento dos tumores em fase precoce resultam em taxas de sobrevivência aos 5 anos de 90% ou mais, o rastreio de populações
assintomáticas tem suscitado especial interesse em zonas de alto risco.
Rastreio geral
Em zonas de elevado risco, como a China, o rastreio da população assintomática
tem permitido a detecção subclínica do CE em fase precoce. Um balão recoberto por
uma malha de fibra sintética é introduzido no estômago e repuxado ao longo do
esófago, após insuflação. As células epiteliais recolhidas são submetidas a estudo
citológico. Dos cancros detectados por este método, cerca de ? encontram-se numa
fase inicial.
78
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
Rastreio selectivo
Nas zonas onde a incidência do CE é baixa, como sucede em Portugal, não se justificam medidas de rastreio de massas populacionais. No entanto, em grupos específicos, advoga-se um rastreio selectivo mediante a utilização de endoscopia com biópsias e citologia, cada 1-3 anos. Nesses grupos de risco devem integrar-se doentes
com: acalásia, estenose cáustica, tilose, sindrome de Plummer-Vinson, carcinoma da
cabeça ou da região cervical, e carcinoma da cavidade oral e da faringe. Outro grupo
de risco é constituído por doentes com esófago de Barrett, que será objecto de análise especial quando se abordar o adenocarcinoma do esófago.
Esofagoscopia
A avaliação endoscópica é necessária em todos os doentes com sintomas e sinais clínicos sugestivos de cancro do esófago. Os tumores avançados são facilmente detectados e identificados no exame endoscópico. Nas formas estenosantes, é frequentemente necessário efectuar dilatação prévia para uma observação exacta do processo
tumoral. O exame endoscópico deve ser complementado com biópsias e citologia.
As lesões precoces podem ser muito subtis, de aparência quase normal. Requerem
grande apuro e experiência da parte do observador. Além das biópsias e da citologia, a aplicação de corantes, designadamente o lugol ou o azul de toluidina, podem
constituir importantes achegas para a obtenção de um diagnóstico exacto.
O desenvolvimento de novas tecnologias no âmbito da fibro e da videoendoscopia,
nomeadamente com finalidades de diagnóstico, tem suscitado grande expectativa,
aguardando-se a sua introdução rápida na rotina clínica.
Exames radiográficos
O Rx do tórax pode evidenciar metástases pulmonares, pneumonia por aspiração,
fístulas, abcessos ou perfuração.
O exame baritado do esófago foi suplantado pela moderna endoscopia. No entanto,
não deixa de ter utilidade clinica, nomeadamente nos doentes onde o exame
endoscópico é arriscado ou difícil (estenose esofágica, obstrução completa).
Possibilita também a identificação de fístulas e o estudo do eixo esofágico para
avaliação da ressecabilidade.
ESTADIAMENTO
O melhor indicador de prognóstico em doentes com CE, é a extensão da doença no
momento do diagnóstico. Por isso, o estadiamento é importante, do ponto de vista
terapêutico e de prognóstico. O estadiamento TNM do American Joint Committee on
Cancer e da International Union Against Cancer, que a seguir se indica, é o mais frequentemente utilizado:
79
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTADIAMENTO TNM DO CANCRO DO ESÓFAGO
Tumor primitivo (T)
• Tumor primitivo não pode ser avaliado
• TX
• T0
• Sem evidência de tumor primitivo
• Tis
• Carcinoma in situ
• T1
• Tumor invade a lâmina própria ou submucosa
• T2
• Tumor invade a muscular própria
• T3
• Tumor invade a adventícia
• T4
• Tumor invade estruturas adjacentes
Gânglios linfáticos regionais (N)
• NX
• Gânglios regionais não podem ser avaliados
• N0
• Sem metástases nos gânglios regionais
• N1
• Metástases nos gânglios regionais
Metástases a distância (M)
• MX
• Metástases a distância não podem ser avaliadas
• M0
• Sem metástases a distância
• M1
• Com metástases a distância
Estádio
• Estádio 0
• Estádio I
• Estádio II A
• Estádio II
• Estádio III
• Estádio IV
• Tis
• T1
• T2
• T3
• T1
• T2
• T3
• T4
• Qualquer T
N0
N0
N0
No
N1
N1
N1
Qualquer N
Qualquer N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
M1
Segundo os dados do American Joint Committe on Cancer (1992), a invasão tumoral
tem um impacto substancial na sobrevivência aos 5 anos: T1=46.1%; T2=29.5%;
T3=21.7%; T4=7%. Por outro lado, 39.9% dos doentes cirúrgicamente tratados sobrevivem aos 5 anos se forem N0, e só 16.8% sobrevivem aos 5 anos se forem N1. Nos
doentes com metástases para gânglios linfáticos e para órgãos sólidos, a sobrevivência aos 5 anos seria de 5.2% e 3%, respectivamente. Analisando a sobrevivência aos
5 anos em função do estádio da classificação TNM, apuraram-se os seguintes valores:
60.4%, 31.3%, 19.9% e 4.1%, respectivamente para os estádios I, II, III e IV.
Para uma avaliação rigorosa do estádio do tumor, é fundamental realizar determinados exames complementares, após uma observação clínica cuidada. Esses exames são
os seguintes.
80
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
Tomografia computorizada (TC)
Embora usualmente utilizada no estadiamento do CE, a sensibilidade desta técnica
não é muito elevada. Porventura a sua mais importante função é a detecção de metástases a distância, extra-nodais, ou de recorrência tumoral.
A determinação da extensão local ou regional do tumor e da invasão de estruturas
mediastínicas adjacentes é efectuada pela avaliação dos planos mediastínicos. A
espessura da parede esofágica normal é de 3-5 mm, aproximadamente. Os carcinomas podem induzir espessamento local ou circunferencial da parede esofágica. Em
muitas situações a TC permite detectar invasão transmural para o mediastino, e a
árvore traqueo-brônquica pode apresentar sinais de deslocamento, compressão ou
disrupção. Também é possível ocasionalmente distinguir a invasão da aorta. No entanto, nos doentes muito emagrecidos, com diminuição da gordura mediastínica, a TC
evidencia grandes dificuldades na avaliação pré-operatória de ressecabilidade.
A avaliação dos gânglios linfáticos pela TC também é frequentemente insatisfatória. A
determinação da invasão ganglionar é feita com base nas dimensões dos nódulos linfáticos. Uma vez que estes podem ser sede de invasão microscópica, e dado que alterações inflamatórias benignas podem aumentar os gânglios linfáticos, há um elevado
grau de incerteza na avaliação da invasão ganglionar, designadamente no que respeita aos gânglios peri-esofágicos e subdiafragmáticos.
Ressonância Magnética (RM)
A RM pode avaliar a invasão mediastínica e a ocorrência de metástases hepáticas tão
bem quanto a TC. Esta é mais solicitada dada a maior experiência já acumulada e o
menor custo.
Eco-endoscopia (EE)
É actualmente considerado um método de 1ª linha no estadiamento do CE. Define o
grau de penetração do tumor na parede esofágica e estuda os gânglios linfáticos na
proximidade da parede esofagogástrica. Os estudos até agora efectuados são muito
encorajadores.
De facto várias séries publicadas evidenciam taxas de precisão diagnóstica de 7492%, relativamente à invasão tumoral. Quanto à exactidão na definição do estádio N,
é de 74-88%. Dada a limitada capacidade de penetração pelos ultra-sons, a detecção
de metástases a distância é pobre, não ultrapassando os 70%.
A impossibilidade de transpor uma estenose maligna com o eco-endoscópio é de 1263%, conforme as séries, o que não deixa de representar uma limitação significativa.
Dois avanços importantes recentes vieram consolidar as grandes potencialidades da
eco-endoscopia. Em primeiro lugar, o desenvolvimento de sondas de 12-MHz e 20MHz, que podem passar através do canal de biópsia do endoscópio, possibilitando a
81
Doenças do Aparelho Digestivo
ultrapassagem de estenoses malignas. E em segundo lugar, a possibilidade de realização de aspiração com agulha fina de gânglios peri-esofágicos e celíacos, utilizando
a EE linear, permitindo deste modo melhorar a sensibilidade, a especificidade e a
exactidão na definição do estadiamento N.
Outra nova técnica, a EE tridimensional, encontra-se em fase de ensaio. Tem a capacidade de aumentar o grau de precisão no estadiamento, mediante a utilização de um
“software” que reconstrói a imagem bi-dimensional da EE convencional, numa imagem
tri-dimensional.
Broncoscopia
Uma elevada percentagem de doentes com CE têm envolvimento das vias respiratórias, que pode ser confirmado por broncoscopia. Este exame deve ser considerado
sobretudo nos doentes com carcinoma do esófago cervical e médio. No primeiro caso
é mais usual a invasão da traqueia, e no segundo caso é mais comum o envolvimento do brônquio esquerdo. A paralisia das cordas vocais sugere atingimento do nervo
laríngeo recorrente.
Laparoscopia
Apesar de uma elevada sensibilidade e especificidade na detecção de metástases
intra-abdominais em doentes com CE, e de ser superior à ultrassonografia e à TC na
identificação de metástases hepáticas, a laparoscopia é actualmente pouco utilizada
na avaliação de doentes com CE.
TRATAMENTO
A terapêutica mais indicada depende do estádio em que o tumor se encontra.
Diferentes modalidades de tratamento têm sido utilizadas: cirurgia, radioterápia, quimioterápia e endoscopia. Nalguns casos avançados, só está indicado o tratamento de
suporte. A decisão clínica baseia-se no estadiamento correcto, nas condições do doente e no objectivo em vista: cura ou paliação. Nos estádios I e II, realiza-se usualmente cirurgia, por outro lado infrequentemente utilizada no estádio IV. A situação mais
comum é o CE no estádio III, e é aqui que ocorrem mais variações na opção terapêutica. Vejamos as vantagens e limitações de cada uma destas modalidades de tratamento.
Cirurgia
Pode ser usada com fins curativos ou paliativos. Nos países ocidentais, o diagnóstico precoce é raro pelo que a cirurgia é mais frequentemente solicitada em tumores
no estádio III, ou além. A decisão é difícil porque a literatura referente ao tratamento
cirúrgico do CE é confusa. Muitos relatos são retrospectivos, sem controlos, combinam
82
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
dados do CE e do AC (adenocarcinoma), não distinguem os resultados em função do
estadiamento e incluem terapêuticas adjuvantes não estandardizadas. A confusão
aumenta pelo facto de se defenderem técnicas operatórias e filosofias cirúrgicas divergentes, designadamente: objectivo do tratamento (curativo ou paliativo), tipo de incisão (transtorácica vs transhiatal), extensão da ressecção, conduta na reconstrução e
local da anastomose (região cervical vs tórax). A escolha é ainda complicada pelo facto
de que não se encontra estandardizado o conceito de “ressecção curativa”. Aos doentes que apresentam um tumor no estádio III é frequente constatar que uma intervenção programada com intenção curativa, acaba por ser paliativa. De facto, a percentagem de doentes com CE de grau III, submetidos a esofagectomia, e que lograram
sobreviver mais de 5 anos, é de 10-15%.
O número de gânglios com metástases é muito importante. A cura é ainda possível se
só 4 gânglios invadidos são detectados. Dado que estes podem localizar-se na região
cervical, no tórax ou no abdómen, a dissecção cirúrgica tem de incluir estas três áreas.
Radioterápia (RT)
A RT, isolada ou em combinação com a cirurgia ou quimioterápia, tem constituído um
suporte válido no tratamento do CE. Os resultados obtidos são melhores no sexo
feminino, nos tumores proximais e nos tumores com menos de 5 cm de extensão.
Quando administrada com intuitos curativos, a dose total de RT é de 50-80 Gy (1
Gy=100 rad). Alguns centros combinam a RT externa com a irradiação intraluminal
(braquiterápia), na intenção de reduzir a agressão dos tecidos envolventes.
A sobrevivência após RT não pode ser comparada à da cirurgia, na medida em que é
usualmente utilizada em tumores avançados ou em doentes com contra-indicação
cirúrgica. Não existem estudos randomizados e controlados comparando a RT e a
cirurgia em grupos de doentes homogéneos, no tocante ao grau de estadiamento.
Nos casos de doença locoregional, a sobrevivência média após RT é usualmente de
6-12 meses, com menos de 10% dos doentes a atingir os 5 anos. No entanto, taxas
de sobrevida de 12-20% têm sido referidas em doentes com CE nos estádios I e II. Na
maioria dos doentes a RT tem intuitos paliativos, com percentagens de 60-85% de alívio da disfagia.
Enquanto que o carcinoma espinocelular é radiosensível, sendo nalguns casos curado pela RT, o adenocarcinoma do esófago é relativamente insensível às radiações.
Além disso, a RT dirigida a tumores justa-cárdicos pode aumentar a sua morbilidade
dada a proximidade do estômago radiosensível.
As complicações mais frequentes da RT são a esofagite e a estenose esofágica, podendo esta ocorrer em percentagens que podem atingir os 67%. Complicações extra-esofágicas dose-dependentes podem ocorrer entre 2-60 meses após RT e incluem: mielite, sindrome de Brown-Séquard, derrame pericárdico, pericardite constritiva, pneumonite, fibrose pulmonar e úlcera gástrica.
83
Doenças do Aparelho Digestivo
A principal contra-indicação da RT é a fístula esófago-brônquica ou traqueal.
Quimioterápia
Ao contrário da cirurgia e da RT, a quimioterápia sistémica tem uma vantagem teórica no tratamento do CE, uma vez que a maioria dos doentes apresentam, na observação inicial, um processo disseminado. Infelizmente, a mono ou poliquimioterápia
não é muito eficaz em prover o controlo local da doença ou melhorar a sobrevida.
Embora a resposta “global” com quimioterápia isolada se localize entre 40-50%,
segundo várias referências, a maioria dos doentes têm uma resposta incompleta. Os
regimes tradicionais têm sido baseados no cisplatino, em combinação com o 5-Fu, a
bleomicina e/ou a vindesina. Ensaios recentes utilizaram o paclitaxel, cisplatina e 5Fu, e também o lobaplatino isolado. A toxicidade continua a ser uma limitação significativa da quimioterápia. É fundamental equacionar estes efeitos secundários com a
sobrevida limitada de doentes com cancro avançado.
Terapêutica multimodal
1. Radioterápia pré-operatória
A intenção da RT pré-operatória ou neoadjuvante é melhorar a possibilidade de ressecção cirúrgica e reduzir a falência locoregional. As doses totais de radiação são mais
baixas do que na RT curativa (30-40 Gy). Nenhum ensaio prospectivo evidenciou benefício da RT neoadjuvante em termos de sobrevida significativa. Aliás, reportam-se, nalguns doentes, índices de morbilidade aumentados e redução na sobrevida, pelo que
a RT neoadjuvante não é recomendada em doentes considerados bons candidatos a
cirurgia, excepto no âmbito de ensaios clínicos em centros de referência.
2.Quimioterápia pré-operatória
À semelhança da RT neoadjuvante, esta opção terapêutica também não melhora de
forma significativa a ressecabilidade e a sobrevida a longo termo.
3. Quimio-radioterápia pré-operatória
Esta combinação terapêutica tem sido advogada dado que alguns agentes citotóxicos
evidenciam propriedades de radiosensibilização. São múltiplas as metodologias recomendadas. A maioria dos ensaios inclui o cisplatino, ou mitomicina C + 5 Fu, concomitantemente com radioterápia externa. Uma resposta morfológica completa é referida em percentagens até 24% dos doentes. Contudo, muitos doentes morreram de
doença metastásica com sobrevida não superior aos doentes submetidos somente a
ressecção cirúrgica. Nos ensaios comparativos desta combinação terapêutica com RT
isolada, a incidência de toxicidade severa ou moderada foi menor nesta última opção
terapêutica.
Alguns autores advogam a utilização sequencial de quimioterápia e RT, para limitar a
toxicidade, mas esta alteração pode diminuir a resposta tumoral.
84
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
Quando comparada com a RT isolada, a quimio+RT parece oferecer melhores perspectivas de sobrevivência, no entanto à custa de maior morbilidade.
Não está apurado se os doentes com resposta completa à quimio + RT, terão vantagem na subsequente esofagectomia. São necessários mais estudos randomizados e
controlados, comparando a quimio + RT neoadjuvante, e a quimio + RT isolada.
Terapêutica endoscópica (TC)
Na maioria dos casos, a TC é utilizada com fins paliativos. Em situações raras, onde
se detectou um CE em fase inicial ou precoce, a TC tem sido proposta com finalidades curativas, utilizando designadamente a mucosectomia endoscópica e a terapêutica fotodinâmica. São várias as técnicas endoscópicas utilizadas como terapêutica
paliativa:
1. Dilatação endoscópica
É actualmente um método destinado a possibilitar a realização cabal de um exame
endoscópico (fibro ou videoendoscopia e ecoendoscopia), ou a aplicação de outras
terapêuticas paliativas. É também útil no tratamento de estenoses rádicas, muitas
delas invadidas por recorrência tumoral. Uma dilatação eficaz reduz a disfagia em
cerca de 90% dos doentes. A duração da melhoria clínica, no entanto, é usualmente
curta. Nas estenoses malignas complexas, isto é, muito cerradas ou angulosas, ou
associadas a fístula, devem utilizar-se dilatadores de polivinil (por ex. de SavaryGilliard) sob controlo fluoroscópico. Os dilatadores com balão são menos eficazes nas
estenoses malignas.
2. Laserterápia endoscópica
O laser Nd:YAG é o preferido em endoscopia digestiva dada a profundidade da sua
penetração tissular e a sua capacidade hemostática. A sua utilidade é baseada na propriedade de coagular proteínas e vaporizar tecidos. No cancro do esófago, pode restaurar a patência luminal e reduzir a disfagia. Os tumores de curta extensão, exofiticos, não circunferenciais, localizados na zona média ou distal do esófago, são os mais
indicados para terapêutica com laser. Os tumores situados na zona cricofaríngea são
mais difíceis de abordar e tratar. A restauração do lume esofágico é conseguida em
mais de 90% dos doentes. O alívio da disfagia é menor, ocorrendo em 70-85% dos
doentes. O intervalo livre de disfagia é variável, situando-se, em média, entre 2-3
meses. A laserterápia pode ter complicações, sendo a perfuração (2-8% dos doentes)
a mais grave.
3.Próteses esofágicas (PE)
Alguns peritos consideram a PE o “gold standard” do tratamento paliativo do CE. No
entanto, embora a maioria dos clínicos concorde no princípio de que a PE é a terapêutica de 1ª linha nos doentes com CE complicado de fístula, não existe consenso
no tocante aos tumores malignos não fistulizados. A experiência acumulada revela que
85
Doenças do Aparelho Digestivo
uma PE colocada na junção esofago-gástrica ou perto do cricofaríngeo, associa-se a
aumento de complicações.
Uma prótese bem colocada assegura uma redução da disfagia em 90-95% dos doentes.
Entre 1970 e o início da década de 90, utilizaram-se as próteses de plástico. A partir
desta altura, começou a era das próteses metálicas auto-expansíveis, desenvolvidas
na tentativa de melhorar a facilidade de introdução e minorar as complicações.
Num relatório elaborado em 1996 por Axelrad e Fleischer, de Georgetown, USA, onde
se fez a revisão da experiência de 25 autores que introduziram 383 próteses metálicas auto-expansíveis, só foram registadas 28 complicações agudas. A perfuração do
esófago foi reportada em 2 doentes (0.5%). Dentre as complicações tardias, citam-se
a migração da prótese (9%) e a proliferação tumoral para o seu lumen (9%). Esta última complicação pode ser obviada pelo advento de próteses recobertas, que no entanto podem migrar mais facilmente.
No momento actual dispomos de quatro tipos de próteses metálicas auto-expansíveis.
Não há ainda estudos onde se tenham comparado o custo, a eficácia e a segurança
de cada um desses tipos. Cada um deles tem problemas específicos, relacionados com
o seu desdobramento, migração, obstrução, ulceração ou remoção. A sua principal
limitação é o custo. As próteses de plástico são consideravelmente mais baratas. Se,
como alguns estudos sugerem, os doentes tratados com próteses auto-expansíveis
necessitam de menos intervenções e têm menos complicações do que os pacientes
onde foi colocada uma prótese de plástico, esse custo acaba por ser justificado.
4. Injecção intratumoral
A terapêutica endoscópica com injecção de álcool tem sido recomendada por alguns
autores. É um tratamento barato, no entanto é discutível a sua eficácia. A maioria dos
doentes requerem tratamentos repetidos, com um intervalo médio de 30 dias, e muitos acabam por realizar outros tratamentos paliativos. Por outro lado, os efeitos do
álcool nos tecidos não é imediatamente detectado, e desse modo é difícil prever a
extensão da necrose tumoral.
Outros autores propõem a injecção no tumor de uma combinação de um produto
esclerosante (morruato sódico a 2.5%) + 5Fu. Os resultados não são satisfatórios.
5. Electrocoagulação bipolar
O BICAP (bipolar coagulation probe) é um instrumento de electrocoagulação que liberta energia e coagula as áreas atingidas. Tem sido utilizado, com pouca frequência, no
tratamento paliativo de obstruções malignas, nomeadamente em tumores exofíticos
circunferenciais. É disponível em “olivas” com diâmetros de 6-15 mm e liberta energia
eléctrica bipolar numa circunferência de 360º.
6. Terapêutica fotodinâmica
86
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
Trata-se de uma engenhosa modalidade de terapêutica endoscópica que envolve a
administração endovenosa de uma substância que se acumula selectivamente nas
células tumorais e é activada por um laser de baixo potencial. Dessa activação resulta uma reacção não térmica, fotoquímica, que induz fluorescência, citotoxicidade e
necrose tumoral. Uma das substâncias mais utilizadas tem sido um derivado da hematoporfirina (Photofrin) ou o ácido aminolevulínico, tendo este a particularidade de
poder ser administrado por via oral.
A eficácia da terapêutica fotodinâmica depende de vários factores, incluindo a concentração no tecido tumoral do agente fotosensibilizante, a profundidade do tumor e a
energia laser. Vários ensaios reportaram bons resultados com a terapêutica fotodinâmica. Lightdale et al, por exemplo, no maior estudo até agora efectuado em que se comparou esta técnica com o Nd:YAG laser, verificaram que a terapêutica fotodinâmica evidenciou maiores benefícios, designadamente em tumores > 10 cm, em tumores localizados no esófago cervical e em tumores da transição esofago-gástrica.
O maior
problema com a terapêutica fotodinâmica utilizando o Photofrin, é que este produto fica
retido na pele durante cerca de 6 semanas após a injecção, pelo que há necessidade
de evitar a exposição aos raios solares durante esse período de tempo, sob pena de
poderem surgir queimaduras severas. A introdução do ácido aminolevulínico tem, entre
outras, a vantagem de eliminar esses efeitos secundários do Photofrin.
SINOPSE DAS OPÇÕES TERAPÊUTICAS NO CANCRO DO ESÓFAGO (CE)
TRATAMENTO
• Cirurgia *
• Radioterápia (RT)
VANTAGENS
• Potencialmente curativa,
melhor no CE inicial
• Taxa de resposta modesta
• Quimioterápia
• Trata doença metastásica
• Terapêutica multimodal
(Quimio + RT)
• Terapêutica multimodal
(Quimio + RT + Cirurgia)
• Dilatação
• Nd:YAG laser
• Melhoria da sobrevida nas
respostas completas
• Pode aumentar taxa de cura
e sobrevida
• Usualmente eficaz
• Poderoso.
Penetração profunda
• Fácil colocação da prótese
expansivel
• Técnica barata
• Técnica barata e fácil
• Tecnicamente fácil. Ablação
tumoral selectiva. Eficaz na
obstrução completa
• Prótese
• Electrocoagulação
• Injecção de álcool
• Terapêutica fotodinâmica
DESVANTAGENS
• Morbilidade e custo ↑
• Taxa de cura ↓
• Tratamentos múltiplos;
moderada morbilidade e
custo; raramente curativa
• Taxa de resposta ↓. Impacto
mínimo na sobrevida
• Morbilidade e custo ↑
• Morbilidade e custo ↑
• Paliação de curta duração
• Tecnicamente difícil. Caro.
• Complicações a distância ↑.
Caro.
• Difícil de controlar
• Difícil de controlar
• Caro. Fotosensibilidade
da pele
* A mucosectomia endoscópica, a ablação térmica e a terapêutica fotodinâmica podem ser curativas em doentes com
“early cancer”.
87
Doenças do Aparelho Digestivo
2 ADENOCARCINOMA (AC)
Epidemiologia e etiologia
A incidência de AC do esófago, que no passado era baixa, tem vindo a crescer de
forma impressionante nos últimos anos, de tal forma que actualmente representa
cerca de metade dos carcinomas esofágicos nos Estados Unidos da América. Esta
variação demográfica parece espelhar uma evolução semelhante à detectada no esófago de Barrett, identificado em 12% dos doentes que realizam exame endoscópico
por doença de refluxo gastro-esofágico (D. Fleischer, N. Haddad, 1999).
Cerca de 90% dos casos de AC ocorrem no homem, preferencialmente da raça branca. Também cerca de 90% deste tipo de tumores estão localizados no terço distal do
esófago. Em termos macroscópicos, o AC apresenta características idênticas às do
tumor espinocelular.
O principal precursor do AC do esófago é o epitélio de Barrett. De facto, em 69-86%
de doentes com AC, verificou-se a existência de metaplasia intestinal típica do Barrett.
As áreas adjacentes ao tumor exibem frequentemente um espectro de anomalias,
desde displasia discreta a carcinoma in situ. Por outro lado, a prevalência de AC na
altura do diagnóstico do epitélio de Barrett pode atingir os 10%. Em estudos prospectivos, apurou-se que a incidência de AC no esófago com Barrett é 40-125 vezes mais
elevada do que a esperada na população geral.
Além do Barrett clássico, há dados que sugerem que o segmento curto (<3 cm) de epitélio de Barrett pode representar igualmente um factor de risco, assim como a metaplasia intestinal que ocorre no cárdia.
Pensa-se que existe uma progressão linear desde o epitélio escamoso normal, até à
metaplasia intestinal especializada típica do Barrett, a qual pode ser sede de lesões
displásicas que culminam no adenocacinoma. Provavelmente distúrbios na expressão
genética estão na base desta sequência morfológica.
História natural
A apresentação clínica do AC é similar à do carcinoma espinocelular. Os doentes apresentam geralmente disfagia, regurgitação, dor retroesternal e perda de peso.
A
história clínica sugere frequentemente sintomas de doença de refluxo gastro-esofágico de longa duração. Uma vez que o tumor se localiza preferencialmente no esófago
distal, é menos frequente a ocorrência de fistulas esofago-pulmonares.
Ocorre precocemente invasão linfática. A prevalência de metástases nos gânglios linfáticos é de 75% nos nódulos para-hiatais, de 66% nos nódulos da artéria gástrica
esquerda e de 54% nos nódulos da artéria esplénica. À semelhança do que acontece
no carcinoma espinocelular, é comum a invasão longitudinal ao longo da parede eso-
88
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
fágica (em 20% dos casos há envolvimento dos gânglios para-esofágicos).
sobrevida média aos 5 anos, nas análises retrospectivas, é inferior a 5%.
A
Tratamento
Na maioria das séries publicadas sobre o tratamento do cancro do esófago, não há
estratificação dos doentes em função do subtipo histológico, pelo que é difícil avaliar
se o AC deve ser tratado de modo diferente do carcinoma espinocelular. Aceita-se que
a ressecção cirúrgica é a modalidade terapêutica que oferece a melhor chance de
sobrevida a longo prazo.
A radioterápia do AC e uma forma eficaz de paliação dos sintomas, mas parece não
prolongar a sobrevida. Estudos recentes, utilizando a combinação de radioterápia e
quimioterápia, evidenciaram melhores perspectivas do que a radioterápia isolada.
As opções terapêuticas paliativas endoscópicas são idênticas às utilizadas no carcinoma espinocelular. Dado que o AC afecta geralmente a inervação vagal, o doente
pode apresentar atraso de esvaziamento gástrico com maior facilidade de refluxo gastro-esofágico, sobretudo depois da aplicação de uma prótese na junção esofago-gástrica. Além disso, é mais frequente acontecer a sua migração.
3. OUTROS TUMORES MALIGNOS
Sarcomas
Compreendem cerca de 0.8% dos tumores do esófago. Há vários tipos histológicos.
O verdadeiro sarcoma provem do tecido mesenquimatoso e integra o leiomiosarcoma,
o rabdomiosarcoma e o fibrosarcoma. O leiomiosarcoma é o sarcoma esofágico primário mais comum, representando cerca de 0.5% dos tumores malignos do esófago.
A terapêutica indicada é a ressecção cirúrgica.
Linfoma
O linfoma primário do esófago é potencialmente curável. Na maioria dos casos, o
envolvimento esofágico por linfoma é secundário. Com o advento da Sida, assistiu-se
a um aumento da frequência do linfoma esofágico primário. A terapêutica mais indicada é a combinação de radioterápia + quimioterápia.
Miscelânea
Os tumores de células endócrinas (apudomas), o melanoma primário, o carcinoma
adenoescamoso, o carcinoma mucoepidermóide, são tipos raros de tumores malignos
do esófago, que pode ser alvo, por outro lado, de metástases provenientes designadamente do pulmão, da mama e de melanomas do estômago.
89
Doenças do Aparelho Digestivo
4. TUMORES BENIGNOS DO ESÓFAGO
Podemos dividi-los em dois sub-grupos: tumores extramucosos-intramurais, e tumores mucosos-intraluminais.
A. Tumores extramucosos - intramurais
Leiomioma
É o tumor benigno esofágico mais comum, constituindo cerca de 2/3 dos tumores
benignos. Usualmente afecta os 2/3 distais do esófago e é habitualmente único. Têm
uma configuração oval ou redonda e dimensão variável (3-8 cm no diâmetro maior).
Dada a sua localização intramural, estão usualmente recobertos por mucosa normal
escamosa. Ao contrário dos leiomiomas do estômago, raramente ulceram e sangram. A
maioria dos leiomiomas são descobertos incidentalmente no exame endoscópico ou
radiológico. Por vezes são sintomáticos, originando disfagia progressiva insidiosa ou
dor torácica. Nas lesões sintomáticas, deve ser considerada a hipótese da resolução
cirúrgica por enucleação. Cerca de 10% dos leiomiomas requerem intervenção cirúrgica, sendo a enucleação associada a 1.8% de mortalidade. A ressecção endoscópica é
geralmente contra-indicada, embora possa ser tentada nos tumores pediculados.
Quistos esofágicos
São anomalias congénitas. A maioria dos doentes são assintomáticos. A sua inflamação ou infecção pode originar sintomas. O exame endoscópico pode detectá-los, ao
identificar formações arredondadas, lisas e azuladas debaixo de mucosa intacta.
Quando originam sintomas significativos, devem ser excisados cirúrgicamente.
B. Tumores mucosos - intraluminais
Pólipos fibrovasculares
Originam-se quase sempre no esófago superior, são comummente assintomáticos e
podem atingir proporções “gigantes” (20-30 cm de comprimento). Como têm um pedículo longo, podem ser regurgitados para a hipofaringe. O tratamento é cirúrgico.
Tumor de células granulosas
A histogénese destes tumores é desconhecida. Provável origem neural (célula de
Schwann). Cerca de 2/3 localizam-se no terço distal do esófago. A biópsia endoscópica é
usualmente diagnóstica. A maioria dos casos são assintomáticos. A cirurgia é recomendada nas formas sintomáticas, ou quando há suspeita de malignização, evento raro.
Miscelânea
Os pseudotumores inflamatórios, os linfangiomas, os papilomas de células escamosas
e os lipomas, são tumores benignos raros.
90
ESÓFAGO - Tumores do Esófago
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92
ESÓFAGO - Outras Doenças do Esófago
SECÇÃO I - ESÓFAGO
CAPÍTULO IV
OUTRAS DOENÇAS DO ESÓFAGO
1. Esofagite Caústica
2. Lesões Induzidas por Fármacos
3. Esofagite Infecciosa
93
Doenças do Aparelho Digestivo
ESÓFAGO - Outras Doenças do Esófago
1. ESOFAGITE CÁUSTICA
INCIDÊNCIA
A maioria das ingestões cáusticas ocorre em crianças. Um estudo dinamarquês, aponta uma incidência pediátrica de 34.6/100.000. A ingestão cáustica no adulto é menos
comum e quase sempre associada a tentativa de suicídio (92% num estudo recente
em França). Na Índia, a ingestão de agentes corrosivos é uma forma usual de envenenamento.
PATOFISIOLOGIA
Os agentes cáusticos são ácidos ou alcalinos fortes, que integram sobretudo detergentes e produtos de limpeza industrial ou doméstica. Os mais frequentemente associados à esofagite cáustica são: hidróxido de sódio, hipocloreto de sódio, lisol, fenol,
amónia, sais de potássio, ácido acético, ácido láctico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, aldeido fórmico, lixívia, iodo e peróxido de hidrogénio.
A sequência de eventos lesionais pela ingestão de alcalinos, designadamente lixívia,
é a seguinte: (a) edema e congestão, sobretudo da submucosa; (b) inflamação da submucosa com trombose dos vasos; (c) esfacelamento das camadas superficiais; (d)
organização e fibrose das camadas profundas; e (f ) reepitelização tardia. Usualmente
só queimaduras circulares originam estenoses. Dentro de 3-4 semanas após a agressão inicial, o colagénio entretanto depositado começa a contrair-se, iniciando-se o
processo de cicatrização. Quando a necrose de liquefacção é transmural, pode ocorrer perfuração esofágica.
A extensão das lesões depende de dois factores: concentração do agente corrosivo e
duração da exposição. Quanto mais o pH do agente alcalino se aproxima de 14, maior
o risco de lesões severas. Os locais mais atingidos são as zonas anatómicas de estreitamento do esófago: a) cricofaríngeo, (b) arco aórtico e (c) cárdia.
A agressão esofágica por agentes ácidos é menos frequente do que por alcalinos. O
mecanismo de agressão difere, havendo predomínio de necrose de coagulação e rápida formação de tecido escarificado, que atrasa a progressão da necrose para os planos profundos. Além disso, a maioria dos ácidos têm um tempo de transito esofágico acelerado, limitando a oportunidade de agressão. As lesões gástricas podem ser
severas.
95
Doenças do Aparelho Digestivo
AVALIAÇÃO
A história clínica é essencial. A ingestão cáustica pode dar sinais e sintomas muito
variados. Não há usualmente correlação entre a severidade das queixas e a extensão
lesional. Cerca de 10% dos doentes com lesões significativas, não evidenciam sinais
ou sintomas precoces. Por outro lado, até 70% dos doentes com queimaduras orais
e da orofaringe, não apresentam lesões distais significativas.
SINTOMAS/SINAIS LIGEIROS/MODERADOS DE INGESTÃO CÁUSTICA
Oral/Faringe
• Dor
• Odinofagia
• Ulceração
• Edema da língua
• Hipersalivação
Laringe
Esófago
Estômago
• Rouquidão
• Afonia
• Estridor
• Dor dorsal
• Disfagia
• Odinofagia
• Dor torácica
• Dor abdominal
• Vómitos
• Hemorragia
SINAIS/SINTOMAS SEVEROS DE INGESTÃO CÁUSTICA
VIAS RESPIRATÓRIAS (obstrução)
• Estridor
• Agitação
• Cianose
• Hipoxia
ASPIRAÇÃO
• Tosse
• Hipoxia
• Febre
• Leucocitose
PERFURAÇÃO •
• Dor
• Taquicardia
• Febre
• Leucocitose
• Choque
O exame endoscópio é o estudo mais valioso para avaliar o trauma cáustico do esófago. Essencial é evitar a perfuração iatrogénica da parede esofágica fragilizada. A
endoscopia deve realizar-se exclusivamente com fins de diagnóstico, idealmente nas
primeiras 24 horas.
Os achados endoscópicos detectados na ingestão de agentes cáusticos, encontram-se
descritos no quadro seguinte:
• Grau I
• Grau II
• Grau III
96
ACHADOS ENDOSCÓPICOS NA INGESTÃO DE CÁUSTICOS
• Esofagite não ulcerada
• Eritema e edema da mucosa
• Ulcerações superficiais a profundas, com possivel
extensão à muscular.
• Exsudato branco
• Eritema severo
• Ulceração profunda com possível perfuração.
• Tecido transmural enegrecido.
• Pouca mucosa residual.
• Possível obliteração do lúmen.
ESÓFAGO - Outras Doenças do Esófago
Nos estádios iniciais da agressão, é importante realizar um estudo radiológico do
tórax. Pode revelar sinais de aspiração ou de perfuração do esófago (pneumotórax,
pneumomediastino, enfisema subcutâneo).
O esofagograma contrastado tem interesse na fase inicial sobretudo para exclusão da
hipótese de perfuração. Os estudos contrastados do esófago são muito mais importantes em estádios ulteriores, na avaliação e planificação do tratamento. Lesões estenóticas podem começar a ser visualizadas radiológicamente 10-15 dias após a ingestão do cáustico.
TRATAMENTO
Hospitalização para todos os doentes com suspeita de lesões sérias. Administrar fluidos e antibióticos. Se prescritos precocemente, os corticóides podem reduzir o edema
nas vias respiratórias. Traqueotomia de emergência no caso de obstrução progressiva
das vias aéreas superiores.
Após estabilização, realizar esofagoscopia dentro de 24 horas. O tratamento é então
baseado na situação clínica e nos achados endoscópicos. Não há necessidade de tratamento em lesões de grau I. O doente retoma fluidos orais logo que sejam tolerados.
Deve realizar esofagoscopia ou RX do esófago cerca de 3 semanas após a agressão.
- Nas lesões de grau II ou III:
a) NUTRIÇÃO oral se o doente pode deglutir. Se não for o caso, nutrição parenteral, ou introdução cuidadosa de sonda naso-gástrica, ou gastrostomia.
b) ESTERÓIDES. Persiste a controvérsia quanto à oportunidade da administração
de esteróides. Numa recente revisão de 13 estudos (10 retrospectivos), concluiuse que os esteróides podem ser benéficos, avançando-se com as seguintes
sugestões: (1) os esteróides são desnecessários nas queimaduras de grau I; não
são benéficos, sendo mesmo potencialmente perigosos nas lesões de grau III
(risco de perfuração); devem ser administrados precocemente e em doses elevadas (prednisona 2 mgr/kg/dia, ou seu equivalente); deve administrar-se concomitantemente antibioterápia; deve associar-se a prescrição de sucralfato e de
inibidores ácidos.
c) PRÓTESE. A mais fácil e simples é a sonda naso-gástrica, colocada com auxilio
do endoscópio. Pode prevenir a formação de estenoses e facilita a nutrição.
Alguns autores defendem a introdução precoce de próteses intraluminais mais
largas (de silicone-borracha, ou silastic), colocadas endoscopicamente ou através de gastrostomia.
d) DILATAÇÃO. É o tratamento inicial de estenoses esofágicas secundárias. Quando
existem múltiplos e extensos segmentos estenóticos, ou quando a estenose
envolve a junção esofagogástrica, pode considerar-se a dilatação retrógrada,
utilizando a técnica de Tucker, que envolve uma gastrostomia.
97
Doenças do Aparelho Digestivo
e) CIRURGIA. Pode realizar-se de emergência , para tratar necrose esofagogástrica
ou perfuração, ou mais tardiamente com objectivos de reconstrução, com enxertos vascularizados do estômago ou do intestino. Recentemente têm-se utilizado enxertos do jejuno para reconstrução total do esófago, com bons resultados.
- No quadro seguinte, faz-se uma sinopse da abordagem do doente com ingestão
cáustica:
ALGORITMO DE ABORDAGEM NA INGESTÃO CÁUSTICA
AVALIAÇÃO INICIAL
Sintomas persistentes
Assintomático
Lesões orais
Lesões na hipofaringe
Sem lesões orais
Lesões orais discretas
Volume ↑ e concentração ↑
do cáustico ingerido
Observação
Sem hospitalização
HOSPITALIZAÇÃO
ENDOSCOPIA
Lesões de grau I
Sem lesões
Lesões de grau
II ou III
OBSERVAÇÃO
ALIMENTAÇÃO ORAL
ANTIBIÓTICOS
SONDA NG
NUTRIÇÃO ALTERNATIVA
ESTERÓIDES (?)
Rx ESÓFAGO
(1-3 semanas)
Lesão transmural
determinada/confirmada
por endoscopia e Rx
ESOFAGOGASTRECTOMIA
OU
ESOFAGOTOMIA/JEJUNOSTOMIA
98
ESÓFAGO - Outras Doenças do Esófago
2. LESÕES INDUZIDAS POR FÁRMACOS
Os agentes mais frequentemente relacionados com agressão da mucosa esofágica
são: antibióticos (sobretudo a doxiciclina), cloreto de potássio, sulfato ferroso, aspirina e AINES, quinidina e alendronato (crescentemente prescrito na osteoporose).
A incidência destas lesões iatrogénicas tem aumentado, sobretudo no idoso. Os factores de risco são múltiplos, incluindo: atraso no esvaziamento esofágico, idade avançada, deglutição de fármacos em posição recostada/deitada e hipertrofia auricular.
A agressão da mucosa esofágica por preparados orais relaciona-se com a farmacocinética do fármaco: pH baixo (tetraciclinas, ácido ascórbico, sulfato ferroso), acumulação na camada basal do epitélio escamoso (AINEs), hiperosmolaridade local (potássio) e indução de refluxo gastro-esofágico (agentes anticolinérgicos).
A relação temporal entre a ingestão do fármaco e a ocorrência dos sintomas é muito
variável. A odinofagia e a dor torácica e retroesternal, os dois sintomas mais comuns,
podem ocorrer quase imediatamente ou vários dias após a suspensão da droga. Este
atraso pode ser devido à necrose de coagulação determinada pelo agente agressor ,
que temporariamente bloqueia a dor.
O exame endoscópico é o melhor meio de diagnóstico revelando ulcerações com ou
sem inflamação. Estes achados têm de ser enquadrados na história clínica recente.
Quanto ao tratamento, a primeira medida é suspender o agente agressor.
Tradicionalmente prescrevem-se antiácidos, inibidores H2 ou IBP (inibidores da bomba
de protões).
Uma medida preventiva essencial é a toma de medicamentos na posição erecta, com
adequada ingestão de fluidos.
3. ESOFAGITE INFECCIOSA
A.CANDIDÍASE
A esofagite por candida é a causa mais frequente de sintomas esofágicos em doentes com sida, sendo diagnosticada em cerca de 50% dos casos de esofagite infecciosa nesta doença. Frequentemente ocorre co-infecção com outros microorganismos,
designadamente vírus.
A candidíase é também a infecção esofágica mais frequente em indivíduos HIV-negativos. A candida é um microorganismo comensal detectado na cavidade oral e no tracto gastrointestinal da maioria dos indivíduos saudáveis. Contudo, em situações de
diminuição das defesas do organismos (por ex. diabetes, hipotiroidismo, corticoterápia, linfoma, leucemia), ou quando se altera a ecologia da flora orofaríngea, designa-
99
Doenças do Aparelho Digestivo
damente pelo uso de antibióticos, a candida pode invadir os tecidos, sendo a orofaringe e o esófago os locais mais afectados
A infecção é usualmente local, havendo no entanto o risco potencial de disseminação
sanguínea com desenvolvimento de endocardite, sepsis ou meningite. A manifestação
clínica mais frequente é a odinofagia (referida em cerca de 50% dos casos), seguida
de disfagia. Alguns doentes são totalmente assintomáticos.
O diagnóstico de eleição é a esofagoscopia, que é particularmente útil nos doentes
HIV-positivos porque as biópsias podem identificar possíveis infecções múltiplas. O
achado endoscópico típico é a visualização de placas esbranquiçadas aderentes a uma
mucosa congestionada, friável e edemaciada. O exame citológico do exsudato revela
a presença do micélio ou de formas fúngicas.
O tratamento em pessoas não imunodeprimidas é tópico: 10 ml de nistatina (100.000
U/ml), quatro vezes/dia, durante uma semana. Nos doentes com compromisso imunitário, a terapêutica é sistémica: 4-8 semanas de Ketoconazole (200 mgr/dia), fluconazole (100 mgr/dia) ou iatraconazole (200 mgr/dia).
B.HERPES SIMPLEX
O vírus do herpes simplex pode originar um quadro de esofagite ulcerada aguda
sobretudo em doentes imunodeprimidos, mas também em doentes idosos ou debilitados.
Os sintomas desta infecção são similares aos da candidíase. Em cerca de 20% dos
doentes pode ocorrer hemorragia gastrointestinal.
O exame endoscópico pode revelar úlceras superficiais, discretas, com um fundo branco. Por vezes coexistem a candidíase e a infecção pelo herpes simplex. Na biópsia, os
achados típicos consistem em inclusões intranucleares eosinofílicas, balonização e
células gigantes multinucleadas. O diagnóstico é confirmado por cultura.
No jóvem e no indivíduo saudável o quadro clínico é auto-limitado, com resolução
dentro de 10-12 dias após o início do tratamento sintomático.
Nos doentes imunodeprimidos, a esofagite por vírus do herpes simplex pode ter relevância, pela disseminação potencial da infecção e desenvolvimento possível de encefalite, pneumonia e necrose hepática ou adrenal. Quando se receia disseminação do
processo, deve administrar-se aciclovir (parenteral ou tópico). A dose recomendada é
de 5 mgr/kg cada 8 horas. Nos casos refractários, recomenda-se a administração de
foscarnet (60 mgr/kg cada 8 horas).
C. VIRUS CITOMEGÁLICO
É uma infecção esofágica detectada em 10-30% dos doentes com HIV. Os sintomas clí-
100
ESÓFAGO - Outras Doenças do Esófago
nicos são similares aos do herpes simplex. Os achados endoscópicos são variados:
ulcerações extensas, isoladas ou múltiplas, esofagite exsudativa ou massas polipóides. O diagnóstico baseia-se no exame endoscópico com cultura das biópsias. O estudo imunohistoquímico pode ser útil na confirmação do diagnóstico.
A terapêutica sugerida é a administração de ganciclovir (5 mgr/kg iv, 2 vezes/dia),
durante 2-3 semanas.
101
Doenças do Aparelho Digestivo
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102
SECÇÃO II
ESTÔMAGO E DUODENO
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
SECÇÃO II - ESTÔMAGO E DUODENO
CAPÍTULO V
INFECÇÃO PELO HELICOBACTER PYLORI
1. Taxonomia e Bacteriologia
2. Epidemiologia
3. Virulência e Patogenicidade
4. História Natural
5. Diagnóstico
6. Tratamento
105
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
1. TAXONOMIA E BACTERIOLOGIA
O microorganismo actualmente designado de Helicobacter pylori foi introduzido à
comunidade científica por Marshall e Warren, em 1982. Pensou-se, inicialmente, que
pertenceria ao género Campylobacter, pelo que foi apelidado de Campylobacter pyloridis (do grupo pylorus = porteiro), corrigido mais tarde para Campylobacter pylori.
No entanto, estudos genéticos posteriores diferenciaram o microorganismo da espécie Campylobacter, e incluíram-no na espécie Helicobacter.
O Helicobacter pylori (Hp) é uma bactéria em forma de bastão, espiralada ou encurvada, com cerca de 0.5 μm de diâmetro e 3-5 μm de comprimento. Possui características ultraestruturais de bactéria gram-negativa. Apresenta 4 a 7 flagelos revestidos
nos pólos, que possibilitam a sua mobilidade em meios viscosos como o muco gástrico. Esta mobilidade é essencial para a colonização bacteriana.
O Hp é uma bactéria urease, catalase e oxidase positiva. A actividade da urease é particularmente significativa, possibilitando designadamente o diagnóstico da infecção. É
hoje reconhecido que esta enzima é importante para a colonização e sobrevida da
bactéria no estômago. A hidrólise da ureia em amónia, por acção da urease, teria um
efeito tampão, protegendo a bactéria do meio ácido. A urease é também considerada
um importante factor de virulência, induzindo lesões tissulares ou alterando a resposta imunológica.
Outras características bioquímicas do Hp incluem a sua incapacidade na redução de
nitratos e na hidrólise do hipurato e do indoxil acetato. Exibe, por outro lado, actividades da fosfatase alcalina e da gama-GT.
O Hp é resistente ao ácido nalidíxico, sulfonamidas, trimetoprina e vancomicina, e é
sensível à penicilina, ampicilina, cefalotina, kanamicina, gentamicina, rifaprim e tetraciclina. É variável a resistência ao metronidazol e à claritromicina. Esta sensibilidade
microbiana in vitro, nem sempre é observada in vivo.
Outras características desta bactéria são descritas adiante, no capítulo “Virulência e
patogenicidade”.
2. EPIDEMIOLOGIA
A incidência anual da infecção pelo Hp tem sido estudada em vários países, no adulto e na criança. No adulto, apontam-se taxas de incidência entre 0.1% a 1.1%. Estudos
realizados em crianças reportam 1.9% como taxa mais elevada. Aceita-se actualmente
que nos adultos dos países desenvolvidos, a taxa de nova infecção não é muito superior a 1%/ano. Esta baixa incidência não tem permitido extrair conclusões relativamente aos mecanismos de transmissão e aos factores de risco.
107
Doenças do Aparelho Digestivo
É mais comum do que se pensava o desaparecimento da infecção, determinado pela
seroconversão de positivo em negativo. Em vários estudos realizados, a proporção de
indivíduos que se tornaram seronegativos, foi definida entre 2.5%, ao longo de um
período de follow-up de 3 anos, e 22%, para um período de controle de 12 anos. Em
nenhum desses estudos se promoveu o tratamento da infecção. A perda da infecção
ocorreu, nalguns casos, com a progressão da gastrite crónica para lesões de atrofia
severa do corpo gástrico.
Múltiplos estudos têm evidenciado que a infecção pelo Hp é universal, com cerca de
50% da população mundial infectada. No entanto, existem diferenças geográficas no
tocante à prevalência da infecção. De um modo geral, esta é menor em países desenvolvidos, sobretudo nos escalões etários mais baixos. Dentro de cada país, podem
existir consideráveis diferenças de prevalência em função dos grupos étnicos. Por
outro lado, a infecção Hp tem sido associada, consistentemente, a um estatuto socioeconómico mais desfavorecido.
Nos países desenvolvidos, com adequada higiene sanitária pública, pensa-se que as
principais vias de contágio são a fecal-oral e a oral-oral. Estes mecanismos de exposição explicariam a elevada taxa de infecção em crianças, particularmente com idade
inferior a 5 anos, e a menor taxa de infecção nos adultos. No entanto, ainda não existe evidência directa quanto ao modo de transmissão do Hp. Não existe evidência de
transmissão sexual. Em países em desenvolvimento, admite-se a possibilidade de
exposição a águas e alimentos contaminados.
Se o mecanismo de transmissão não está ainda clarificado, mais nebulosa é a explicação da susceptibilidade individual à infecção aguda e à sua perpetuação crónica no
hospedeiro. Julga-se que factores genéticos e ambientais contribuem para o mecanismo da susceptibilidade.
A infecção Hp tende a declinar em todo o mundo, e mais rapidamente nos países
desenvolvidos. Este declínio ocorre sem nenhum esforço da saúde pública no sentido de combater esta infecção. O advento de uma vacina acelerará ainda mais a diminuição da prevalência e da incidência desta infecção. É um cenário promissor, atenta
a relação indiscutível do Hp com a úlcera péptica, e certamente também com o cancro do estômago.
3. VIRULÊNCIA E PATOGENICIDADE
A infecção pelo Hp deve ser a mais comum infecção crónica a nível mundial. Desde a
sua descoberta e cultura bem sucedida, nos princípios da década de 80, tornou-se
evidente que a infecção é importante na iniciação de gastrite, e no desenvolvimento
de numerosas manifestações gastroduodenais. De facto, as consequências fisiopato-
108
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
lógicas desta infecção, incluem a gastrite (sistematicamente), a úlcera duodenal, a
úlcera gástrica, o carcinoma gástrico e o linfoma MALT (gastric mucosa-associated
lymphoid tissue). A infecçõo Hp, por si só, parece ser insuficiente para explicar o
amplo espectro de doenças que lhe estão associadas. Os dados correntes sugerem
que a patogenicidade do Hp depende de factores bacterianos e do hospedeiro. A virulência deste agente infeccioso baseia-se em factores que viabilizam a sua colonização
e adaptação ao meio gástrico, e a estimulação de mediadores da inflamação que contribuem para as alterações fisiológicas e histológicas que ocorrem na mucosa gastrobulbar. Os factores bacterianos e do hospedeiro relacionados com a patogénese gastroduodenal encontram-se identificados no quadro seguinte:
FACTORES BACTERIANOS E DO HOSPEDEIRO NA PATOGÉNESE GASTRODUODENAL
H. pylori
• Permanentes
- Urease
- Flagelinas
- Adesinas
• Presença variável
- CagA
- CagA PAI *
- Alelos do VacA
- Variantes do iceA
- Antigénios Lewis
Hospedeiro
• Citocinas
• Factores de crescimento
• Antigénios Lewis
• MHC ** classe II
• Secreção ácida
• Produção de muco
• Barreira epitelial
* Ilhéu de patogenicidade
** Complexo major de histocompatibilidade
FACTORES PERMANENTES DO HP
(a) Urease
A urease do Hp joga um papel significativo na colonização e adaptação ao meio ácido
gástrico. A urease não só protege o microorganismo do ambiente circunstante, mas
poderá ser essencial, conjuntamente com outros factores, para iniciar e perpetuar a
infecção crónica no hospedeiro.
A urease localiza-se na superfície extra-celular do Hp, como no seu citoplasma. No
momento actual, a autólise bacteriana é o único mecanismo proposto para a libertação da urease.
(b) Flagelinas
A motilidade é uma das características do Hp necessárias para o êxito da sua colonização. O Hp atravessa a barreira do muco superficial, penetrando até aderir ou aproximar-se do epitélio gástrico. Dois genes das flagelinas codificam as flaA e flaB que
109
Doenças do Aparelho Digestivo
compõem os filamentos dos flagelos, sendo ambos necessários para a motilidade activa da bactéria.
(c) Adesinas
A patogenicidade do Hp tem sido associada à aderência activa da bactéria ao epitélio gástrico. Os antigénios Lewis dos lipopolissacarídeos do Hp, têm grande similitude com os do epitélio gástrico e podem expressar os determinantes Lea e Lex. A
expressão de antigénios Lewis pelo Hp parece mimetizar as glicomoléculas de superfície presentes na superfície gástrica e nas regiões epiteliais glandulares, circunstância que pode ajudar a evitar os mecanismos de defesa do hospedeiro e a colonização selectiva. Esse mimetismo pode também permitir a adaptação da bactéria a zonas
específicas do meio gástrico, e ser importante nas consequências fisiopatológicas da
infecção.
GENÓTIPOS DO HP
Todos os indivíduos infectados pelo Hp exibem um quadro de gastrite crónica activa,
mas só uma fracção desenvolve manifestações clínicas significativas, designadamente úlcera péptica ou carcinoma gástrico. A questão que então se coloca é saber se
existem genótipos do Hp particularmente virulentos, que estejam específicamente correlacionados com o desenvolvimento de determinadas patologias. Apesar de se terem
clonado e caracterizado, nos últimos anos, um número crescente de genes do Hp, só
os genes cagA, vacA e iceA foram identificados como genes cuja presença sugere especificidade para certas patologias.
Gene cagA
O gene cagA (cytotoxin-associated gene A) é um marcador do ilhéu de patogenicidade (PAI). O cagPAI é uma região genómica que contém 25-30 genes importantes para
o aumento da inflamação e para a secreção de produtos genéticos associados à virulência. As estirpes de Hp com o segmento cagPAI completo, teriam a propriedade de
estimular a interleucina (IL)-8, recrutar neutrófilos e intervir na fosforilação da tirosina.
O produto expresso pelo gene cagA, denominado CagA, é altamente imunogénico.
Esta proteína associa-se, segundo muitos estudos, a sindromas clínicos mais severos,
aumentando designadamente o risco de úlcera péptica e o cancro gástrico. Há outros
trabalhos, no entanto, que não evidenciam uma relação preferencial do gene cagA
com patologias específicas.
O gene cagA está fortemente associado à úlcera duodenal, mas também ao cancro
gástrico, conforme evidenciam vários estudos. Sendo estas duas doenças praticamente mutuamente exclusivas, deve existir heterogeneidade dentro do gene cagA. De
facto, num estudo realizado na Coreia, verificou-se que as regiões 5’ e 3’ do gene cagA
110
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
eram muito diferentes das isoladas em doentes de países ocidentais. Esse estudo
também revelou a ausência de associação entre o gene cagA e a apresentação de
doenças especificas.
A presença frequente do gene cagA em estirpes do Hp isoladas em doentes com patologias variadas, sugere que o cagPAI representaria uma região genética virulenta não
específica.
Gene vacA
O gene vacA (vacuolating cytotoxin A) está presente em quase todas as estirpes de
Hp, mas é expresso somente em cerca de metade dos doentes infectados. A expressão da proteína VacA está associada a processos de vacuolização de muitas linhas
celulares eucarióticas. Têm sido classificados diferentes alelos na região 5’ (região –
s) e na região média (região – m) do gene vacA. A região-s apresenta-se como s1 (com
subtipos s1a, s1b, s1c) ou s2, enquanto que a região-m se apresenta como m1 ou m2.
A produção da citotoxina vacuolisante vacA é designada pela combinação alélica s1/m1
e s1/m2.
Em muitos estudos, estirpes isoladas de Hp com a combinação s1/m1, produzem maiores quantidades da toxina do que estirpes com outras combinações, e são isoladas
mais frequentemente em doentes com úlcera péptica. Basso et al, encontraram uma
correlação significativa de cagA e vacA s1 em doentes italianos com cancro gástrico e
úlcera péptica, em comparação com doentes que apresentavam unicamente quadros
de gastrite por infecção Hp.
Gene iceA
O gene iceA (induced by contact with epithelium) tem uma estrutura genética similar
à endonuclease de restrição. A heterogenicidade deste gene traduz-se, nomeadamente, pela existência de variantes alélicas, classificadas de iceA1 e iceA2. A variante iceA1
tem sido apontada como marcador de predisposição aumentada para úlcera péptica.
No entanto, a sua presença não é específica para úlcera duodenal v. úlcera gástrica.
Este gene ainda não está suficientemente estudado, permanecendo incerta a sua relação com doenças específicas.
DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DE ESTIRPES HP
Vários trabalhos têm evidenciado que distintas populações de Hp devem circular em
diferentes regiões geográficas. De facto, comprovou-se que existem variações alélicas
no gene cagA com diferentes genótipos circulando nomeadamente na China e na
Holanda. Também mediante estudos com PCR, foi apurada uma diferença estrutural
no gene cagA, entre populações da Coreia e de Houston (USA).
No tocante ao gene vacA, ao serem examinados os seus subtipos e a associação com
111
Doenças do Aparelho Digestivo
doenças gastrointestinais específicas, observaram-se discrepâncias designadamente
entre os países desenvolvidos e em desenvolvimento. Por exemplo, Doorn et al, estudando a distribuição geográfica dos tipos alélicos do vacA em 24 países, confirmaram
a presença frequente do vacA s1a e s1b na Europa e na América do Norte; o vacA s1b
foi detectado na maioria das estirpes da América do Sul, enquanto que o vacA s1a
predominava na Ásia. Estes dados suportam a noção de que as variações geográficas
na prevalência de doenças associadas ao Hp, podem ser reflexo do tipo de estirpes
Hp numa dada região do globo.
FACTORES DO HOSPEDEIRO NA PATOGÉNESE GASTRODUODENAL
Tem sido extensa a investigação no sentido de clarificar o papel de factores do hospedeiro na infecção e doenças associadas. Os principais aspectos estudados são:
(a) Interacções com células epiteliais gástricas
As células epiteliais expressam moléculas que servem de receptores Hp, designadamente os antigénios Lewis e os antigénios de histocompatibilidade major classe II
(MHC). A activação das células pelo Hp, resulta em alterações da sua função e do seu
fenótipo, induzindo a expressão de citocinas, de factores do crescimento e de proteínas que mediatizam interacções com outros tipos celulares.
(b) Citocinas e factores de crescimento
A infecção Hp induz aumento dos níveis de IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-a na mucosa gástrica. É de sublinhar que a ausência total de cagPAI determina a não produção de IL-8,
uma quimoquina activadora de neutrófilos. O Hp promove ainda o aumento de outras
quimoquinas na mucosa gástrica, designadamente Gro-a, MCP-1, RANTES e outros
membros da família C-C das quimoquinas. Estas últimas exercem a sua acção noutros
tipos celulares (linfócitos, monócitos e eosinófilos) e menos nos neutrófilos.
Os factores de crescimento e seus receptores, que mediam o crescimento das células
epiteliais e a sua reparação, também se encontram alterados pelo infecção Hp. As
estirpes vacA positivas, inibem a síntese e fosforilação dos receptores do factor epidérmico do crescimento. Esta é uma área que tem suscitado ultimamente o interesse
da pesquisa científica.
(c) Moléculas celulares de superfície
As células epiteliais gástricas expressam muitas moléculas envolvidas na interacção
com neutrófilos e linfócitos. As MHC classe II estão envolvidas na apresentação de
antigénios exógenos aos linfócitos TCD4+. Estudos recentes evidenciam que o Hp ligase às moléculas MHC da classe II, para estimular a apoptose, provavelmente mediante a intervenção da urease.
112
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
Outras moléculas são expressas pelas células epiteliais gástricas para regular interacções imunitárias durante a infecção Hp. É o caso das moléculas de adesão ICAM-1
(CD54) e dos antigénios Lewis.
(d) Alteração da função celular
A secreção ácida, a principal função do epitélio gástrico, pode alterar-se pela infecção
Hp. De facto, têm sido detectados níveis elevados da gastrinémia basal ou pós-estimulação em doentes com infecção Hp, havendo evidência de que a expressão da gastrina é regulada por factores bacterianos e por citocinas. Também se regista, nos indivíduos infectados, uma diminuição da expressão da somatostatina, um peptídeo inibidor da secreção ácida, assim como da secreção do bicarbonato duodenal.
A secreção de muco é outra importante função do epitélio gástrico. A infecção Hp
reduz a secreção de muco nas 24 horas, bem como a hidrofobicidade da mucosa gástrica. Por outro lado, há estudos que evidenciam alterações na permeabilidade da barreira gástrica em indivíduos infectados pelo Hp.
(e) Alteração no crescimento celular
Estudos realizados em portadores de infecção Hp, indicam um aumento da proliferação epitelial gástrica, com normalização após erradicação da infecção. No entanto,
estudos realizados in vitro, em linhas celulares, indicam um efeito inibidor do Hp no
crescimento epitelial com atraso na reparação. É provável que factores libertados por
outros tipos celulares da mucosa gástrica, expliquem esta diferença de proliferação
entre o material de biópsia e a cultura de células. Certas citocinas e os factores de
crescimento são potenciais factores estimuladores da proliferação. Pode especular-se
que o balanço das influências inibitórias ou estimulantes no crescimento epitelial e
na diferenciação celular possam mediar o resultado final, nomeadamente o desenvolvimento de úlcera, metaplasia intestinal e carcinoma gástrico.
A morte celular representa outro mecanismo de regulação do crescimento epitelial. A
apoptose, uma forma programada de morte celular, deficitária na carcinogénese, e
excessiva na ulceração, é influenciada pelo Hp. Alguns estudos recentes evidenciam
que a infecção Hp aumenta a apoptose, não estando ainda bem esclarecidos os mecanismos desse evento.
(f) Interacção com células imunes
A infecção Hp é um processo inflamatório único, na medida em que a infecção persiste apesar do recrutamento e activação de linfócitos T e B, células fagocitárias e outras
populações celulares imunológicas.
113
Doenças do Aparelho Digestivo
A acumulação de células T na mucosa gástrica de doentes infectados pelo Hp, reflecte o recrutamento e a activação destas células durante a infecção. Dos dois subtipos
de células T helper, ocorre na infecção Hp um predomínio das células Th1, que mediam
a resposta celular imunitária à infecção intracelular e à malignização. Embora na infecção Hp se esperasse mais uma resposta de tipo Th2 (envolvida na resposta secretora imune da superfície das mucosas e nas reacções alérgicas), esse evento não ocorre. A resposta predominante Th1 pode conduzir a lesões mediadas pelo IF-gama e
pelas interacções Fas-FasL. Um desequilíbrio entre Th1 e Th2 pode levar à geração de
processos autoimunes. A resposta Th1 é particularmente deletéria para o hospedeiro.
A infecção Hp induz a expressão epitelial de um painel de quimocinas, incluindo a
IL-8, que recruta e activa neutrófilos, fundamento do componente activo da gastrite
crónica activa que caracteriza a infecção Hp. Os neutrófilos e os macrófagos, em vez
de fagocitarem o Hp, contribuem para o agravamento da agressão através da geração
de mediadores inflamatórios, incluindo eicosanóides, ROS (reactive oxygen species),
e RNS (reactive nitrogen species), além de citocinas, particularmente o TNF-α.
Os três principais tipos de lesão celular resultantes dos efeitos dos ROS, são a peroxidação lipídica, a oxidação proteica e a oxidação do DNA. Pensa-se que estes mediadores inflamatórios intervêm na cancerização
Na figura seguinte, adaptada de um trabalho de Go e Crowe (2000), esquematizamse os aspectos essenciais da intervenção dos factores bacterianos e do hospedeiro na
indução da agressão à mucosa gástrica:
114
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
FACTORES BACTERIANOS E DO HOSPEDEIRO
NA INDUÇÃO DA AGRESSÃO GASTRODUODENAL
H. Pylori
Urease
Outros factores
Cag A
Vac A
ice A
LPS
Lume
gastrobulbar
Epitélio
Adesinas
IFN-gama
Il-2
PMN
Quimocinas*
Lamina
propria
T
PMN
M
C’
IgG
ROS
RNS
B
TNF-∝
C’ C’
IgG
LPS - Lipopolissacarídeos
IFN-gama - Interferão gama
Il-2 - Interleucina 2
PMN - Polimorfonucleares
M - Macrófagos
T - Linfócitos T (sobretudo Th1)
B - Linfócitos B
ROS - reactive oxygen species
RNS - reactive nitrogen species
TNF-∝ - Factor de necrose tumoral
* - designadamente IL-8
115
Doenças do Aparelho Digestivo
4. HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO CRÓNICA POR HP
A história natural da infecção pelo H. pylori encontra-se esquematizada no quadro
seguinte:
Hp
Factores do ambiente
Gastrite aguda
Úlcera
duodenal
Linfoma
Gastrite de
predomínio
antral
Gastrite crónica
activa
Cancro
Gástrico
Gastrite atrófica
multifocal
Úlcera
gástrica
Linfoma
COMENTÁRIOS
A infecção inicia-se por um quadro de gastrite aguda, designadamente na infância.
Esse quadro agudo pode reverter ou, mais frequentemente, originar um quadro histológico de gastrite crónica activa. A maioria dos indivíduos com infecção crónica permanecem assintomáticos ao longo da vida.
A úlcera péptica desenvolve-se em cerca de um em seis indivíduos infectados (ver
capítulo “Úlcera Péptica”).
A gastrite atrófica, o adenocarcinoma gástrico e o linfoma gástrico MALT são sequelas muito menos frequentes da infecção Hp (ver capítulos “Gastrite” e “Tumores do
Estômago”).
É muito controversa a relação entre a infecção Hp e a dispepsia funcional (ver capítulo “Dispepsia”).
5. DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO HP
No quadro seguinte encontram-se indicados os métodos actualmente disponíveis para
o diagnóstico da infecção pelo H. pylori:
116
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO Hp
A. TESTES INVASIVOS (requerem exame endoscópico)
• Exame histopatológico de biópsias
Coloração química
(a) Com sais de prata
- Warthin-Starry
- Steiner
- Genta
- Outros
(b) Sem sais de prata
- Hematoxilina e eosina
- Giemsa
- Diff-Quick
- Acridina
- Outros (Gram, azul de metileno)
Coloração imunohistoquímica
Hibridização in situ
• Exame citológico (esfregaço, escova, toque) + Gram
• Cultura bacteriana
• PCR (Polimerase chain reaction)
• Teste rápido da urease
B. TESTES NÃO INVASIVOS
• Exame serológico de imunoglobulinas
• Teste respiratório com ureia
• Outros:
- Teste de excreção urinário do 15NH4+
- PCR na saliva, placa dentária ou fezes
- Detecção de imunoglobulinas na saliva
- Detecção imunoenzimática do Hp nas fezes
COMENTÁRIOS
(a)Diagnóstico por biópsia gástrica
A biópsia endoscópica tem a vantagem de documentar a infecção Hp, definir o grau
de inflamação, e identificação patológica associada, designadamente metaplasia intestinal, cancro ou linfoma.
Embora considerado por muitos autores o “gold standard” no diagnóstico da infecção
Hp, o exame histológico exige a satisfação de vários pressupostos para garantir a sua
eficácia. Os aspectos essenciais são: local, número e dimensão das biópsias, tipo de
coloração e experiência do anatomopatologista.
É comummente assumido que as colheitas no antro são adequadas para demonstração histológica da infecção Hp. Esta asseveração é errónea. A prevalência e a densidade da infecção Hp variam em função da localização gástrica. Segundo El-Zimaity, a
maior densidade de microorganismos localiza-se na zona cárdica, seguida da pequena curvatura antral proximal (ângulo gástrico). Segundo este conceituado autor, é
essencial colher pelo menos três biópsias (uma na zona da incisura angularis, outra
na grande curvatura do corpo, e a terceira na grande curvatura do antro).
117
Doenças do Aparelho Digestivo
Quando existe metaplasia intestinal, reduz-se a eficácia na detecção da infecção,
sublinhando a importância de se obterem fragmentos de biópsia do corpo e do antro.
A avaliação dos cortes histológicos mediante coloração com hematoxilina e eosina,
proporciona resultados inconsistentes, recomendando-se, por isso, colorações especiais. Muitos anatomopatologistas utilizam aquela coloração associada a uma segunda. As colorações mais comummente utilizadas são: Warthin-Starry, Giemsa e DiffQuick. Outros preferem a coloração Genta, ou a tripla de El-Zimaity.
(b) Testes rápidos da urease
Os testes rápidos da urease exploram o facto de o Hp conter quantidades elevadas
desta enzima. Para realizar o teste, coloca-se um fragmento de biópsia endoscópica
num meio contendo ureia e um indicador de pH. A urease produzida pelo Hp eleva o
pH, de tal modo que o indicador apropriado (por ex. vermelho do Congo) muda de
cor em pouco tempo.
Existem actualmente múltiplos testes rápidos da urease, uns utilizando como substrato um gel, outros papel e ainda outros um comprimido.
O protótipo do gel teste, é o CLOtest, que consiste numa quantidade tamponada de
gel contendo ureia e um indicador de pH, com agentes bacteriostáticos para prevenção do crescimento do Hp ou de outros agentes produtores de urease. Quando a biópsia é inserida no gel, não muda de cor a não ser que contenha urease. Neste caso,
detecta-se dentro de pouco tempo uma alteração da cor (de amarelo passa a vermelho), indicando a presença de Hp.
Além do CLOtest, há vários tipos de gel teste: HUT-test, PyloriTek, HpFast, com sensibilidades no adulto entre 88-98%, e especificidades entre 92-99%.
Os testes que utilizam o papel contendo os reagentes usuais da urease (ureia, indicador de pH e tampão), designadamente o PyloriTek test, ou os que incorporam esses
reagentes num comprimido, apresentam taxas de sensibilidade e de especificidade
praticamente sobreponíveis aos testes com base em gel.
Falsos positivos dos testes rápidos da urease podem ocorrer, embora raramente.
Causas: medicação com inibidores da bomba de protões (IBP) que pode ocasionalmente originar a proliferação de agentes bacterianos (Proteus ou Klebsiella) produtores de urease, ou infecção pelo Helicobacter heilmanni, também produtor de urease.
Falsos negativos também podem ocorrer, designadamente em situações de acloridria,
situação que pode levar à destruição do Hp pela sua própria urease (suicídio).
Também nos doentes que tomam IBP, pode ocorrer uma diminuição significativa do
número de microorganismos, originando um teste negativo. O mesmo poderá ocorrer
se o doente anda a tomar antibióticos, bismuto ou sucralfato.
(c) Cultura
118
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
Apesar de ser considerado, para muitos autores, o “gold standard” no diagnóstico da
infecção Hp, a cultura não entrou na rotina clínica por variadas razões, relacionadas
com a preparação do doente, meios de transporte, processamento das biópsias, selecção dos meios de cultura e condições a que esta deve obedecer. Uma outra razão,
muito importante, é a demora na obtenção do resultado.
No entanto, a cultura do Hp é importante porque: (1) permite investigar o seu crescimento e o seu metabolismo; (2) possibilita um diagnóstico seguro; (3) estabelece a
susceptibilidade a antibióticos; (4) identifica factores potenciais de virulência.
(d) Testes serológicos
O teste serológico é o método mais comum de diagnóstico não invasivo da infecção
Hp. A sensibilidade, a especificidade e o valor predizente deste teste, são parâmetros
que dependem da prevalência da infecção na população testada. Por exemplo, numa
região onde a prevalência é elevada, o teste serológico resulta melhor do que numa
área de prevalência baixa, onde são mais frequentes os falsos positivos. Por isso, no
primeiro caso deve preferir-se um teste de elevada sensibilidade, ao passo que na
segunda situação é mais apropriado um teste de elevada especificidade.
Estes testes baseiam-se no facto de a infecção Hp condicionar o aparecimento de anticorpos anti-Hp na circulação, que podem ser detectados por várias técnicas de serodiagnóstico: aglutinação, fixação do complemento, hemaglutinação, ELISA, “Western
blotting”, imunofluorescência, radioimunoensaio, aglutinação pelo latex e imunocromatografia.
Inicialmente, utilizava-se como antigénio o Hp, na sua totalidade. Actualmente preparam-se antigénios mais específicos deste microorganismo, nomeadamente o chamado
HM-CAP, que consiste sobretudo em urease e adesinas da parede do Hp. Todos os
testes serológicos disponíveis evidenciam taxas de acuidade entre 90-95%, sendo os
falsos positivos usualmente resultado da presença de anticorpos anti-Hp em indivíduos previamente curados da infecção.
Os mesmos antigénios dos testes serológicos convencionais, foram utilizados na
transferência desta tecnologia para a manufactura de testes rápidos no soro ou no
sangue total, possibilitando a sua efectivação no momento da consulta e uma leitura
imediata do resultado. O primeiro desses testes, denominado Flexsure, foi rapidamente seguido da comercialização de outros, nomeadamente o Pyloristat, o Pyloriset, o
Helisal EIA e o Hel-p. Entretanto, surgiram novos testes que detectam o Hp numa gota
de sangue total: Quidel, Helisal, Premier e Flexsure.
Habitualmente, os testes serológicos efectuados por punção venosa evidenciam uma
acuidade de cerca de 90%, ao passo que os testes baseados na punção do dedo têm
uma acuidade menor, entre 75-90%.
Embora mais dispendioso, o “gold standard” do teste serológico é o “immunoblot”,
que propicia uma representação visual de múltiplos antigénios num dado doente. Este
detalhe permite um grau de certeza de infecção entre 95-97%. Os testes actualmente
comercializados são: Helicoblot, RIDA Blot Helicobacter e CHIRON RIBA H.pSIA.
119
Doenças do Aparelho Digestivo
Um dos avanços actuais dos testes serológicos, consiste na possibilidade de identificar estirpes de Hp mais virulentas. Foram comercializados testes que permitem determinar a presença de anticorpos anti-CagA, usualmente IgG. Por outro lado, foram já
ensaiados testes serológicos específicos para os antigénios VacA e iceA.
A principal limitação do teste serológico reside no facto de não confirmar a cura da
infecção, após terapêutica adequada. Os anticorpos anti-Hp persistem durante muito
tempo em títulos que determinam positividade do teste, apesar de ter sido erradicada a infecção Hp.
(e) Teste respiratório da ureia
É o melhor método não invasivo para detectar a infecção Hp. O princípio básico destes testes baseia-se na capacidade de o Hp produzir grandes quantidades de urease.
Se existe colonização bacteriana no estômago, a ingestão de uma solução contendo
ureia é rapidamente seguida da produção de NH3 e CO2. Este último, aparece prontamente no ar expirado. Se a ureia ingerida for marcada com um isótopo detectável,
o CO2 exalado aparece igualmente marcado, sendo então possível a sua detecção e
quantificação por métodos apropriados. A ureia marcada com carbono-13, utiliza um
isótopo estável que não é radioactivo, pelo que não há limitações na sua utilização,
ao contrário do que sucede com a ureia marcada pelo carbono-14, que é um radioisótopo. O teste respiratório da ureia marcada com carbono-13, é um teste robusto, muito
fiável, propiciando resultados rigorosos quanto à existência ou não de infecção Hp,
antes e após terapêutica de erradicação. Por isso tem vindo a ser crescentemente utilizado como método ideal, designadamente em crianças, na mulher grávida e no
doente que recusa o exame endoscópico. Actualmente é ainda um teste caro, mas a
sua crescente implantação vai certamente concorrer para o seu menor custo.
Podem ocorrer falsos negativos, se os doentes testados andam sob medicação com
antibióticos, bismuto ou IBP, fármacos que reduzem a densidade bacteriana no estômago. No caso dos IBP, é necessário aguardar pelo menos uma semana entre a interrupção do fármaco e a realização do teste. Essa precaução não é necessária relativamente aos inibidores H2.
Para confirmação da cura da infecção, uma das grandes indicações deste teste, deve
aguardar-se um período de pelo menos quatro semanas após o final da terapêutica
de erradicação da infecção Hp, para a efectivação do teste respiratório da ureia.
(f) PCR (Polymerase Chain Reaction)
O PCR é uma técnica muito sofisticada e laboriosa, que consiste na amplificação do
DNA, de que resulta a rápida produção de múltiplas cópias de uma determinada
sequência do DNA (um simples gene, por exemplo). Comparado com a histologia ou
cultura, o PCR oferece uma sensibilidade de 93%, e uma especificidade de 100%,
podendo detectar densidades muito baixas de colonização (10 a 100 células Hp).
Embora o PCR tenha muitas vantagens, não é uma técnica óptima para a rotina clíni-
120
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
ca. É realizada somente em centros especializados, dada a sofisticação técnica que
exige, além de pessoal especialmente treinado.
O PCR, além de ser realizado em biópsias gástricas, também pode identificar o Hp no
suco gástrico, na saliva, na placa dentária, na bílis, nas fezes, na água de consumo,
etc.
(g) Pesquisa do Hp nas fezes
Já se encontra comercializado um imunoteste enzimático para detecção da presença
de antigénios do Hp nas fezes. Trata-se do HpSA (USA), aprovado pela FDA para o
diagnóstico da infecção Hp em adultos, e para a monitorização da resposta à terapêutica de erradicação da infecção.
Ainda não há muitos estudos da correlação deste novo teste, com os mais tradicionais. Dados preliminares apontam para uma sensibilidade e especificidade similares
às dos considerados “gold standard”. No entanto, são necessários mais estudos para
uma avaliação fidedigna deste teste que, segundo alguns autores, teria interesse em
estudos epidemiológicos, na investigação pediátrica, na avaliação pré-endoscópica do
estado Hp e na monitorização pós-terapêutica.
(h) Que teste seleccionar ?
A estratégia diagnóstica depende de múltiplos factores, sendo difícil apresentar recomendações exactas. Em termos gerais, no entanto, e pressupondo que estão disponíveis todos os testes referenciados, recomendamos a seguintes estratégia:
(1) Em estudos de feição epidemiológica, aconselha-se a realização de um teste
serológico ou, eventualmente, do rastreio do antigénio Hp nas fezes.
(2) Se o doente necessita de realizar exame endoscópico, e se se entender necessário detectar a infecção Hp, devem colher-se biópsias múltiplas, designadamente para pesquisa do Hp por histologia e pelo teste rápido da urease.
(3) Após terapêutica de erradicação do Hp, o teste ideal para confirmar a cura da
infecção é a realização de um teste respiratório da ureia marcada com carbono-13.
(4) A cultura está indicada quando há necessidade de conhecer o grau de susceptibilidade aos antibióticos, se há falência das terapêuticas de erradicação.
(5) Na criança e no adulto que recusa o exame endoscópico, o teste ideal é o teste
respiratório da ureia.
6. TRATAMENTO
A. INTRODUÇÃO
Tratando-se de uma doença infecciosa crónica, a infecção por H. pylori exige o recurso à antibioterápia. No entanto, o meio físico gástrico é muito hostil ao uso eficaz de
121
Doenças do Aparelho Digestivo
agentes antimicrobianos, porque o estômago apresenta um pH baixo mas inconstante, tem uma secreção activa, é tapetado por uma cobertura mucosa espessa, promove um esvaziamento constante do seu conteúdo e é caracterizado por uma esfoliação
regular das células da superfície. Estes factos, e a circunstância de o Hp se localizar
em diferentes microambientes – no interior da camada mucosa, aderente ao epitélio
de superfície ou mesmo dentro de células epiteliais -, torna mais problemática a
actuação dos antibióticos.
A eficácia da antibioterápia aumenta, quando se associa a fármacos inibidores da
secreção ácida gástrica. De facto, estes diminuem o volume da secreção, pelo que
aumenta a concentração do agente antimicrobiano; aumentam o pH intragástrico,
melhorando assim a eficácia do antibiótico; e há evidência de que os IBP têm um efeito antimicrobiano directo.
O pH baixo do estômago é uma barreira importante à acção eficaz de muitos antibióticos. A elevação do pH, designadamente com um IBP, é uma ideia atractiva.
Provavelmente o ideal será administrar estes fármacos duas vezes por dia, garantindo desse modo uma inibição ácida mais prolongada. No entanto, ainda se desconhece qual o grau óptimo de controlo do pH.
Os antibióticos variam na necessidade de um controlo do pH. A ampicilina é dez vezes
mais activa com um pH neutro do que com um pH mais ácido. Pelo contrário, a eficácia da tetraciclina já não é tão dependente das flutuações do pH. A actividade do
bismuto e do metronidazol não é afectada quando se altera o pH de 5.5 para 7.5.
Há factores que podem ter uma influência importante na eficácia da terapêutica antimicrobiana:
- Formulação galénica (cápsula, comprimido, líquido, grânulo)
- Administração em relação com as refeições
- Frequência da administração do fármaco
- Dose dos agentes antimicrobianos
- Sal de bismuto (por ex. citrato, nitrato, salicilato)
- Duração do tratamento
- Coterápia para elevar o pH
- Administração de mucolíticos
É importante ter presente, por outro lado, quais são as possíveis razões que determinam a falência da antibioterápia:
- Resistência bacteriana
- Incapacidade do antibiótico penetrar até ao nicho onde habita o Hp
- Presença de proteínas de ligação
- Ambiente anaeróbico
- Presença de enzimas inactivadores
122
ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
- Interacção com fármacos
- “Compliance” do doente
- Duração da terapêutica
- Distribuição e concentração do fármaco
O Hp rapidamente adquire resistência a muitos antibióticos, pelo que há necessidade
de combinações terapêuticas. A “compliance” do doente é outro factor a ter em conta
no fracasso terapêutico. Por uma questão de simplicidade, todos os antibióticos
devem ser administrados conjuntamente, e às refeições.
Considera-se que a terapêutica de erradicação foi eficaz, isto é, houve cura da infecção, quando não há evidência de Hp, quatro ou mais semanas após ter terminado o
período de tratamento. O risco de uma reinfecção é muito baixo (cerca de 0.5% por
ano).
B. PROTOCOLOS TERAPÊUTICOS
O sucesso terapêutico depende da administração concomitante de dois ou mais agentes antimicrobianos, frequentemente associados a um fármaco antisecretor. Nenhum
dos regimes actualmente propostos atinge 100% de êxito, mas conseguem-se taxas
de cura entre 80-95% na rotina clínica. A presença de estirpes resistentes e a adesão
do doente à polimedicação, são as duas mais importantes variáveis de predição da
resposta.
A terapêutica tripla que associa um inibidor da bomba de protões (IBP) a dois antibióticos, está universalmente consagrada. Segundo Bazzoli et al (Bolonha), um regime muito eficaz consiste na administração de Omeprazole + Claritromicina +
Metronidazole, durante sete dias. Para Lamouliatte et al (Bordéus), a terapêutica tripla ideal consistiria na administração de Omeprazole + Claritromicina + Amoxicilina,
durante 10 dias. O estudo de meta-análise de Laheij et al evidencia de forma clara
que este modelo de terapêutica tripla, utilizando um IBP, associado a dois de três
antibióticos (Claritromicina, Amoxicilina e Metronidazole), é bastante eficaz, com percentagens de cura por protocolo entre 82.4% e 87.1%.
Considerando que a eficácia global não atinge os 100%, apontam-se as seguintes
hipóteses de insucesso no tratamento:
(1) Factores relacionados com o esquema de tratamento
Dose de Claritromicina. No estudo de meta-análise acima referido, aumentando a dose
de Claritromicina, apurava-se uma maior eficácia. Em contraste, as doses de
Amoxicilina e de Metronidazole não influenciam tanto os resultados.
Duração do tratamento. Continua a existir controvérsia neste ponto. Na Europa, após
123
Doenças do Aparelho Digestivo
os estudos MACH, advogam as comissões de consenso dos vários países um tratamento de sete dias. Nos Estados Unidos da América, a FDA aprovou uma duração de
14 dias. Há autores que sugerem 10 dias de terapêutica.
Tipo e dose do IBP. Segundo a análise de Unge, parece existir maior eficácia do
Omeprazole, em comparação com Lansoprazole ou Pantoprazole. Aumentando a dose
do IBP parece não haver melhoria na percentagem de cura. Uma dose elevada de IBP
é mais importante quando se utiliza a associação Amoxicilina + Claritromicina.
Aguardam-se os resultados do Esomeprazole no âmbito da terapêutica de erradicação.
(2) Factores relacionados com a estirpe Hp
Resistência bacteriana. O impacto da resistência no resultado final é diferente para o
Metronidazole e Claritromicina. No tocante ao Metronidazole, apesar da presença de
estirpes resistentes, ainda se conseguem atingir taxas de sucesso de 75%. Nos países desenvolvidos, a resistência ao Metronidazole não excede os 50%. Pelo contrário,
o impacto da resistência à Claritromicina é muito mais importante, apontando-se taxas
de cura entre 0-50%. Felizmente que as percentagens de resistência a este macrólido
ainda é baixa, situando-se entre 0-15%. Quanto à resistência à Amoxicilina, é muito
rara.
Estirpe do Hp. Tem sido evidenciado que as estirpes de doentes com úlcera péptica
são mais fáceis de erradicar do que as estirpes de pacientes com dispepsia funcional.
A existência do antigénio CagA conferiria maior dificuldade na obtenção da cura,
segundo Mégraud e outros autores.
(3) Factores relacionados com o doente
A “compliance” do doente interfere nos resultados, como já sublinhamos, e é diferente geográficamente. Outros factores, como o consumo de tabaco e de álcool, a dieta,
o tipo de estirpe e o grau de resistência aos antibióticos, variam de país para país,
tornando por vezes difícil a comparação dos resultados dos ensaios terapêuticos.
Como vimos, a terapêutica tripla baseia-se, geralmente, na administração de um IBP.
No entanto, vários estudos evidenciaram que a substituição do IBP pela Ranitidina
Bismuto Citrato, garante também taxas elevadas de cura. No estudo de meta-análise
de Laheij et al, atrás referido, a combinação deste produto com Claritromicina +
Amoxicilina induziu taxas de cura por protocolo de 87.6%, e a combinação com
Claritromicina + Metronidazole propiciou taxas de cura por protocolo de 90.7%.
Tendo em conta os considerandos apresentados, propõem-se as seguintes combinações de terapêutica tripla na erradicação do Hp:
Regime 1
• IBP, dose normal, duas vezes/dia
• Claritromicina, 500 mgr, duas vezes/dia
• Metronidazole, 500 mgr, duas vezes/dia
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ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
Regime 2
• IBP, dose normal, duas vezes/dia
• Claritromicina, 500 mgr, duas vezes/dia
•Amoxicilina, 1 gr, duas vezes/dia
Regime 3
• IBP, dose normal, duas vezes/dia
•Amoxicilina, 1 gr, duas vezes/dia
• Metronidazole, 1 gr, duas vezes/dia
Regime 4
• Ranitidina Bismuto Citrato, 400 mgr, duas vezes/dia
• Claritromicina, 500 mgr, duas vezes/dia
• Metronidazole, 500 mgr, duas vezes/dia
Duração do tratamento = 7 dias
Efectuado o tratamento, é importante, em nossa opinião, confirmar a cura da infecção.
Como atrás referimos, o teste ideal a realizar é o teste respiratório da ureia, efectuado
nunca antes de 4 semanas após o final do tratamento. Se este teste não confirma a cura,
há que ponderar essencialmente duas razões: “compliance” do doente ou resistência bacteriana. Se houve adesão plena do doente, é provável que exista resistência bacteriana
à Claritromicina ou ao Metronidazole. Deve então repetir-se o regime terapêutico, durante pelo menos 10 dias, substituindo o antibiótico em causa por outro. É aqui que pode
entrar em jogo, em caso de necessidade, a Tetraciclina, antibiótico que tem evidenciado
eficácia nestas combinações terapêuticas. A dose de Tetraciclina varia, conforme os autores, entre 500 mgr duas vezes por dia, a 500 mgr quatro vezes por dia.
Se a terapêutica tripla é actualmente a combinação terapêutica universalmente recomendada, em caso de insucesso, apesar das variações atrás explanadas, há ainda o
recurso à chamada terapêutica quádrupla, que pode ter várias formulações. Limitamonos a apresentar duas delas, as mais comummente referidas:
Regime 1
• Ranitidina Bismuto Citrato, 400 mgr, duas vezes/dia
• Amoxicilina, 1 gr, duas vezes/dia
• Tetraciclina, 500 mgr, duas vezes/dia
• Claritromicina, 500 mgr, duas vezes/dia
Regime 2
• IBP, dose normal, ao pequeno-almoço
• Metronidazole, 500 mgr, duas vezes/dia
• Tetraciclina, 500 mgr, duas vezes/dia
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Doenças do Aparelho Digestivo
• Ranitidina Bismuto Citrato, 400 mgr, duas vezes/dia
C. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Constitui actualmente matéria controversa. Há indicações precisas e definitivas, ao
lado de outras muito dúbias, no plano científico.
Seguindo a opinião de Fennerty e de muitos outros autores, a terapêutica de erradicação da infecção Hp é obrigatória nas seguintes situações:
- Úlcera péptica activa ou história de úlcera (complicada ou não complicada)
- Linfoma gástrico MALT (MALToma)
- Carcinoma gástrico precoce (erradicação do Hp após tratamento endoscópico ou
cirúrgico do carcinoma)
Não há indicação terapêutica nas seguintes situações:
- Indivíduos assintomáticos
- Prevenção do cancro gástrico
É muito controversa esta terapêutica nas seguintes situações:
- Dispepsia funcional
- Doentes medicados com AINEs e que têm infecção Hp
- Doentes com DRGE + infecção Hp
- Doentes com atrofia, metaplasia intestinal ou displasia gástrica
- Doentes com história familiar de cancro do estômago
D. PROSPECTIVA
Novos compostos estão presentemente a ser avaliados para o tratamento da infecção
Hp, incluindo macrólidos diferentes da Claritromicina (por ex. Azitromicina e
Roxitromicina).
O Nitazoxamide é um composto que partilha muitas propriedades dos nitroimidazóis.
É bem tolerado e não induz resistências. Os resultados preliminares com este composto são muito promissores.
Os Ketolidos são derivados do grupo dos macrólidos. Alguns deles são activos contra estirpes de Hp resistentes aos macrólidos. Aguardam-se ensaios terapêuticos com
estes fármacos.
Drogas baseadas na Genómica. Conhecida a sequência genómica de algumas estirpes de Hp, abriu-se uma via importante de pesquisa de agentes activos contra certas
funções vitais desta bactéria. Estamos ainda no início de uma nova era terapêutica
neste domínio.
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ESTÔMAGO E DUODENO - Infecção pelo Helicobacter Pylori
Vacina. O desenvolvimento de uma vacina que confira imunidade duradoura contra o
Hp e cure a infecção estabelecida, é uma das grandes linhas de investigação actual.
Já foram testados alguns protótipos em animais, e iniciou-se um ensaio experimental
no homem. Aguardam-se os resultados.
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Doenças do Aparelho Digestivo
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130
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
SECÇÃO II - ESTÔMAGO E DUODENO
CAPÍTULO VI
GASTRITE
1. Gastrite Infecciosa
A. Gastrite por Helicobacter Pylori
B. Outras Gastrites Infecciosas
2. Gastrite Auto-imune
3. Gastrite Linfocítica
4. Gastrite Granulomatosa
5. Gastrite/Gastropatia Reactiva
6. Gastropatia Vasculares
A. Ectasias Vasculares Antrais
B. Gastropatia Hipertensiva Portal
131
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
1. GASTRITE INFECCIOSA
A. GASTRITE POR HELICOBACTER PYLORI
A causa mais frequente de gastrite é a infecção pelo Helicobacter pylori (Hp). A agressão por esta bactéria induz inicialmente um quadro de gastrite aguda que pode reverter, sobretudo na criança, ou evoluir para um quadro de gastrite crónica activa, sendo
este o desenvolvimento mais comum.
I - GASTRITE AGUDA
A colonização do estômago pelo Hp não ocasiona sintomas na maioria dos doentes
infectados. No entanto, nesta fase aguda podem surgir queixas, que se iniciam 1-7
dias após a infecção e usualmente desaparecem 10-12 dias pós-infecção. Os sintomas
mais usuais são: dor epigástrica ligeira ou moderada, vómitos, flatulência, anorexia e
mal estar. O exame endoscópico revela habitualmente eritema discreto ou mucosa
congestionada, com pregas túrgidas e ocasionalmente erosões no antro. Raramente
são identificadas úlceras ou lesões fungóides, lembrando o carcinoma ou o linfoma.
Outra característica biológica desta infecção aguda pelo Hp, é a indução de um quadro de hipocloridria ou mesmo de acloridria, que pode persistir durante dias ou
meses. Não se encontra ainda cabalmente esclarecido este fenómeno. Poderá resultar
de efeitos directos ou indirectos de toxinas bacterianas nas células parietais, designadamente da proteína AIF2, que tem uma acção inibidora de acidez, ou de ácidos
gordos produzidos pelo Hp. Provavelmente, citocinas produzidas localmente pela
mucosa gástrica, nomeadamente o TNF-α e a IL-1, interviriam igualmente na frenação
da cloridria.
A infecção é adquirida por via oral, e após ingestão do microorganismo, este penetra
através da camada viscosa de muco e multiplica-se nas proximidades da membrana
apical das células epiteliais da superfície da mucosa gástrica. Uma fracção dos microorganismos aderem ao epitélio, ou penetram através dos interstícios inter-epiteliais.
O epitélio responde à agressão com depleção da mucina, exfoliação celular e alterações regenerativas sinciciais, e inicia-se um processo de infiltração da lamina propria
e do epitélio superficial por polimorfonucleares, e também por monócitos/macrófagos.
Os factores responsáveis por esta reacção epitelial e inflamatória, são de origem bacteriana e do hospedeiro, como já foi descrito na abordagem do tema “Infecção pelo
Helicobacter pylori”.
A fase aguda da gastrite por Hp é de curta duração. Numa pequena fracção de doentes infectados, a reacção do hospedeiro consegue eliminar os agentes bacterianos,
com resolução completa do processo. Na maioria dos casos, no entanto, a resposta
imunitária natural falha na eliminação da infecção, e verifica-se nas 3 ou 3 semanas
seguintes, a acumulação gradual de células inflamatórias crónicas, que iniciam uma
resposta imunitária específica. Em consequência desta evolução, a gastrite aguada
133
Doenças do Aparelho Digestivo
neutrofílica transforma-se numa gastrite crónica activa.
Á semelhança do que acontece com outras infecções bacterianas, as primeiras imunoglobulinas a aparecer são as imunoglobulinas da classe M, detectadas no soro cerca
de 14 dias após a infecção, e que persistem durante várias semanas. A nível da mucosa gástrica, detectam-se nesta fase inicial da infecção, por immunoblot, as imunoglobulinas IgA e IgM. As imunoglobulinas IgG detectam-se no soro bastante mais tarde,
após um declínio substancial nas IgM. Níveis séricos elevados dos anticorpos IgG persistem até que a infecção seja erradicada ou espontaneamente eliminada.
II - GASTRITE CRÓNICA ACTIVA
a. Histologia e Patogénese
As principais características histológicas da gastrite crónica incluem a degenerescência do epitélio de superfície, a hiperplasia das criptas, a hiperémia e edema da lamina propria, a infiltração por neutrófilos e células inflamatórias crónicas, a atrofia e a
metaplasia intestinal.
(1) Degenerência epitelial superficial
Caracteriza-se por:
- Aumento da exfoliação celular
- Diminuição do volume citoplasmático
- Depleção da mucina com ou sem vacuolização
- Perda focal de células (microerosões), em casos severos
- Actividade regenerativa do epitélio, com formação de “gomos” de células ou
aumento da actividade mitótica
Endoscopicamente, as denominadas erosões completas são Hp positivas em 99% dos
doentes, aceitando-se actualmente que são uma sequela da gastrite antral pelo Hp.
Os fenómenos de degenerescência epitelial resultam, muito provavelmente, do efeito
directo tóxico de produtos bacterianos nas células epiteliais: citotoxinas, urease e
amónia, acetaldeido, fosfolipases e outros mediadores.
(2) Hiperplasia das criptas
É uma resposta compensatória à exfoliação celular no epitélio de superfície. Consiste
no alongamento e tortuosidade das criptas, com núcleos hipercromáticos, aumento da
actividade mitótica ao longo da cripta, imaturidade celular no topo superior da cripta.
A hiperplasia das criptas na infecção Hp, ainda que não tão pronunciada como a
observada na gastrite química (bilis, AINEs), é uma evidência morfológica do aumento do “turnover” celular epitelial.
(3) Hiperémia e edema da lámina própria
134
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
O edema e a congestão podem ser sinais histológicos salientes na gastrite por Hp,
sobretudo nos casos mais activos. É hoje aceite que o Hp promove a desgranulação
dos mastócitos e exerce um efeito directo na permeabilidade capilar às proteínas plasmáticas.
(4) Infiltração por neutrófilos
É um achado proeminente na gastrite aguda, sendo também comum nos quadros de
gastrite crónica “activa”. Os polimorfonucleares concentram-se em torno do fundo das
criptas, mas infiltram também a lamina propria e o epitélio superficial. Desaparecem
rapidamente com a terapêutica de erradicação do Hp.
A infiltração por leucócitos é estimulada por factores bacterianos e por quimocinas
produzidas por várias células, incluindo o epitélio gástrico. A activação dos neutrófilos e de macrófagos induz a libertação de ROMs (reactive oxygen metabolites), um
dos principais factores da agressão tissular. O stress oxidativo da agressão por ROMs
está intimamente ligado à carcinogénese, não tendo no entanto um papel exclusivo.
(5) Inflamação crónica
A infiltração celular crónica por linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e mastócitos, é um
achado proeminente da gastrite crónica por Hp, se bem que não seja específico.
Na gastrite associada ao Hp, a resposta inicial traduz-se no aparecimento de macrófagos e mastócitos, as chamadas “células de alarme”, como reacção à entrada de produtos bacterianos e de antigénios na lamina própria. Os mastócitos libertam mediadores vasoactivos, incluindo a histamina, PAP, TNF-α, endotelinas e leucotrienos. O
leucotrieno C4 reduz acentuadamente o fluxo sanguíneo na mucosa, tornando-a mais
vulnerável à agressão cloridro-péptica.
A sequência de eventos subsequentes encontra-se sumariada no tema “Infecção pelo
Helicobacter pylori“.
(6) Atrofia
A atrofia é a perda de tecido glandular, que pode resultar de processos erosivos ou
ulcerativos da mucosa, ou de um processo inflamatório prolongado.
A prevalência e severidade da atrofia nos doentes com gastrite crónica aumenta com
a idade. Este evento não é consequência da idade per se. A duração da infecção Hp
e a sua severidade, são factores predominantes no desenvolvimento da atrofia.
Os fenómenos da atrofia seriam consequência de uma acção directa bacteriana, ou da
resposta inflamatória à infecção Hp. A destruição celular pode ser causada por citotoxinas e pela amónia, ou possivelmente também por proteases e ROMs libertados por
neutrófilos e outras células inflamatórias. Uma outra causa potencial, é a destruição
glandular por mecanismos de autoimunidade.
A prevalência de microorganismos detectáveis no exame histológico vai diminuindo
progressivamente com o aumento da atrofia glandular. Vários possíveis mecanismos
podem explicar este fenómeno: (1) O Hp coloniza somente o epitélio gástrico, porque
135
Doenças do Aparelho Digestivo
são as únicas células que dispoêm de receptores para as adesinas do Hp; as áreas
de metaplasia intestinal usualmente presentes em estômagos com atrofia, não têm
esses receptores; (2) Glicoproteinas ácidas, especialmente sulfomucinas, segregadas
pelo epitélio metaplásico, constituem um meio hostil à colonização pelo Hp; (3) A
hipocloridria que resulta da perda de células parietais, é inimiga do Hp. Dos vários
mecanismos propostos, a metaplasia intestinal é considerada o principal factor determinante da perda espontânea do Hp.
(7) Metaplasia intestinal
A metaplasia intestinal é um achado frequente na gastrite crónica de qualquer etiologia, e aumenta de prevalência com a idade e a duração da gastrite. A aquisição de
células caliciformes é a marca da metaplasia intestinal, bem evidenciada pela técnica
de coloração com azul de alciano+PAS, a pH 2.5.
Descrevem-se três tipos de metaplasia intestinal: tipo I, ou metaplasia intestinal “completa”, lembrando a mucosa do intestino delgado; tipo II, ou metaplasia “incompleta”, com células caliciformes contendo sialomucinas; e tipo III, também chamada
metaplasia “incompleta” tipo cólico, caracterizada por criptas alongadas, tortuosas e
ramificadas, tapetadas por células caliciformes contendo sobretudo sulfomucinas.
Vários estudos evidenciaram que a metaplasia intestinal é mais frequentemente
encontrada em doentes Hp-positivos, apesar da tendência para rarefacção ou perda
bacteriana na metaplasia extensa.
A prevalência de metaplasia intestinal é mais elevada no antro do que no corpo nos
indivíduos infectados, sendo também mais frequente na úlcera gástrica do que na
úlcera duodenal ou dispepsia funcional. A metaplasia de tipo I é a mais prevalente na
gastrite por Hp. Parece existir sinergia entre o Hp e o refluxo biliar no desenvolvimento de metaplasia intestinal.
Embora a hipótese mais dominante defenda que a metaplasia intestinal é o resultado da exposição a substâncias mutagénicas em meio hipoclorídrico, é possível que
represente um fenómeno regenerativo após agressão da mucosa. Dado que o Hp não
adere ao epitélio metaplásico, é possível conjecturar que a metaplasia é um mecanismo de defesa contra a infecção. As sulfomucinas são mais resistentes à degradação por enzimas bacterianos, e poderiam manter a eficácia da barreia mucosa. É
razoável admitir que o desenvolvimento de metaplasia de tipo I ou II, representa uma
alteração regenerativa e de adaptação à infecção Hp, enquanto que o tipo III pode
representar uma adaptação à proliferação bacteriana.
Contrariamente à concepção tradicional segundo a qual a metaplasia intestinal tipo III
está ligada, histogeneticamente , à displasia e ao carcinoma, é possível, segundo
Dixon e outros autores, que essa metaplasia represente uma adaptação epitelial que
ocorre paralelamente á acumulação de factores carcinogénicos. Poderia então ser considerada um indicador de risco aumentado de cancro, sem ser em si mesma um precursor pré-maligno directo.
No entanto, há evidência indiscutível que aponta para uma maior correlação entre a
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ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
metaplasia de tipo III e o carcinoma gástrico, do que nas outras formas de metaplasia. Na metaplasia de tipo III, o risco de cancro seria 2.7-5.8 vezes maior do que nas
situações de metaplasia de tipo I ou tipo II. Por isso, nas populações de alto risco de
cancro, recomenda-se a obtenção de biópsias para identificar a metaplasia intestinal
de tipo III, que é mais frequente na grande curvatura do antro.
b. Diagnóstico
O diagnóstico da gastrite crónica por infecção Hp é exclusivamente histológico. O
exame endoscópico não caracteriza, de forma rigorosa esta entidade. De facto, não
há correlação entre os achados histológicos e endoscópicos.
Uma avaliação correcta do quadro de gastrite crónica exige a satisfação das seguintes recomendações:
(1) Obtenção de cinco biópsias: duas no antro, a cerca de 2-3 cm do canal pilórico, sendo uma da pequena curvatura e outra de grande curvatura; duas no
corpo, a cerca de 8 cm do cardia, sendo uma colhida na parede anterior, e outra
na parede posterior; e uma quinta na incisura angularis, onde se localizam, de
forma consistente, os graus máximos de atrofia e metaplasia intestinal.
(2) As biópsias do antro, corpo e incisura angularis devem ser separadamente
identificadas.
(3) É essencial informar o anatomopatologista sobre os achados endoscópicos, a
história clínica e os locais das biópsias.
(4) São necessárias colorações especiais para detecção do Hp e da metaplasia
intestinal.
(5) Deve ser avaliada, pelo anatomopatologista, a presença ou ausência de Hp, a
inflamação crónica, a actividade dos neutrófilos polimorfonucleares, a atrofia
glandular e a metaplasia intestinal. Quando presente, cada um destes parâmetros deve ser graduado numa escala de ligeiro, moderado ou marcado.
(6) Outras características histológicas que devem ser analisadas: lesão do epitélio
de superfície, depleção de muco e erosões; foliculos linfóides (encontrados em
quase 100% das gastrites associadas ao Hp); hiperplasia das criptas; metaplasia pseudo-pilórica.
(7) Relativamente à topografia da gastrite crónica, importa avaliar e categorizar o
padrão de distribuição. A maioria dos casos evidenciam inflamação crónica
mais ou menos difusa, mas em certos casos o processo inflamatório atinge
mais o antro do que o corpo, ou vice-versa. Por outro lado, os padrões de atrofia e de metaplasia intestinal, se presentes, devem ser catalogados de multifocais ou difusos.
137
Doenças do Aparelho Digestivo
c. Tratamento
A gastrite crónica activa da infecção Hp permanece assintomática na maioria dos indivíduos infectados. Não existe correlação nem provavelmente ligação, entre a presença e a severidade do processo lesional e as queixas clínicas eventualmente referidas
pelo doente.A úlcera péptica desenvolve-se em cerca de um em seis indivíduos infectados. A displasia gástrica, o adenocarcinoma e o linfoma tipo MALT, são eventuais
sequelas da infecção, no entanto muito mais raras.
As lesões de gastrite crónica activa, sem atrofia nem metaplasia intestinal, podem
reverter após terapêutica de erradicação bem sucedida. No entanto, não existem
dados conclusivos quanto à reversibilidade das lesões de metaplasia intestinal e da
atrofia, os dois mais prevalentes precursores do carcinoma tipo intestinal.
Tendo em conta estes considerandos, é entendimento actual que o rastreio populacional utilizando testes serológicos, tendo em vista a detecção do Hp e seu tratamento, é uma medida injustificada, no plano científico e económico.
No plano individual, pode admitir-se o rastreio da infecção Hp, e seu tratamento, após
análise de alguns factores, designadamente a história familiar de cancro, a história
pessoal, a idade, a ansiedade do doente e a existência de queixas dispépticas funcionais refractárias à terapêutica convencional.
B. OUTRAS GASTRITES INFECCIOSAS
O Helicobacter pylori é o agente etiológico da grande maioria das gastrites infecciosas no mundo. Outros microorganismos podem, no entanto, induzir uma infecção na
mucosa gástrica.
I – INFECÇÕES VIRAIS
Os comuns enterovirus e rotavirus provavelmente não infectam a mucosa gástrica. O
vírus do Herpes pode induzir quadros de gastrite em doentes com a sindrome da imunodeficiência adquirida. No entanto, a única infecção do estômago com características histológicas distintas, é a induzida pelo citomegalovirus (CMV)
Encontra-se evidência da infecção CMV em 40-100% de adultos em várias populações.
A prevalência correlaciona-se directamente com a situação socio-económica e com hábitos sexuais. As infecções agudas são frequentemente assintomáticas. Uma vez adquirida a infecção, a evolução é de latência ao longo da vida,
sendo a reactivação do vírus e o desenvolvimento de sintomas mais frequentemente observados em doentes com alteração da imunidade.
Macroscopicamente, as hemorragias intramucosas, erosões e ulcerações superficiais
caracterizam a agressão da mucosa gástrica pelo CMV. A identificação das células citomegálicas, é evidência inequívoca de infecção tissular. Estas células são usualmente
138
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
grandes (25-35 ,μm) e contêm uma inclusão nuclear proeminente e basofílica, frequentemente rodeada de um halo claro (efeito de “olho de boi”). Estas células estão sempre associadas com o antigénio CMV ou com o CMV-DNA.
A gastrite por CMV encontra-se quase sempre associada a infecções por este agente
noutras zonas do tracto gastrointestinal, mais comummente o esófago e o duodeno.
Os doentes com sida apresentam frequentemente esta infecção quando a contagem
dos CD4 cai abaixo de 100/mm3. A infecção por CMV também pode ocorrer após transplante de medula, rim ou coração. Por vezes ocorre associação com corticoterápia.
No adulto, a doença sintomática traduz-se por dor epigástrica, náuseas, vómitos e
febre. Sucedem por vezes complicações: hemorragia, obstrução piloro-bulbar e perfuração gástrica. O exame endoscópico pode revelar-se normal, ou evidenciar achados
sugestivos mas não diagnósticos (eritema, hemorragia sub-epiteliais, erosões e ulcerações dispersas). O diagnóstico da gastrite por CMV baseia-se fundamentalmente nos
dados do estudo histológico das biópsias, ao detectar as células citomegálicas típicas (sobretudo utilizando a coloração de Genta). Em caso de necessidade, devem utilizar-se técnicas mais sofisticadas: imunofluorescência, hibridização in situ, cultura,
PCR.
A gastrite por CMV, no contexto de um quadro de deficiência imunitária, requer frequentemente tratamento. O Ganciclovir e o Foscarnet são os fármacos utilizados.
II - INFECÇÕES BACTERIANAS
Várias bactérias podem desenvolver-se no estômago particularmente em doentes com
profunda hipocloridria por gastrectomia parcial, gastrite atrófica ou terapêutica prolongada com IBP ou inibidores H2. Os microorganismos detectados são os que usualmente habitam na cavidade oral, e raramente induzem processos de gastrite ou infecção clinicamente aparente, salvo em determinadas circunstâncias (isquémia, imunodepressão). Outras bactérias (Micobactérias e Treponema pallidum) infectam o estômago durante o decurso de infecções sistémicas, induzindo lesões peculiares da mucosa gástrica:
Gastrite fleimonosa
É uma gastrite aguda supurada causada por bactérias piogénicas. É uma situação clinicamente rara, mas extremamente perigosa. Caracteriza-se pela presença de extensas
áreas de necrose purulenta envolvendo toda a espessura da parede gástrica. Exige
terapêutica de emergência, sendo frequentemente necessária a gastrectomia. A mortalidade é elevada.
Infecção gástrica por Micobactérias
139
Doenças do Aparelho Digestivo
Em doentes com tuberculose disseminada, podem detectar-se na mucosa gástrica granulomas necrosados idênticos aos encontrados noutras regiões do organismo.A tuberculose primária do estômago é rara.
Nos doentes com sida, o estômago pode ser infectado pelo Mycobacterium avium.
Sífilis gástrica
A gastrite sifilítica é a infecção do estômago pelo Treponema pallidum. Usualmente é
diagnosticada quando há lesões gástricas da mucosa num doente com evidência serológica de sífilis activa, evidenciando-se o T. pallidum no estudo histológico.
Dois tipos de lesões podem ocorrer no estômago: gastrite difusa, com variantes, típicas da fase secundária da doença; e lesões infiltrativas ou massas gástricas, mimetizando o carcinoma, características da fase terciária da sífilis.
A maioria dos doentes com envolvimento gástrico na sífilis secundária, são usualmente assintomáticos. Quando existem sintomas, são inespecíficos: epigastralgias, vómitos e perda de peso. A apresentação clínica de lesões gástricas da sífilis terciária, lembra a do carcinoma gástrico.
O diagnóstico envolve o estudo serológico convencional e o exame histológico das
biópsias gástricas, com informação explícita ao anatomopatologista da hipótese diagnóstica, no sentido de serem aplicadas técnicas especiais de identificação do T. pallidum. Nas formas terciárias de sífilis gástrica, este organismo usualmente não é detectado. Se a serologia é positiva e as biópsias não confirmam malignidade, justifica-se
um tratamento de 8 semanas com penicilina.
II - INFECÇÕES FÚNGICAS E PARASITÁRIAS
A infecção do estômago por Candida encontra-se virtualmente limitada à colonização
de úlceras ou de erosões preexistentes. O Histoplasma capsulatum pode invadir a
mucosa gástrica, ainda que raramente, durante um processo de histoplasmose.
O estômago não é a sede preferida para infecções parasitárias. Contudo, protozoários
oportunistas e o nemátodo strongyloides stercoralis podem raramente infectar a
mucosa gástrica de doentes imunodeprimidos ou que apresentam quadros severos de
gastrite atrófica e metaplasia intestinal extensa.
140
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
2. GASTRITE AUTO-IMUNE
a. Definição
A gastrite auto-imune é um tipo de gastrite crónica atrófica que atinge o corpo e a
zona fúndica, sendo caracterizada por uma atrofia severa e difusa das glândulas ácidopépticas com acloridria. Associa-se usualmente a anticorpos anti-células parietais, a
anticorpos anti-factor intrínseco e a deficiência deste factor, com ou sem anemia perniciosa.
A gastrite auto-imune difere da gastrite atrófica severa do Helicobacter pylori, pela
ausência de colonização do Hp, pela falta de células parietais maduras e por apresentar um infiltrado monomórfico de células linfóides. Contudo, podem existir padrões de
transição entre a gastrite atrófica multifocal típica da infecção Hp, e a atrofia difusa
da gastrite auto-imune.
b. Patogénese
A célula parietal é o principal alvo da doença. Esta célula possui pelo menos três
auto-antigénios: factor intrínseco (FI), citoplasmático (microssómico-canalicular) e antigénios de membrana. Na anemia perniciosa (AP) são detectados anticorpos contra
estes três tipos de antigénios, enquanto que na gastrite auto-imune sem AP, só têm
sido consistemtente detectados anticorpos anti-parietais (contra os auto-antigénios
citoplasmáticos).
Há dois tipo de anticorpos anti-FI: tipo I que bloqueia o local de ligação do complexo FI-cobalamina, impedindo assim a absorção da vit.B12; e o tipo II, que pode impedir o acoplamento do complexo FI-cobalamina ao local usual de ligação no íleo. A prevalência do anticorpo tipo I é de 31-67%, ocorrendo menos frequentemente o anticorpo tipo II, se bem que estudos recentes com ELISA apontem para prevalências mais
elevadas.
Os anticorpos séricos anti-FI são principalmente imunoglobulinas IgG. Nos doentes
com AP, os tipos I e II encontram-se com mais frequência no suco gástrico do que no
soro. Estes anticorpos encontram-se sobretudo nas formas avançadas de gastrite
auto-imune. São raramente detectados em doentes com gastrite auto-imune moderada, ou sem evidência de má absorção da vit. B12.
Os principais auto-antigénios das células parietais são as sub-unidades α e β da
bomba de protões (H+, K+ - adenosina trifosfatase), localizadas no sistema canalicular.
Nos doentes com AP, detectam-se no soro, pelo método ELISA, anticorpos anti-células parietais em cerca de 93% dos casos. Nos doentes com gastrite crónica atrófica
sem AP, essa percentagem situa-se entre 30-60%. Estes anticorpos podem ser detectados também no suco gástrico. Desconhece-se o papel destes auto-anticorpos na
génese da gastrite auto-imune. Sabe-se que o seu titulo declina à medida que desaparecem as células parietais.
141
Doenças do Aparelho Digestivo
Anticorpos anti-células parietais podem ser detectados em endocrinopatias auto-imunes, designadamente na tiroidite de Hashimoto, tirotoxicose, mixedema e hipotiroidismo. Por outro lado, anticorpos anti-tiroideus são detectados em mais de metade dos
doentes com AP. Também têm sido detectados anticorpos anti-células parietais na
doença de Addison, na diabetes mellitus, no hipoparatiroidismo, no vitiligo, na dermatite herpetiforme, na sindrome de Sjögren e na artrite reumatóide. A prevalência
de gastrite auto-imune parece estar aumentada nestas doenças.
Na patogénese da gastrite auto-imune interviriam também, segundo alguns autores,
factores de ordem genética. De facto, análises genéticas evidenciaram que o fenótipo
A de gastrite presente em doentes com AP, e seus familiares, é transmitido por um
único gene dominante.
Há dados que também sugerem uma ligação patogénica entre a infecção Hp e a gastrite auto-imune. De facto, na maioria dos casos de doentes com este tipo de gastrite, detectam-se anticorpos circulantes anti-Hp. Pensa-se, actualmente, que é muito
possível a participação da infecção Hp nos estádios iniciais da gastrite auto-imune. A resposta inflamatória iniciada pela infecção Hp, destruiria as células parietais e determinaria a libertação de antigénios dessas células, os quais, em indivíduos
geneticamente predispostos, induziriam uma resposta auto-imune.
c. Histopatologia
A principal característica histopatológica da gastrite auto-imune é o envolvimento difuso da mucosa do corpo e da zona fúndica por gastrite crónica atrófica com metaplasia intestinal mínima, e um antro gástrico normal. Este é o padrão típico da fase avançada da doença, associada a AP. Nos estádios iniciais, no entanto, pode ser difícil a
distinção com a gastrite atrófica multifocal da infecção Hp.
Reconhecem-se actualmente três etapas no processo de desenvolvimento da gastrite
auto-imune: (1) fase inicial, (2) fase florida e (3) fase final.
(1) Fase inicial. É caracterizada por:
- Infiltração densa de toda a lamina propria por células mononucleares, frequentemente com eosinófilos e alguns mastócitos. A infiltração é difusa ou multifocal.
- Destruição parcial de glândulas acido-pépticas por infiltração linfocitária agressiva.
- Metaplasia pseudo-pilórica, substituindo parcialmente as glândulas perdidas.
- Alterações hipertróficas das células parietais residuais.
- Presença, nalguns casos, de colonização Hp focal, com escassa actividade.
(2) Fase florida. É caracterizada por:
- Extensa ou subtotal obliteração e atrofia das glândulas fúndicas.
- Infiltração difusa da lamina propria por células mononucleares (a maioria linfócitos).
- Normal ou reduzida espessura da mucosa , com um relativo incremento do com-
142
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
ponente foveolar.
- Extensa hiperplasia das células do colo glandular, combinada com metaplasia
pilórica e metaplasia intestinal.
(3) Fase final. É caracterizada por:
- Grande redução na espessura da mucosa.
- Hiperplasia foveolar com alongamento e alterações quísticas das criptas, com ou
sem pólipos hiperplásicos.
- Não se detectam células parietais e principais, virtualmente desaparecem todas
as glândulas ácido-pépticas, ou sofreram metaplasia pilórica, pseudo-pilórica ,
pancreática ou intestinal.
- O infiltrado inflamatório encontra-se muito reduzido ou ausente, embora ainda
possam existir alguns agregados ou foliculos linfóides dispersos.
- A muscularis mucosae torna-se três a quatro vezes mais espessa do que o normal.
d. Aspectos Clinicopatológicos
A maioria das manifestações clínicas da gastrite auto-imune resultam da perda das
células parietais e principais da mucosa oxíntica, e só se tornam aparentes nas fases
florida e final da doença. Os principais aspectos clínicos são:
1) Acloridria. Dado que esta pode ocorrer durante a fase inicial da doença, com
células parietais ainda funcionantes, postula-se um possível papel directo de
anticorpos anti-bomba de protões.
2) Hipergastrinémia. Os doentes com atrofia fúndica e acloridria exibem níveis
muito elevados de gastrinémia basal e pós-prandial, se a mucosa antral está
intacta. Em séries publicadas de famílias com AP, a sensibilidade de gastrinémias elevadas (> 100 p mol/L) para o diagnóstico de gastrite auto-imune severa, foi de 82.6% e a especificidade de 97.3%.
3) Perda de Pepsina e Pepsinogéneos. A lesão das células principais ou pépticas
induz uma redução da actividade da pepsina no suco gástrico, e dos pepsinogéneos no sangue. O achado de um baixo nível do pepsinogéneo I (< 20 ng/ml)
tem uma sensibilidade de 96.2% e uma especificidade de 97% na detecção de
atrofia da zona fúndica, sendo por isso útil no rastreio de indivíduos com gastrite auto-imune.
4) Anemia. Numa proporção significativa de doentes com gastrite auto-imune,
desenvolvem-se quadros de anemia ferropénica ou de AP. A acloridria parece ser
o maior factor na patogénese da anemia por carência de ferro, porque o ácido
clorídrico é importante na absorção deste oligoelemento. A AP associa-se usualmente a um quadro histológico tipico das fases avançadas da gastrite. Contudo
a gastrite crónica severa não se associa necessariamente a AP. Nesta situação a
143
Doenças do Aparelho Digestivo
anemia megaloblástica é frequentemente severa, e o diagnóstico é baseado no
achado de acloridria, quer basal ou pós-estimulação, níveis baixos de cobalamina no soro (< 100 pg/ml) e um teste de Schilling anormal, que é corrigido pela
adição de FI. A anemia responde cabalmente ao tratamento parenteral com vit.
B12.
5) Risco aumentado de cancro gástrico. Os tumores gástricos associados à gastrite auto-imune, são pólipos hiperplásicos ou adenomatosos, carcinomas, linfomas malignos e tumores endócrinos. Os pólipos são detectados em 20-40%
dos doentes com AP. Frequentemente são sésseis
e múltiplos.
Histologicamente, a maioria deles são hiperplásicos mas alguns contêm focos
displásicos. A anemia perniciosa é uma doença rara, com uma prevalência inferior a 1% mesmo em doentes com idade superior a 65 anos, em países de alta
incidência. Embora o risco de malignização gástrica em doentes com AP seja
mais elevado do que na população global, essa pequena população de doentes com AP não contribui, de forma significativa, para a incidência global de cancro gástrico.
3. GASTRITE LINFOCÍTICA
A gastrite linfócitica é uma entidade histopatológica caracterizada por densa infiltração do epitélio gástrico por linfócitos T, a maioria do tipo CD8. Este infiltrado atinge
sempre o corpo gástrico e o antro, sendo aqui menos intenso e frequentemente multifocal. Esta infiltração celular pode estender-se ao duodeno.
A densidade linfocítica contrasta com outros tipos de gastrite, onde o número de linfócitos é geralmente baixo, raramente excedendo 10% das células do epitélio de
superfície. Vários níveis foram propostos para inclusão de um determinado caso na
categoria de gastrite linfocítica; esses números variam entre 20 a 30 linfócitos por 100
células epiteliais.
A lamina propria está envolvida no processo inflamatório e contem linfócitos (CD8 e
CD4) em proporções equivalentes , e raras células B e plasmócitos.
A gastrite linfócitica é uma entidade rara com variável distribuição geográfica. Na
Europa, representa 1.8-4.55 das doenças gástricas não neoplásicas. Pode surgir na
infância, mas é sobretudo um processo que atinge o adulto idoso, sem predomínio
de sexo.
Nos países europeus, este tipo de gastrite apresenta-se endoscopicamente, na maioria dos casos, sob a forma de pregas engrossadas com erosões aftóides, usualmente
denominada de gastrite varioliforme. Esta relação é clara no que respeita às formas
de gastrite linfocítica que atingem o corpo e a zona fúndica, mas já não existe correlação quando a gastrite varioliforme atinge exclusivamente o antro. Neste caso não
existe usualmente gastrite linfocítica, mas sim gastrite crónica ou reactiva.
A doença celíaca pode manifestar-se no estômago sob a forma de gastrite linfocítica.
144
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
Também tem sido reportado que este tipo de gastrite se associa à doença de
Ménétrier. Há controvérsia neste ponto.
Ao contrário da gastrite crónica do Hp, a gastrite linfocítica pode originar um quadro
sintomático severo, com dor, anorexia e perda de peso, sugerindo por vezes um processo maligno. Nalguns casos, ocorre uma gastroenteropatia exsudativa, originando
edema e hipoproteinémia.
Embora possa ocorrer cura espontânea, o processo assume usualmente uma feição
crónica. Os tratamentos mais positivos têm sido obtidos com inibidores da bomba de
protões.
A etiopatogenia da gastrite linfocítica é ainda obscura. Processo alérgico ? Reacção
imune contra antigénios luminais (gluten ?) Efeito da infecção Hp?
4. GASTRITE GRANULOMATOSA
No quadro seguinte indicam-se as principais condições que podem originar granulomas na mucosa gástrica:
POSSÍVEIS CAUSAS DE GRANULOMAS NA MUCOSA GÁSTRICA
• CAUSA INFECCIOSA
• Bacteriana
- Tuberculose
- Sífilis
- Doença de Whipple
- Helicobacter pylori
• Fúngica
- Histoplasmose
• Parasitária
- Anisakiasis
- Estrongiloidíase
• CORPOS ESTRANHOS
• TUMORES
• Carcinoma
• Linfoma
• Granuloma de plasmócitos
• DOENÇA GRANULOMATOSA DE ETIOLOGIA
DESCONHECIDA
• Vasculite de causa imune
• Granulomatose de Wegener
• Doença de Crohn
• Sarcoidose
• Gastrite granulomatosa isolada
• Suturas
• Alimentos
• Xantogranuloma
Embora a identificação de um granuloma na mucosa gástrica seja usualmente fácil, é
por vezes muito difícil, ou mesmo impossível definir a etiologia do granuloma. De
acordo com Genta, o seguinte algoritmo pode auxiliar na abordagem diagnóstica dos
granulomas da mucosa gástrica:
145
Doenças do Aparelho Digestivo
GRANULOMA
CASEIFICADO
Coloração para
BK e fungos
+
Tuberculose
–
PCR para BK
NÃO CASEIFICADO
SEM
CONTEÚDO
CONTEÚDO
IDENTIFICADO
Sarcóide
Sutura
Crohn
Alimentos
isolado:
Outros corpos estranhos
Gastrite granulomatosa
Histoplasmose
Avaliação da mucosa circundante para:
- Gastrite
- Evidência de infecção
- Neoplasia
Obter história clínica
5. GASTRITE / GASTROPATIA REACTIVA
A gastrite ou gastropatia reactiva, é uma das lesões mais comuns do estômago, no
entanto ainda não correctamente valorizada . Porque as células inflamatórias são
usualmente um componente menor do processo histológico, alguns autores preferem
designar esta entidade de gastropatia reactiva.
O padrão histológico da gastrite reactiva foi descrito pela primeira vez no estômago
operado de gastrectomia parcial por úlcera, sendo explicado pela ocorrência de refluxo duodenogástrico. No entanto, apurou-se entretanto que outras causas podem induzir um padrão histológico similar.
146
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
Histopatologia
As características histopatológicas mais distintivas da gastrite ou gastropatia reactiva
são:
- Depleção da mucina do epitélio de superfície e das criptas.
- Hiperplasia foveolar, conferindo à mucosa uma aparência viliforme.
- Núcleos proeminentes, hipercromáticos, que ocupam grande parte das células.
- A lesão epitelial pode progredir para erosões ou úlceras.
- Edema e vasodilatação na lamina propria, consequência provável da libertação
de histamina.
- Hiperplasia fibromuscular (fibras lisas).
- Pobreza de células inflamatórias (daí a designação de gastropatia).
Etiologia
As condições que podem evidenciar alterações de gastropatia reactiva são:
- Refluxo duodenogástrico
- Consumo de aspirina e AINEs
- Álcool
- Distúrbios vasculares (choque, isquémia, stress)
- Radio e quimioterápia
- Causa idiopática
O refluxo duodenogástrico e o consumo de AINEs são as causas mais frequentes.
Refluxo duodenogástrico
- Os ácidos biliares e os componentes do suco pancreático, sobretudo a tripsina,
podem causar lesões da mucosa gástrica com características histopatológicas de
gastrite reactiva (ou química). Existe uma relação entre a concentração dos ácidos biliares no estômago, a cinética celular e a hiperplasia das criptas.
- O quadro histológico de refluxo duodenogástrico não se correlaciona com achados clínico-endoscópicos. No doente pós-gastrectomizado a sindrome da gastrite por refluxo biliar é caracterizada por dispepsia pós-prandial, náuseas e vómitos. Há uma correlação muito fraca entre estes sintomas subjectivos, os achados
endoscópicos, a severidade das alterações histológicas e a quantidade de ácidos
biliares no coto gástrico.
Aspirina e AINEs
- A utilização crónica destes fármacos pode induzir lesões de gastropatia reactiva,
eventualmente complicadas de erosões ou úlceras, que podem sangrar ou perfu-
147
Doenças do Aparelho Digestivo
rar.
- Tem sido estimado que nos doentes que consomem cronicamente AINEs, as erosões gástricas surgem em 40-50% dos casos, enquanto que as úlceras pépticas
se desenvolvem em mais 15-20%. Os doentes com consumo crónico dos AINEs
tradicionais, têm um risco 4 vezes maior de desenvolverem uma úlcera gástrica,
2.5 vezes maior de terem uma hemorragia digestiva alta, e ainda um maior risco
de morte por estas complicações. A incidência destas complicações é maior no
doente idoso, no sexo feminino, no doente debilitado, nos que apresentam história prévia de diátese ulcerosa e nos doentes que tomam anticoagulantes ou
corticóides em dose elevada.
- No doente que consome regularmente aspirina ou AINEs anti-COX1, a gastropatia
reactiva é detectada em 10-45% dos doentes. Estas alterações representariam um
processo de adaptação gástrica aos efeitos lesivos destes fármacos na mucosa
superficial.
- Como veremos noutro capitulo (ver “Úlcera péptica”), a patofisiologia das lesões
gástricas por AINEs é complexa, resultando da acção de efeitos locais e sistémicos.
6. GASTROPATIAS VASCULARES
As gastropatias vasculares são caracterizadas por anomalias dos vasos da mucosa
gástrica com escassa ou nula inflamação. As mais importantes gastropatias vasculares são as ectasias antrais (watermelon stomach syndrome) e a gastropatia hipertensiva portal.
A.ECTASIAS VASCULARES ANTRAIS (ESTÔMAGO “em melancia”)
Esta sindrome ocorre mais frequentemente no sexo feminino e no doente idoso. A
apresentação clinica consiste em hemorragias ocultas (80-90%), melena (8%) e hematemeses (3%). Cerca de 60% dos doentes requerem transfusão de sangue.
A gastrite atrófica, a acloridria, a hipergastrinémia e a anemia perniciosa associam-se
frequentemente a esta sindrome.
Também tem sido descrita a associação desta sindrome de ectasias vasculares antrais
com doenças auto-imunes e do tecido conectivo.
É controversa a relação desta sindrome com a doença hepática. Segundo alguns trabalhos, 18-40% dos quadros endoscópicos de “estômago em melancia” estão associados a doença hepática crónica. Alguns investigadores defendem que a sindrome do
“estômago em melancia” em doentes com hipertensão portal, é uma variante da gas-
148
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
tropatia hipertensiva portal. Outros autores no entanto assumem que se trata de duas
entidades separadas e distintas, com diferente patogénese, se bem que possam coexistir.
A característica mais peculiar desta sindrome de ectasias vasculares antrais, é o aspecto endoscópico. Na referencia original de Jabbari et al., pode ler-se “o aspecto endoscópico dos doentes era uniforme e notavelmente característico. Observavam-se pregas antrais longitudinais convergindo para o piloro, contendo colunas visíveis de
vasos ectasiados, avermelhados e tortuosos”. Porque estas colunas longitudinais
colectivamente lembravam os vergões da melancia, Jabbaria et al. designaram este
quadro endoscópico de “watermelon stomach”.
Desconhece-se ainda a patogénese desta sindrome . Para alguns autores, resultaria
da contracção muscular acentuada do antro, predispondo à obstrução venosa e subsequente formação de ectasias vasculares. O prolapso da mucosa antral através do
piloro, seria igualmente factor predisponente. Ainda para outros investigadores, a
hipergastrinémia desempenharia um papel no desencadear desta sindrome.
Histológicamente, os quadros de ectasia vascular antral do estômago, também chamados de GAVE (gastric antral vascular ectasia) caracterizam-se pela existência de
capilares muito dilatados na lamina propria, a maioria deles com trombos de fibrina.
As células inflamatórias são escassas, e existe hiperplasia fibromuscular, com expansão das fibras musculares lisas da muscularis mucosae para a lamina superficial.
Nas formas ligeiras, o tratamento marcial e eventuais transfusões controlam a situação.
Alguns autores propugnam a corticoterápia ou a associação estrogénios/progesterona.
Nas formas mais graves, dependentes de transfusões repetidas, recorre-se actualmente à terapêutica hemostática endoscópica e, raramente, à antrectomia.
B. GASTROPATIA HIPERTENSIVA PORTAL
Vários estudos endoscópicos reportam uma incidência de 30-40% de hemorragias
com sede gástrica em doentes com hipertensão portal e varizes esofágicas. A gastrite hemorrágica tem sido postulada como manifestação de hipertensão portal severa
associada a hepatopatia crónica avançada.
Em 1985, Mc Cormack et al. descreveram os achados clínicos, endoscópicos e histológicos de 127 doentes com hipertensão portal. 51% dos doentes tinham “gastrite”
classificada em dois grandes grupos, de acordo com a classificação endoscópica proposta por Taor et al.:
Gastrite ligeira
149
Doenças do Aparelho Digestivo
1. Rash tipo “escarlatina”
2. Eritema superficial nas pregas, simulando vergões.
3. Padrão em mosaico, com reticulado fino separando áreas de mucosa edemaciada e eritematosa, lembrando “pele de serpente”.
Gastrite severa
1. Máculas vermelho cereja disseminadas.
2. Gastrite hemorrágica difusa.
As formas endoscópicas de “gastrite” ligeira raramente sangram. Pelo contrário, as formas de “gastrite” severa podem complicar-se de hemorragias clinicamente significativas.
A presença de gastropatia hipertensiva portal não se correlaciona com a severidade
da hipertensão portal ou com a severidade da doença, avaliada pela classificação de
Child.
Não existe evidência de que esta gastropatia ocorra mais frequentemente em situações de hipertensão de origem cirrótica vs não-cirrótica.
A presença de gastropatia tem sido observada mais frequentemente após escleroterápia.
O risco de hemorragia na gastropatia hipertensiva portal correlaciona-se essencialmente com a sua severidade endoscópica. Numa conferencia de consenso recente
concluiu-se que o padrão em mosaico, que é sobretudo mais prevalente no corpo e
na zona fúndica do estômago, embora seja o sinal endoscópico mais fiável de gastropatia hipertensiva ligeira, tem um baixo risco de hemorragia. Pelo contrário, as
manchas vermelhas, especialmente se difusas, traduzem uma gastropatia severa, com
elevado risco de hemorragia.
Em contraste com o estômago “em melancia”, as alterações histológicas da gastropatia hipertensiva portal são mais proeminentes na zona proximal do estômago do que
na zona distal. Além disso, as alterações vasculares localizam-se em vasos mais profundos, a nível da submucosa, pelo que as biópsias não chegam a atingir muitas
vezes essas alterações. As pequenas veias e os capilares apresentam graus variáveis
de dilatação, irregularidade e tortuosidade, por vezes com espessamento da parede.
Para efeito de definição histológica da gastropatia hipertensiva portal, o achado de
dilatações capilares na mucosa superficial não tem significado, uma vez que pode
verificar-se em indivíduos normais.
Tem sido ensaiada a terapêutica com propranolol na prevenção e no tratamento das
complicações hemorrágicas da gastropatia hipertensiva portal. Os resultados são controversos. A terapêutica hemostática endoscópica também tem sido utilizada bem
150
ESTÔMAGO E DUODENO - Gastrite
como o TIPS (shunt transjugular intra-hepático porto-sistémico). A descompressão
cirúrgica portal é eficaz na prevenção da recorrência hemorrágica, segundo vários trabalhos.
151
Doenças do Aparelho Digestivo
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152
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
SECÇÃO II - ESTÔMAGO E DUODENO
CAPÍTULO VII
DISPEPSIA
1. Conceito
2. Epidemiologia
3. Clínica
4. Patologia
5. Abordagem do Doente Dispéptico
153
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
1. CONCEITO
Dispepsia é um termo de raiz grega que significa literalmente “má digestão”.
Numerosas definições de dispepsia têm sido propostas. Na reunião multinacional de
consenso realizada em Roma (Roma II, 1999), foi aceite a seguinte definição, actualmente a mais consagrada: “Dispepsia é uma dor ou desconforto centrados no abdómen superior”. A dor localizada no hipocôndrio direito ou esquerdo não é considerada representativa de dispepsia. Quanto ao significado de desconforto, traduz a existência de uma sensação subjectiva e desagradável, caracterizada por saciedade precoce, enfartamento, distensão ou náusea.
Estes sintomas dolorosos ou desconfortáveis podem ser intermitentes ou contínuos,
e podem estar ou não relacionadas com as refeições. Entendeu-se nessa reunião de
consenso que o tempo de duração da dispepsia não deve entrar na sua definição.
Numa perspectiva etiológica, os doentes com dispepsia podem ser subdivididos em
três principais categorias:
(1) Doentes com uma causa identificada para os sintomas, isto é, com uma explicação estrutural ou bioquímica para as queixas dispépticas (por exemplo, úlcera péptica). É a denominada dispepsia orgânica.
(2) Doentes com anomalias patofisiologicas ou microbiológicas identificadas mas
de relevância clínica incerta (por ex. gastrite por Helicobacter pylori, duodenite histologicamente definida, litíase vesicular, hipersensibilidade visceral, dismotilidade gastroduodenal).
(3) Doentes sem explicação identificada para os sintomas
Os doentes das categorias 2 e 3, que não evidenciam alterações estruturais ou bioquímicas relacionadas indiscutivelmente com os sintomas, têm a chamada dispepsia
funcional. Esta designação é preferível à de dispepsia não ulcerosa, uma vez que os
doentes com dispepsia funcional podem apresentar sintomas não sugestivos de úlcera péptica, e esta não é a única entidade a excluir nos doentes com dispepsia funcional.
De acordo com a reunião de consenso de Roma, a dispepsia funcional define-se da
seguinte forma:
(1) Dispepsia persistente, ou recorrente, durante pelo menos 12 semanas, que não
necessitam de ser consecutivas, nos últimos 12 meses; e
(2) Não evidência de doença orgânica (incluindo o exame endoscópico) que seja a
explicação provável dos sintomas; e
(3) Não evidência de cólon irritável como causa da dispepsia.
155
Doenças do Aparelho Digestivo
2. EPIDEMIOLOGIA
Há consideráveis variações na estimativa de prevalência da dispepsia, parcialmente
explicáveis pelas definições utilizadas nos vários estudos. Alguns autores incluíram a
azia, por exemplo, nos seus rastreios de base populacional, e outros não. No cômputo geral, estima-se que 15-20% da população padece de dispepsia no decurso de um
ano, e essa cifra sobe para 40% se se incluir a população com azia como sintoma predominante. A dispepsia compreende pelo menos 5% das consultas no ambulatório.
É importante sublinhar que cerca de 30% dos indivíduos com dispepsia, referem também sintomas de cólon irritável.
A prevalência de dispepsia é similar nos sexos masculino e feminino, e segundo
alguns estudos tenderia a diminuir com a idade.
Permanece controversa a relação entre a dieta, o tabagismo, o álcool, a utilização de
AINE’s e a dispepsia.
Em cerca de 50% dos doentes com dispepsia, a avaliação clínica e os meios complementares de diagnóstico não identificam uma causa estrutural ou bioquímica para os
sintomas. Isto é, pelo menos 50% dos doentes com dispepsia têm um quadro clínico
de dispepsia funcional. Segundo alguns autores, essa estimativa peca por defeito
(Bytzer et al, 1994).
Há menos dados na literatura sobre a incidência da dispepsia. Segundo Lock III
(1998), cerca de 10% da população apresenta queixas dispépticas no decurso de 1
ano.
3. CLÍNICA
A. Introdução
Extraído do documento final da reunião de consenso de Roma, apresentamos o gráfico seguinte, na introdução a este capítulo sobre a apresentação clínica da dispepsia, e sua interelação com outras entidades nosológicas do tracto digestivo:
156
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
Sintomas GI altos
DRGE
Sintomas GI baixos
Dispepsia
Cólon irritável
Pós-investigação
Não investigada
Dispepsia
orgânica
Dispepsia
funcional
Tipo
inespecífico
Tipo
úlcera
Tipo
dismotilidade
Decorre deste gráfico, que a apresentação clínica da dispepsia depende, em primeir
lugar, da sua natureza orgânica ou funcional. Em segundo lugar, podem coexistir quadros de dispepsia e de cólon irritável ou DRGE, tornando mais complexo o espectro
clínico.
O quadro clínico da dispepsia orgânica, depende da causa em jogo. Não vamos escalpelizar esse tópico, nesta exposição sobre dispepsia. Importa no entanto sublinhar
quais as causas mais ou menos comuns de dispepsia orgânica, que devem ser equacionadas no diagnóstico diferencial da dispepsia:
157
Doenças do Aparelho Digestivo
CAUSAS ORGÂNICAS DE DISPEPSIA
Causas Gastrointestinais
• Causas comuns:
- Úlcera péptica crónica
- Litíase biliar
- Fármacos: AINE’s, aspirina, compostos de ferro, digoxina, teofilina, antibióticos,
potássio, e outros
• Causas menos comuns ou raras:
- Neoplasia maligna do estômago
- Gastroparésia diabética
- Isquémia mesentérica crónica
- Pancreatite crónica
- Tumor maligno do pâncreas
- Cirurgia gástrica
- Doenças do tracto digestivo baixo (ex. cancro do cólon)
- Obstrução intermitente do intestino delgado
- Doenças infiltrativas do estômago (ex. Crohn, sarcoidose)
- Doença celíaca
Causas não Gastrointestinais (raras)
- Dor cardíaca
- Distúrbios metabólicos (ex. urémia, hiocalcémia, hipotiroidismo)
- Sindromes da parede abdominal
COMENTÁRIOS
A úlcera péptica está presente em cerca de 15-25% dos casos de dispepsia referida
pela primeira vez. Infelizmente, os sintomas não permitem a distinção entre úlcera
péptica e dispepsia funcional, nem entre úlcera gástrica ou duodenal. Está por esclarecer a origem dos sintomas dispépticos recorrentes que podem surgir após a cicatrização da úlcera e a erradicação do Helicobacter pylori.
O carcinoma gástrico é causa de 1-3% dos casos de dispepsia. Embora os cancros
avançados apresentem habitualmente sintomas de alarme que obrigam a investigação
apropriada, os carcinomas iniciais do estômago apresentam usualmente um quadro
sintomático indistinguível nomeadamente da úlcera péptica ou da dispepsia funcional.
A cólica biliar da colelitíase tem características peculiares que a distinguem de outras
doenças orgânicas ou da dispepsia funcional. Quando não ocorre cólica biliar, não
existem diferenças nos padrões de dispepsia entre grupos com ou sem litíase. Cerca
de um terço dos doentes operados, continuam a referir sintomas abdominais.
Desconhece-se a razão da sindrome pós-colecistectomia (na ausência de lesão orgâ-
158
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
nica).
As doenças pancreáticas são causa rara de dispepsia nos doentes que aparecem com
sintomas pela primeira vez. A isquémia mesentérica crónica não é usualmente considerada, enquanto não são excluídas causas mais comuns de dor abdominal, perda de
peso e dispepsia. Em 50% dos casos de diabetes de tipo I ou II, detectam-se anomalias no estudo cintigráfico do esvaziamento gástrico. A gastroparésia diabética traduzse por náuseas, vómitos, distensão, dor, perda de peso e saciedade precoce. Este
quadro pode confundir-se com o da dispepsia funcional tipo dismotilidade.
B. Clínica da Dispepsia Funcional
De acordo com o consenso de Roma II, a dispepsia funcional pode dividir-se clinicamente em três grupos: tipo úlcera, tipo dismotilidade e tipo inespecífico.
Dispepsia funcional tipo úlcera
- A queixa predominante é a dor centralizada no abdómen superior.
- A dor é bem localizada no epigastro, pode ser aliviada por alimentos (em mais
de 25% dos casos), é frequentemente aliviada por anti-ácidos ou inibidores da
secreção ácida, ocorre frequentemente antes das refeições e por vezes acorda o
doente durante o sono.
- A dor é periódica com remissões e recidivas (períodos de pelo menos 2 semanas
sem dor, intervalando com períodos de semanas ou meses com dor).
Dispepsia funcional tipo dismotilidade
- A dor não é o sintoma predominante, mas sim o desconforto no abdómen superior.
- O desconforto deve ser crónico e caracterizado por três ou mais dos seguintes
sintomas:
· Saciedade precoce
· Enfartamento pós-prandial
· Sensação nauseosa e/ou vómito recorrente
· Sensação de distensão na parte alta do abdómen (não acompanhada de
distensão visível)
· Desconforto frequentemente agravado por alimentos
Dispepsia de tipo inespecífico
- Quadro de dispepsia não enquadrável nos tipos anteriores.
Os critérios de Roma eliminaram do espectro clínico da dispepsia funcional, o chamado tipo refluxo, por se entender que os doentes que apresentam azia como queixa
dominante, devem integrar a doença do refluxo gastro-esofágico. Muitos deles têm
159
Doenças do Aparelho Digestivo
DRGE sem esofagite, mas a pH-metria das 24 horas revela anomalias consonantes com
DRGE, nomeadamente tempos de exposição ao ácido superiores aos detectados em
doentes com dispepsia funcional.
Como já referimos, pelo menos 30% dos doentes com dispepsia funcional apresentam simultaneamente queixas de cólon irritável. Apesar de se ter postulado que a dispepsia funcional não seria senão um sub-tipo de cólon irritável, aceita-se actualmente que se trata de duas entidades distintas, com base na análise dos sintomas e nas
diferenças nos registos da motilidade intestinal.
Relativamente aos três tipos de dispepsia funcional aceites no consenso de Roma,
questiona-se muito a sua utilidade na rotina clínica. De facto, e em primeiro lugar,
existe considerável sobreposição em termos de sintomas entre os sub-tipos propostos, com muitos doentes (até 50%) enquadráveis em mais do que uma categoria. Além
disso, doentes com sintomas de dispepsia apresentam frequentemente sintomas compatíveis com outras entidades, especialmente a sindrome do cólon irritável. Em segundo lugar, a patogénese dos sintomas dispépticos é multifactorial. Uma anomalia numa
simples função pode originar múltiplos sintomas, e os vários sub-tipos considerados
não evidenciam em geral uma correlação estreita com a patofisiologia subjacente. Em
terceiro lugar, os vários complexos sintomáticos dos sub-grupos propostos, não
podem ser diferenciados com base em características fisiológicas próprias ou na resposta a agentes terapêuticos.
C. Poder Disceiminativo da História Clínica
É essencial obter uma história clínica apurada no doente dispéptico, no sentido de
tentar encontrar dados que propiciem uma orientação quanto à abordagem diagnóstica e terapêutica de cada caso.
Os aspectos específicos da história clinica de maior relevância para a prossecução
desse objectivo, são os seguintes:
- Presença de sintomas de “alarme”:
· Anemia ou outra evidência de hemorragia (taquicardia, hipotensão, sangue
nas fezes)
· Dor severa ou persistente
· Odinofagia
· Disfagia
· Vómitos persistentes ou recorrentes
· Anorexia
· Perda de peso
- Primeira apresentação de dispepsia ou de alterações de sintomas em doentes
com idade superior a 40 anos
160
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
- História prévia de úlcera péptica
- Ulcera péptica actual ou evidência recente de hemorragia digestiva (hematemeses ou melenas)
- Consumo de AINE’s e de aspirina
- ? Outros factores de risco:
· Consumo pesado de tabaco
· Abuso de álcool
- História familiar de úlcera péptica ou de cancro gástrico
- No exame físico, achados de: hepatomegália, esplenomegália, massa abdominal,
linfadenopatia, sinais de anemia ou icterícia, sopro abdominal.
A existência, na história clínica, de um ou mais destes achados, implica a obrigação
de prosseguir o estudo do doente, nomeadamente com exame endoscópico, no sentido de identificar a causa da dispepsia.
4. PATOFISIOLOGIA DA DISPEPSIA FUNCIONAL
No momento actual, postula-se que a causa da dispepsia funcional é multifactorial. As
principais hipóteses etiopatogénicas ou fisiopatológicas encontram-se indicadas no
quadro seguinte:
CAUSAS DA DISPEPSIA FUNCIONAL
• Fisiologia gástrica
• Disfunção motora
• Nocicepção
• Disfunção do SNC
• Psicológica
• Factores ambientais
• Secreção ácida ↑
• Esvaziamento gástrico ↓
• Percepção visceral da distensão ↑
• Sensibilidade à serotonina ↑
• Stress, conflito, agressão ↑
• H. pylori, tabagismo ↑
A. Secreção Ácida Gástrica
Vários estudos examinaram a secreção ácida em doentes com dispepsia funcional.
Alguns autores não encontraram diferenças entre os débitos basal e pos-pentagastrina, em doentes dispépticos v. controlos. El-Omar et al (1995) verificaram que o débito ácido dos doentes com dispepsia funcional se aproximava do resgistado em doentes com úlcera duodenal, e se afastava do apurado no grupo de controlo, após estimulação da secreção ácida com um peptídeo libertador de gastrina (GRP).
Analisando os estudos que procuraram examinar os efeitos da medicação anti-secretora nos sintomas da dispepsia funcional, constata-se que os antiácidos não são
superiores ao placebo, enquanto que os inibidores H2 e sobretudo os inibidores da
161
Doenças do Aparelho Digestivo
bomba de protões são eficazes num sub-grupo de doentes. Essa eficácia traduz-se
numa vantagem sobre o placebo de, pelo menos, 20%.
Os estudos que procuraram analisar a sensibilidade da mucosa duodenal ao ácido,
mediante a sua instilação local, revelam que existe um sub-grupo de doentes que são
anormalmente sensíveis ao ácido clorídrico.
B. Disfunção Motora
Estudos manométricos revelaram a existência de hipomotilidade antral, interdigestiva
e/ou pós-prandial, em doentes com dispepsia funcional, em percentagens que chegaram a atingir os 50%. Estudos manométricos recentes antro-jejunais, evidenciaram
anomalias motoras nos períodos interdigestivo (71%) e pós-prandial (78%).
Anomalias da actividade mioeléctrica antral têm sido associadas a náuseas, e a outros
sintomas dispépticos. A regularização dessa actividade mioeléctrica acompanha-se,
nalguns estudos, de melhoria do quadro sintomático.
Em 30-80% dos doentes com dispepsia funcional, vários trabalhos evidenciam a existência de atraso no esvaziamento gástrico de alimentos sólidos, atraso menos marcado no esvaziamento de líquidos.
Estudos recentes evidenciaram uma distribuição anómala dos conteúdos gástricos em
dispépticos funcionais, caracterizada por esvaziamento rápido do estômago proximal
e uma súbita e prolongada distensão no antro. Um outro trabalho evidenciou a existência de um tónus gástrico proximal extremamente elevado após as refeições. O deficiente relaxamento gástrico pós-prandial seria causa de saciedade precoce no doente
dispéptico.
Apesar da elevada prevalência de anomalias motoras gastrointestinais detectadas na
maioria dos estudos, ainda não foi estabelecida uma relação convincente entre esses
distúrbios e os sintomas dispépticos.
Está ainda por esclarecer a relação entre as perturbações motoras que têm sido identificadas, o sistema nervoso central, a hipersensibilidade visceral e a infecção pelo
Helicobacter pylori.
No quadro seguinte, resumem-se os dados a favor e contra uma relação entre a dismotilidade gastrointestinal e os sintomas da dispepsia funcional.
162
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
ASSOCIAÇÃO ENTRE DISMOTILIDADE GASTROINTESTINAL E DISPEPSIA FUNCIONAL (DF)
A FAVOR
CONTRA
Os padrões mioeléctricos contrácteis e de
trânsito são:
• Invariavelmente anormais na DF (em
média)
• Geralmente normais em sindromes
do intestino baixo
• Geralmente normais em doentes com
distúrbios da personalidade
Os padrões mioeléctricos contrácteis e de
trânsito são:
• Nunca anormais em todos os
doentes com DF
• Não necessariamente temporalmente
ligados a sintomas
• Caracterizados por muito baixa
especificidade
C. Hipersensibilidade Visceral
Existe evidência de alterações na percepção de estímulos viscerais no doente com dispepsia funcional.
Vários estudos revelaram que estes doentes evidenciam uma hipersensibilidade à distensão gástrica, muito superior à detectada em voluntários normais. Os estudos que
utilizaram a distensão com balão, revelaram uma sensibilidade de 87% e uma especificidade de 80% (Mertz et al, 1998), comparando doentes dispépticos com controlos
normais.
Em face destes achados, concluiu-se que ocorria no doente dispéptico uma alteração
da percepção visceral à distensão intragástrica, que estaria relacionada com os sintomas.
Outros estudos têm analisado o eventual papel desempenhado pela inervação vagal
e pela composição dos alimentos na sensibilidade gastroduodenal. Concluiu-se que
os sintomas da dispepsia funcional poderiam resultar da estimulação de aferentes
mecanosensitivos gastro-medulares (originando dor), e/ou da estimulação de aferentes vagais duodenais quimiosensíveis (originando saciedade precoce, enfartamento e
náusea).
Também se postula que a presença de ácido no esófago ou no duodeno, pode contribuir para os sintomas da dispepsia funcional, no contexto de um aumento da percepção a estímulos químicos que caracterizaria estes doentes.
Não se encontra ainda clarificada a eventual relação entre a gastrite por Helicobacter
pylori e os mecanismos de hipersensibilidade visceral. Alguns dados recentes defendem uma possível relação entre esses factores.
Existe evidência de alterações da função vagal na dispepsia funcional, designadamente uma redução do polipeptídeo pancreático após as refeições, um deficiente relaxa-
163
Doenças do Aparelho Digestivo
mento gástrico à distensão duodenal, e uma diminuição do reflexo de inibição intestinal em resposta à distensão com balão. Além disso, reportou-se a existência de desnervação parasimpática idiopática em doentes com dispepsia funcional. Esta disfunção autonómica poderia induzir distúrbios da função motora gastrointestinal secundários a perda do controlo neural eferente, ou respostas exageradas a estímulos – tais
como distensão intraluminal – por hipersensibilidade resultante da desneração vagal.
À luz dos dados que têm sido referidos, propõem alguns autores um modelo multidimensional na patogénese da dispepsia funcional. Nessa formulação patofisiológica,
jogariam um papel importante as alterações na regulação autonómica (via vagal) do
tracto digestivo alto, as alterações na percepção das sensações viscerais e possíveis
alterações centrais na resposta geral ao stress. A diminuição do influxo vagal poderia justificar o atraso no esvaziamento gástrico e a hipomotilidade antral, o aumento
da percepção de eventos viscerais seria secundário a hipersensibilidade vagal ou espinal e responsável por muitos dos sintomas característicos da dispepsia funcional, e
finalmente, as alterações na resposta central ao stress explicariam a comum modulação dos sintomas por eventos marcantes da vida.
D. Factor Psicológico
Vários estudos têm evidenciado que factores psico-sociais estão fortemente correlacionados com a persistência de dispepsia funcional. Não é ainda claro se esses factores são etiológicos, ou expressão de comorbilidade.
Talley et al (1986) demonstraram que, em comparação com controlos da comunidade,
os doentes com dispepsia funcional apresentavam índices mais elevados de neuroticismo (hiperreactividade emocional e labilidade), ansiedade e depressão, embora não
pudessem concluir pela existência de uma relação causal entre factores emocionais e
sintomas dispépticos. Outros trabalhos suportam estas observações de Talley et al.
Vários estudos evidenciaram que os doentes com dispepsia funcional, em comparação com controlos normais, experimentaram eventos na vida mais traumáticos. Dentre
esses eventos, destaca-se o estudo sobre a relação entre abusos físicos, emocionais
ou sexuais, e o desenvolvimento de sintomas funcionais gastrointestinais. Por outro
lado, eventos traumáticos poderiam induzir, secundariamente, problemas de alcoolismo ou distúrbios alimentares (por ex. bulimia nervosa), que condicionariam o aparecimento de quadros dispépticos.
Estes dados acumulados devem suscitar reflexão quando se perspectiva a estratégia
terapêutica do dispéptico funcional.
E. Helicobater Pylori
É muito controversa a relação entre a infecção por H. pylori e o desenvolvimento de
quadros de dispepsia funcional. No sentido de apurar uma eventual relação de cau-
164
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
salidade, tem sido estudada esta importante temática à luz de estudos de base patofisiológica, epidemiológica, semiológica e terapêutica.
(1) Patofisiologia
Uma imensidão de trabalhos publicados tem analisado a relação entre a infecção Hp
e os sintomas da dispepsia funcional. Extraído de uma publicação de Pantoflickova et
al, explicitam-se, no gráfico seguinte, os mecanismos postulados dessa relação:
H. Pylori
Inflamação
Dismotilidade
Percepção
visceral
Secreção ácida
alterada
Sintomas
dispépticos
Qual o grau de validade, em termos de evidência científica, dos mecanismos postulados neste gráfico ? Os autores acima citados, dão a seguinte resposta:
(2) Epidemiologia e semiologia
Múltiplos trabalhos procuraram analisar a prevalência da infecção Hp na dispepsia
funcional e estudar a hipótese de esta infecção poder induzir sintomas específicos ou
quadros sindrómicos próprios.
165
Doenças do Aparelho Digestivo
HIPÓTESE PATOFISIOLÓGICA
• A infecção Hp induz inflamação?
• A inflamação origina sintomas?
• A infecção Hp induz dismotilidade?
• Essa dismotilidade induz sintomas?
• A inflamação provoca dismotilidade?
• Esse distúrbio motor causa sintomas?
• A infecção Hp altera a secreção ácida?
• Esse evento produz sintomas dispépticos?
• A inflamação pode alterar a secreção gástrica?
• Esse evento produz sintomas dispépticos?
• A infecção Hp induz hipersensibilidade visceral?
• A infecção Hp induz sintomas por essa via?
• A inflamação aumenta a percepção visceral?
• Esse evento causa sintomas dispépticos?
VALIDAÇÃO
• Sim
• Provavelmente não
• Possível
• Provavelmente não
• Possível
• Possível
• Sim
• Provavelmente não
• Provavelmente sim
• Provavelmente não
• Provavelmente não
• Provavelmente não
• Provavelmente sim
• Provavelmente não
Continuando a invocar a magnífica análise elaborada por Pantoflickova et al sobre
esta perspectiva, as respostas a esses quesitos seriam as seguintes:
(3)Resposta à terapêutica
Se existisse evidência de eliminação ou melhoria do quadro sintomático de dispepsia
funcional após terapêutica de erradicação da infecção por H. pylori, seria um argumento muito forte a favor de uma relação causal entre este agente bacteriano e a dispepsia funcional.
HIPÓTESE PATOFISIOLÓGICA
• A infecção aguda Hp origina sintomas dispépticos?
• A prevalência da infecção Hp é elevada na dispepsia
funcional ?
• A dispepsia funcional crónica é precedida de infecção Hp?
• A infecção Hp produz sintomas específicos ?
• A infecção Hp produz quadros sintomáticos específicos?
VALIDAÇÃO
• Sim
• Provavelmente não
• Provavelmente não
• Provavelmente não
• Provavelmente não
Há imensos trabalhos que procuraram responder a este quesito. Infelizmente, muitos
desses trabalhos têm lacunas graves, que viciam as conclusões.
É importante analisar os resultados de dois grandes ensaios terapêuticos multicêntricos com controlo por placebo. Um deles, denominado OCAY (Omeprazole +
Claritromicina + Amoxicilina, com avaliação dos efeitos ao cabo de 1 ano), incorporou
328 doentes e foi conduzido por Blum (1998). Não se apurou diferença no tocante à
melhoria clínica entre os dois grupos em cotejo (27.4% para o grupo submetido a
erradicação versus 20.7% para o grupo controlo). O segundo ensaio, liderado por
Talley (1999), denominado ORCHID, englobou 237 doentes com dispepsia funcional,
166
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
submetidos a terapêutica de erradicação do Hp ou a tratamento com placebo. A resolução completa dos sintomas ocorreu em 24% no primeiro grupo, e 22% no grupo
placebo.
Num outro ensaio conduzido por McColl (1998), em Glasgow, que integrou 308 doentes com dispepsia funcional, e que teve também a duração de 12 meses, apurou-se
uma diferença significativa na resolução dos sintomas entre o grupo tratado e o grupo
placebo (21% v. 7%).
Os resultados destes ensaios, bem desenhados e idóneos, suscitam dúvidas relativamente ao benefício da terapêutica de erradicação do Hp na dispepsia funcional. A existir, essa eficácia só se comprova num sub-grupo de doentes com dispepsia funcional.
No momento actual, é impossível identificar quem beneficiaria com esta terapêutica.
5. ABORDAGEM DO DOENTE DISPÉPTICO - Diagnóstico e Terapêutica A. Introdução
A abordagem diagnóstica e terapêutica do doente com queixas dispépticas tem suscitado vivo debate. Num assunto tão nebuloso, sem evidências exactas que fundamentem uma estratégia definida, é difícil identificar a melhor conduta a prosseguir.
Num cenário tão complexo, será correcto afirmar que a metodologia a seguir depende essencialmente do caso clínico em análise e da acessibilidade a recursos técnicos,
e acessoriamente de variáveis de ordem económica.
No entanto, não deixa de ser pertinente ter sempre presente as recomendações e as
actualizações emanadas de autoridades competentes ou de instâncias de reconhecida idoneidade. Essas informações constituem uma importante base de apoio e de sustentação das opções que se entenderem mais oportunas, mas não podem ser encaradas como expressão exclusiva de boa prática médica, quando está em causa um
tema tão controverso e dilemático como é a dispepsia. Acresce que recomendações
exaradas num determinado país, não devem ser automaticamente reproduzidas no
nosso país, sem uma análise judiciosa. O acatamento dogmático de recomendações
oriundas de outros países constitui, em certos casos, um absurdo.
A abordagem diagnóstica e terapêutica da dispepsia suscita uma reflexão prévia sobre
os seguintes pontos:
(1) A dispepsia é uma situação clínica muito comum, e uma frequente razão de consulta no ambulatório.
(2) A dispepsia pode ter vários efeitos adversos. Em primeiro lugar, origina sintomas que podem atingir grande intensidade e incapacidade, provocando muitas
vezes quadros de ansiedade quanto à sua causa, tendo por isso um impacto
deletério na qualidade de vida do doente. Em segundo lugar, confronta o clí-
167
Doenças do Aparelho Digestivo
nico com decisões difíceis, no plano do diagnóstico e da terapêutica. E em terceiro lugar, tem custos económicos elevados, directos e indirectos.
(3) A dispepsia funcional é uma entidade muito frequente, compreendendo pelo
menos 50% dos casos de dispepsia.
(4) Os sintomas da dispepsia não discriminam no tocante à sua origem orgânica
ou funcional, e no que respeita às múltiplas causas da dispepsia orgânica.
(5) É ainda desconhecida a causa da dispepsia funcional, apesar das várias hipóteses postuladas. No momento actual, deve ser considerada uma entidade de
origem multifactorial, pelo que não tem um tratamento único.
B. Estratégia Inicial
Quando confrontado com um doente dispéptico, que consulta pela primeira vez, a
preocupação inicial do clínico é a de procurar identificar a origem orgânica ou funcional da dispepsia.
Há muitas vezes dados na história clínica de grande utilidade nessa distinção. Alguns
deles apontam de forma incontroversa para uma dispepsia orgânica, e outros indiciam
como mais provável essa hipótese.
Recordando o que se escreveu no capítulo 3 desta exposição sobre dispepsia, ao
abordar-se o poder discriminativo da história clínica, salientou-se que dela podemos
extrair alguns dados específicos que obrigam a um estudo aprofundado do doente,
nomeadamente recorrendo ao exame endoscópico, antes da consideração do tratamento. Há portanto uma fracção de doentes com dispepsia, onde não há dúvidas
quanto à estratégia inicial a prosseguir. O quesito que a seguir se coloca, é saber
como actuar quando na história clínica não se identificam os factores que justificam
uma investigação clínica imediata. Que atitude tomar?
No quadro seguinte, procuramos consubstanciar o raciocínio clínico que envolve esta
estratégia inicial:
168
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
DOENTE COM DISPEPSIA QUE CONSULTA
PELA PRIMEIRA VEZ OU AINDA NÃO INVESTIGADO
História Clínica
A
- Presença de sintomas de “alarme”*
- Idade superior a 40 anos
- História passada de ulcera péptica
- Úlcera actual ou evidência de
hemorragia digestiva
- Consumo de AINE’S
- ? Consumo pesado de tabaco
- ? Abuso de álcool
- História familiar de úlcera péptica ou
cancro gástrico
- Exame físico: hepatomegália,
esplenomegália, massa abdominal,
linfadenopatia, sinais de anemia ou
icterícia, sopro abdominal
B
- Ausência dos achados em
A
Terapêutica empírica ?
Testar Hp e tratar ?
Testar Hp e endoscopar os positivos ?
Endoscopia inicial e subsequente
terapêutica ?
Exames complementares **
*Ver capítulo 3 “Clínica. C. poder discriminado da história clínica”
** Exame endoscópico obrigatório e outros estudos pertinentes: bioquímica, US, pH-metria, etc.
D. Estratégia na Dispepsia que não obriga a Investigação Imediata
Como vimos no quadro anterior, perfilam-se várias atitudes possíveis perante um
doente com dispepsia cuja história clínica não obriga a uma investigação clínica imediata, recorrendo a exames complementares. É neste tópico que surgem muitas divergências de opinião, uma vez que qualquer das atitudes propugnadas tem vantagens
e inconvenientes.
A decisão de seleccionar uma terapêutica empírica, ou detectar a infecção Hp, ou solicitar um exame endoscópico inicial, deve basear-se não só em aspectos económicos,
mas também noutras considerações, designadamente a atitude do doente e do médico perante a incerteza, o problema ético da não identificação de uma doença curável,
como a úlcera péptica ou o cancro, a satisfação do doente, os condicionamentos
impostos por forças institucionais ou sociais na utilização de meios de diagnóstico,
e a prevalência das doenças num país ou numa região.
169
Doenças do Aparelho Digestivo
Terapêutica empírica
- A terapêutica empírica, utilizando fármacos anti-secretores gástricos ou procinéticos tem sido recomendada em certos sectores. Se não houver resposta clínica ao
cabo de 6-8 semanas, propõe-se a realização de uma endoscopia digestiva alta.
- Esta proposta tem sido criticada por várias razões: promove a utilização prolongada e inapropriada de fármacos; enfraquece o valor das investigações subsequentes; mascara os sintomas de úlceras malignas; pode induzir efeitos colaterais; não diminui os custos, uma vez que a recorrência sintomática frequente
acaba por solicitar o exame endoscópico; a úlcera péptica eventualmente existente será inadequadamente tratada com esta estratégia; não são reconhecidas
doenças sérias como o cancro gástrico e o linfoma, o esófago de Barrett e as
manifestações atípicas da DRGE.
Testar o Hp e tratar
a. Vantagens
- O H. pylori tem um papel importante na patogénese da úlcera péptica. Nos doentes com dispepsia crónica com teste positivo para o Hp, a possibilidade de padecerem de úlcera péptica situa-se entre 25-50%. Pelo contrário, nos doentes com
teste negativo, seriam muito menores as hipóteses de sofrerem de úlcera.
- Nos doentes com úlcera péptica confirmada, a erradicação da bactéria promove
a cicatrização, reduz o risco de recorrência ulcerosa e resolve os sintomas dispépticos numa certa percentagem de casos
- Por outro lado, a erradicação do Hp em doentes com dispepsia funcional, pode
ter efeitos benéficos, prevenindo a progressão para a diátese ulcerosa péptica,
suprimindo o linfoma MALT e reduzindo o risco de cancro gástrico.
b. Desvantagens
- A terapêutica de erradicação do Hp só alivia os sintomas de dispepsia funcional
em cerca de 20% dos doentes. Não há evidência de melhoria dos sintomas com
esta terapêutica em doentes com DRGE, por vezes clinicamente confundida com
dispepsia funcional.
- Esta estratégia resulta portanto no tratamento de uma grande população de
doentes Hp-positivos que não necessitam ou não colhem benefício desse tratamento. De facto, como muito bem salienta Blum et al, a terapêutica de erradicação do Hp na dispepsia funcional, é administrada menos para tratar os sintomas
desta situação, e mais para prevenir doenças orgânicas como a úlcera péptica e
o cancro. Além disso, nem todos concordam com a citação de Graham (1997)
“only a dead H. pylori is a good H. pylori”. A terapêutica de erradicação do Hp
nem sempre é favorável. Além do custo da medicação e dos seus eventuais efeitos secundários, admite-se que possa induzir ou agravar quadros de esofagite de
refluxo. Por isso Fennerty (1999) contrapõe à citação de Graham, estoutra: “save
the H. pylori”.
- Os actuais testes serológicos do Hp têm taxas de falsos negativos de 5-15%, pelo
170
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
que doentes que necessitariam da terapêutica de erradicação, acabam por não a
fazer.
- Os testes mais baratos, realizados no próprio consultório, podem dar falsos positivos, pelo que se promove a erradicação em doentes Hp-negativos.
- O teste respiratório da ureia, o melhor teste não invasivo, é bastante dispendioso. Em Portugal, tendo em conta as actuais tabelas oficiais para o exame endoscópico no ambulatório, o teste respiratório é cerca de duas vezes mais caro.
Tendo em conta que a estratégia “testar, tratar” exige a realização de dois testes, um no rastreio inicial e outro para confirmação da erradicação do Hp após
terapêutica, é um absurdo económico incluir nesta estratégia dois testes respiratórios da ureia.
- Começa a haver uma utilização crescente de regimes de erradicação do Hp ineficazes ou inapropriados, de que resulta uma baixa taxa de erradicação e um
aumento de resistência bacterianas.
- A eficácia dos regimes de erradicação do Hp pode ser limitada por problemas de
tolerância e frequência de administração, de que resulta uma fraca “compliance”
do doente. Embora sejam raros os eventos adversos sérios (0.1 – 0.5%), a diarreia, reacções alérgicas e náuseas ocorrem em 30-50% dos doentes.
- Seguindo a estratégia do testar-tratar, os doentes Hp-negativos com úlcera péptica (por ex. por AINE’s) ou com esofagite de refluxo, não são devidamente tratados. Aliás, dados recentes confirmam um aumento crescente da úlcera péptica
Hp-negativa.
- Finalmente, uma outra desvantagem, consiste no facto de poderem ser inadequadamente tratadas doenças muito sérias, como o adenocarcinoma gástrico ou o
linfoma, ou as manifestações atípicas da esofagite.
Testar e endoscopar os Hp-positivos
a. Vantagens
- Um argumento em favor desta estratégia de testar e realizar exame endoscópico
nos Hp-positivos, é que restringe o uso dos regimes de erradicação do Hp a
doentes com reconhecida indicação para tratamento, isto é, os 25-50% de doentes Hp-positivos em que a subsequente endoscopia revela uma úlcera péptica.
- Além disso, esta estratégia possibilita a biópsia endoscópica, possibilitando o
diagnóstico do Barrett, do carcinoma e do linfoma.
- Finalmente, defendem alguns proponentes desta estratégia que esta propicia
benefícios económicos, uma vez que se reduz o peso dos exames endoscópicos,
em comparação com a atitude de privilegiar a utilização rotineira da endoscopia.
b. Desvantagens
- Esta opção foi considerada muito dispendiosa em vários países.
- Em doentes Hp-negativos, a esofagite e as lesões induzidas por AINE’s não são
identificadas.
171
Doenças do Aparelho Digestivo
- Por outro lado, os falsos-negativos que ocorrem determinam que doentes Hppositivos não sejam investigados e tratados apropriadamente.
Endoscopia inicial
a. Vantagens
- Como já referimos, a endoscopia é um exame obrigatório nas situações dispépticas que atrás mencionamos. É um método de elevada acuidade diagnóstica, justamente considerado o “gold standard” no diagnostico da dispepsia. Há autores
e centros de referência, que defendem a sua utilização em todos os casos de dispepsia, facultando desde logo uma informação valiosa ao clínico.
- De facto, uma das principais vantagens do exame endoscópico reside no facto
de possibilitar um diagnóstico definitivo da dispepsia funcional, excluindo causas orgânicas como a DRGE erosiva, a diátese ulcerosa péptica e as neoplasias
gástricas.
- Uma outra importante vantagem é a possibilidade de detectar complicações da
DRGE, designadamente o Barrett, e de estadiar as lesões de esofagite de refluxo
com vista a terapêutica adequada.
- Por outro lado, não podemos esquecer o benefício indiscutível do exame na esfera psicológica do doente, e mesmo do clínico assistente, como vários estudos
realizados já comprovaram, ao apurarem uma significativa redução nos quadros
de ansiedade. Além disso, e em termos económicos, o exame endoscópico tem
consequências positivas: menor consumo de fármacos, diminuição no número de
consultas médicas e redução do absentismo laboral.
- A endoscopia permite, ainda, a obtenção de biópsias para estudo histológico e
para a detecção da infecção pelo H. pylori.
b. Desvantagens
- Trata-se de um exame invasivo, desconfortável, com escassos riscos.
- Em certos países, onde não existe um “open access”, há dificuldades de acessibilidade, eventualmente com listas de espera.
- Também em certos países, o exame endoscópico é dispendioso, circunstância
que não favorece esta estratégia, por razões económicas.
Que estratégia perfilhar ?
Compete ao clínico avisado ponderar judiciosamente sobre a melhor estratégia a
seguir perante um doente com queixas dispépticas.
No momento presente, todas as opções que têm sido propostas apresentam vantagens e inconvenientes. A selecção da estratégia mais adequada depende essencialmente da história clínica do doente.
172
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
É importante sublinhar, entretanto, que devem ser ponderados alguns aspectos relacionados com a realidade nacional, que podem influenciar a decisão:
a) Em Portugal, o exame endoscópico é barato e acessível. Existe actualmente uma
excelente cobertura em todo o território nacional.
b) Em Portugal é elevada a taxa de prevalência do cancro do estômago.
c) Em Portugal é muito elevada a prevalência da infecção pelo H. pylori no adulto. Nestas condições, diminui o valor preditivo de um teste serológico negativo,
isto é, aumenta o número de falsos negativos.
d) Sendo essa prevalência tão elevada, são legítimas as reservas que se podem
suscitar, no plano económico, à adopção da estratégia “testar, tratar”. De facto,
esta estratégia pressupõe a realização de um teste de rastreio inicial (usualmente serológico), mas obriga também a um teste pós-terapêutica, para certificação
da erradicação do Hp (se assim não for, essa estratégia é cientificamente incorrecta). Ora o “gold standard” para confirmar a erradicação do Hp, é o teste respiratório da ureia. O custo desta estratégia, se fosse generalizada a todos os
doentes dispépticos que dispensam uma abordagem diagnóstica inicial agressiva, seria proibitivo.
e) Esta estratégia só alcança resultados satisfatórios, em termos de eliminação dos
sintomas, numa pequena fracção de dispépticos funcionais.
Tendo em conta estes considerandos, é plenamente justificada a escolha da opção
“Endoscopia inicial” na abordagem do doente dispéptico. Confere segurança ao médico e ao doente, e em Portugal é uma estratégia correcta em termos económicos. Tratase de uma recomendação que se nos afigura legítima, embora não dogmática. No
plano individual aceitam-se, óbviamente, outras alternativas, em função do caso clínico.
Realizado o exame endoscópico, e definida a existência de um quadro de dispepsia
funcional, que atitude terapêutica seleccionar ? É o que vamos examinar no capítulo
seguinte.
D. TRATAMENTO DA DISPEPSIA FUNCIONAL
Como vimos no capítulo da fisiopatologia da dispepsia funcional, esta entidade não
tem uma etiologia identificada. Será causada, segundo se pensa no momento actual,
pela conjugação de vários factores que intervêm de uma forma mais ou menos marcada.
Antes de uma prescrição farmacológica, é importante que o clinico assistente procure explicar ao doente as características peculiares das suas queixas, e as limitações
da terapêutica actualmente disponível.
É importante também avaliar se existem factores psicológicos em jogo, e aconselhar
a eliminação de factores potencialmente precipitantes (AINE’s, digoxina, macrólidos,
173
Doenças do Aparelho Digestivo
alendronato, abuso de tabaco e de álcool, e dietas gordurosas).
É ainda essencial assegurar se as queixas do doente são de facto provenientes de um
quadro de dispepsia funcional, ou se decorrem mais de um cólon irritável ou de uma
doença do refluxo gastro-esofágico. Não infrequentemente há coexistência destas entidades.
Relativamente à terapêutica farmacológica da dispepsia funcional, há um número avultado de medicamentos que têm sido objecto de ensaios clínicos, e que se referem no
quadro seguinte:
COMENTÁRIOS
Antiácidos
- Nos ensaios terapêuticos realizados, não evidenciaram benefício em comparação
FÁRMACOS UTILIZADOS EM ENSAIOS TERAPÊUTICOS NA DISPEPSIA FUNCIONAL
FÁRMACO
• Cisapride
• Metaclopramida
• Domperidona
• Antiácidos
• Inibidores H2
• Inibidores da bomba de protões
• Antibióticos
• Antidepressivos
• Sucralfato
• Fedotozina
• Antagonista 5-HT3
MECANISMO
• Procinético
• Procinético
• Procinético
• Neutralização do HCl
• Inibição ácida
• Inibição ácida
• Erradicação do H. pylori
• Acção central
• Protecção da mucosa
• Analgesia visceral
• Analgesia visceral
com placebo.
- No entanto, porque são inócuos, podem ser prescritos nos doentes que referem
alívio dos sintomas com a sua utilização.
Inibidores H2
- Têm sido muito utilizados na dispepsia funcional. Analisando os resultados globais dos múltiplos ensaios realizados, obtiveram-se resultados satisfatórios entre
35-80%, contra 20-60% do placebo.
Inibidores da bomba de protões
- Há menos ensaios terapêuticos com estes agentes, como é óbvio. Num deles,
realizado por Talley et al (1998), apurou-se uma melhoria sintomática em 40%
dos doentes, em comparação com 27% no grupo placebo.
174
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
- Há evidência de uma maior eficácia na dispepsia funcional tipo úlcera.
- A sua utilização na dispepsia funcional tem sido crescentemente recomendada.
Agentes procinéticos
- Têm sido recomendados porque se admite que um sub-grupo de dispépticos funcionais evidencia distúrbios da motilidade, nomeadamente atraso no esvaziamento gástrico.
- A metoclopramida bloqueia os receptores dopaminérgicos e possui também uma
actividade antagonista dos receptores 5-HT3. Três estudos controlados evidenciaram que era superior ao placebo na eliminação das náuseas e da dor epigástrica. Tem efeitos colaterais no sistema nervoso central. A domperidona, que também bloqueia os receptores dopaminérgicos, teria uma acção não inferior à da
metaclopramida.
- O cisapride é um fármaco procinético que actua provavelmente por ser um agonista dos receptores 5-HT4 e por induzir indirectamente a libertação de acetilcolina no plexo mientérico. Vários ensaios revelaram a sua utilidade na dispepsia
funcional, quando comparado com placebo. Pode induzir efeitos secundários
sérios, a nível cardíaco, pelo que tem sido abandonado no âmbito da terapêutica da dispepsia funcional.
- A buspirona, um agonista 5-HT1, tem eficácia no relaxamento do fundo gástrico,
sendo actualmente objecto de vários ensaios. Outros fármacos que estão a ser
estudados, porque afectam a motilidade gástrica: eritromicina, loxiglumide (antagonista dos receptores do CCK), tegaserod (agonista 5-HT4).
Analgésicos viscerais
- Postula-se actualmente a existência de hipersensibilidade visceral no doente com
dispepsia funcional. Consequentemente, os analgésicos viscerais poderiam aliviar
os sintomas dispépticos ao amortecerem a percepção dos estímulos aferentes
provenientes do estômago e duodeno.
- A fedotozina, um agonista dos receptores periféricos K localizados nos neurónios
aferentes da parede intestinal, foi avaliada em dois ensaios. Os resultados obtidos foram superiores aos do grupo placebo. O ondansetron, um inibidor dos
receptores 5-HT3, teria igualmente uma acção benéfica na dispepsia funcional.
Erradicação do H. pylori
- Como já foi sublinhado, há controvérsia relativamente ao efeito benéfico da erradicação do H. pylori no controlo dos sintomas da dispepsia funcional. Nalguns
ensaios não se apurou benefício, enquanto que outros evidenciaram que a terapêutica de erradicação foi útil num segmento de doentes com dispepsia funcional.
- Apesar de não existir uma evidência científica cabal quanto ao beneficio da tera-
175
Doenças do Aparelho Digestivo
pêutica de erradicação na dispepsia funcional, alguns autores defendem essa
possibilidade terapêutica, tendo em conta, sobretudo, que a erradicação do Hp
poderia eventualmente prevenir o desenvolvimento de úlcera péptica numa
pequena fracção de doentes dispépticos (até 15%).
Outros fármacos
- O sucralfato, o bismuto e o misoprostil, foram ensaiados na dispepsia funcional,
com resultados pouco convincentes.
- Segundo alguns trabalhos, os antidepressivos poderiam ser úteis nalguns doentes com problemas na esfera psicológica.
Tendo em conta os resultados dos ensaios terapêuticos até agora realizados e as
potencialidades dos fármacos actualmente disponíveis, propomos a seguinte atitude
terapêutica:
Dispepsia funcional
Tipo úlcera
Tipo dismotilidade
Medidas gerais
+
Inibição ácida (IBP*)
(4 - 6 semanas)
Medidas gerais
+
Procinético + IBP*
(4 - 6 semanas)
Êxito
Insucesso
Insucesso
Suspender fármacos
Associar:
Procinético
+
ev. psicofármaco
Associar:
Psicofármaco
Insucesso
Testar e tratar infecção Hp
* IBP - inibidor da bomba de protões
176
ESTÔMAGO E DUODENO - Dispepsia
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177
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
SECÇÃO II - ESTÔMAGO E DUODENO
CAPÍTULO VIII
ÚLCERA PÉPTICA
1. Definição
2. Etiologia
3. Patogénese
4. Epidemiologia e Factores de Risco
5. Clínica
6. Diagnóstico
7. Tratamento
Úlcera não complicada
Úlcera complicada
179
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
1. DEFINIÇÃO
A úlcera péptica é uma solução de continuidade numa zona do tubo digestivo em contacto com a secreção cloridropéptica gástrica, ultrapassando em profundidade a muscularis mucosae. Se essas soluções de continuidade não ultrapassam esta barreira,
dizemos que existem erosões.
As zonas do tubo digestivo banhadas pelo suco gástrico incluem o extremo distal do
esófago, a cavidade gástrica, a parte alta do intestino delgado, áreas deste segmento do tracto digestivo que passam a estar expostas à agressão cloridro-péptica após
certos tipos de intervenção cirúrgica, e a mucosa dos divertículos de Meckel que contém glândulas secretoras de ClH e de pepsina.
No sentido usual da expressão, a úlcera péptica é uma úlcera crónica localizada no
estômago ou no duodeno. Tende a desenvolver-se preferencialmente em zonas de junção de mucosas, designadamente na transição esofagogástrica, entre a mucosa do
corpo e do antro, ou na junção gastroduodenal.
A úlcera péptica é geralmente um processo crónico e recorrente.
2. ETIOLOGIA
A infecção crónica pelo Helicobacter pylori, o consumo de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e a úlcera de stress, são as causas mais comuns de úlcera péptica.
Como causa rara de ulcera péptica citam-se:
Hipersecreção ácida
· Gastrinoma
· Mastocitose
· Hiperplasia das células G do antro
· Hipersecreção idiopática (Hp-negativa)
Outras infecções
· Herpes silex tipo 1, citomegalovirus
· Outras infecções
Obstrução duodenal (pregas congénitas, pâncreas anular)
Insuficiência vascular
Radioquimioterápia
Causa idiopática
Estes factores etiológicos, associados a factores de risco endógenos e exógenos, originariam um processo ulcerativo por disrupção dos normais mecanismos de defesa e
de reparação da mucosa gástrica. Quebradas as linhas de defesa (barreira muco/bicar-
181
Doenças do Aparelho Digestivo
bonato, barreira epitelial superficial e barreira vascular), surgiriam lesões epiteliais
superficiais. Estas frequentemente cicatrizam, graças a mecanismos de reparação celular. Em certas condições, no entanto, esses mecanismos de reparação são incapazes
de conter a agressão, surgindo um processo ulcerativo.
3. PATOGÉNESE
Neste capítulo sobre a patogénese da úlcera péptica, vamos analisar essencialmente
os eventos patogénicos e fisiopatológicos desencadeados pelas duas grandes causas
da úlcera: a infecção Hp e o consumo de AINEs.
A. Infecção pelo H.pylori
Esta infecção é o principal agente etiológico da úlcera péptica. Vários argumentos sustentam esta afirmação:
(1) A história natural da infecção Hp. Estudos longitudinais revelaram que nos
doentes com gastrite crónica por Hp desenvolveram-se processos ulcerativos
em 11% dos doentes, contra somente 1% em doentes sem evidência de gastrite.
(2) Dados epidemiológicos. Cerca de 90% dos doentes com úlcera duodenal estão
infectados pelo Hp, e 70-90% dos doentes com úlcera gástrica também se
encontram infectados por esta bactéria. Na USA apurou-se um Odds racio de
3.4 na associação ente infecção Hp e úlcera péptica.
(3) A evidência mais importante que suporta uma relação causal entre a infecção
Hp e a úlcera péptica, reside no facto de que a cura desta infecção altera a história natural da úlcera. A recorrência da úlcera péptica após a erradicação da
infecção Hp é inferior a 10%, cifra muito inferior à reportada nos doentes ulcerados tratados pela terapêutica anti-secretora convencional, situada em torno
dos 70%.
(4) O postulado de Koch foi cabalmente satisfeito com os trabalhos pioneiros de
Hirayama et al, Takahashi et al, e Watanabe et al, que induziram processos erosivos e ulcerativos gastrobulbares em animais de laboratório infectados com
estirpes de Helicobacter pylori.
Patogénese da úlcera duodenal
O mecanismo patogénico que determina o desenvolvimento da úlcera duodenal pela
infecção Hp ainda não se encontra dilucidado.
Porque é que se desenvolve a úlcera duodenal? Porque é um processo focal? Porque
é que tende a recidivar no mesmo local? Porque é que só surge anos após a aquisi-
182
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
ção da infecção Hp? Porque é que só uma minoria dos doentes com infecção crónica
pelo Hp, desenvolvem um processo ulcerativo? São questões essenciais, ainda não
cabalmente esclarecidas.
Desde há vários anos se reconhece a existência de anomalias no âmbito da secreção
ácida em doentes com úlcera duodenal:
- Débito ácido basal ↑
- Débito ácido máximo ↑
- Relação BAO:MAO ↑
- Débito ácido estimulado pela gastrina libertada por peptídeos ↑
- Inibição da secreção ácida por distensão ou acidificação antral ↓
- Estimulação da gastrina pós-prandial ↑
- Pepsinogénio A sérico ↑
Sabe-se actualmente que estas alterações patofisiológicas, exceptuando o aumento da
massa de células parietais, podem ser condicionadas pela infecção Hp.
A sequência de eventos desencadeados por esta infecção, que culminariam na úlcera
duodenal, seria a seguinte, na opinião de autores reputados:
183
Doenças do Aparelho Digestivo
PATOGÉNESE DA ÚLCERA DUODENAL - 1ª FASE
Infecção H. pylori
Gastrite Antral
Inibição deficiente da libertação de gastrina e da secreção ácida
Hipersecreção ácida gástrica
Carga ácida duodenal
↓
Metaplasia gástrica do bolbo duodenal
Infecção bulbar pelo H. pylori
Os eventos ocorridos nesta 1ª fase, não seriam suficientes para se desenvolver um
processo ulcerativo. Um factor crítico adicional, seria a quantidade de estirpes virulentas do H. pylori que colonizam o bolbo duodenal. A sequência de eventos seria então
a seguinte:
184
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
PATOGÉNESE DA ÚLCERA DUODENAL - 2ª FASE
↓
Carga ácida duodenal
+
Infecção duodenal pelo H. pylori
Estirpes virulentas cag A+
↓
Duodenite activa
Estirpes cag Aou
↓ estirpes virulentas cag A+
Produção de
ADMA *
Duodenite crónica
moderada
Úlcera duodenal
Supressão da
secreção de
bicarbonato
de origem bulbar
Duodenite crónica
assintomática
* ADMA - (asymmetric dimethyl arginine), um inibidor da sintase do NO (óxido nítrico)
Patogénese da úlcera gástrica
A úlcera gástrica ocorre numa mucosa “enfraquecida” pela infecção crónica Hp. De
facto, enquanto que na úlcera duodenal predomina a gastrite antral, estando usualmente poupado o corpo gástrico, na úlcera gástrica ocorre um processo inflamatório
de pangastrite, com predomínio na região do corpo gástrico.
Pensa-se actualmente que mediadores inflamatórios libertados neste processo de gastrite do corpo gástrico, designadamente a interleucina Iβ (IL-β‚), inibem a secreção
ácida. A hipocloridria típica do ulcerado gástrico, depende igualmente da progressão
do processo de gastrite crónica para fases de atrofia.
As úlceras gástricas proximais (as úlceras pré-pilóricas estão epide-miologicamente
ligadas à úlcera duodenal, e associam-se a gastrite de predomínio antral com hipercloridria), ocorrem mais frequentemente na zona de junção da mucosa antral com a
do corpo gástrico. É nesta área que acontecem também os graus máximos de atrofia
e de metaplasia intestinal.
A mucosa metaplásica e atrófica evidenciam menor capacidade de resistência do que
a mucosa normal. De facto, difere desta em vários aspectos: composição do muco,
produção de bicarbonato, produção local de factores epiteliais do crescimento e de
peptídeos reguladores. A diminuição destes factores afecta adversamente a regeneração da mucosa e exagera os efeitos da agressão.
185
Doenças do Aparelho Digestivo
Nesta zona de transição antro-corpo, as condições locais de pH podem tornar as estirpes do H. pylori mais virulentas, com resposta inflamatória mais severa.
Com o aumento da inflamação, da atrofia e da metaplasia na fronteira entre a mucosa antral e oxíntica, ocorre progressivamente uma deslocação dessa zona de transição no sentido proximal, à custa da redução da área secretora, o que facilita o aumento da colonização pelo H. pylori nesta interface. Ao longo dos anos, a inflamação vaise estendendo no sentido proximal. Dado que esta área é a mais susceptível à ulceração, é lógico que ocorra uma associação entre o aumento na idade e a localização
mais proximal das úlceras gástricas.
Uma das questões essenciais na análise da patogénese da úlcera duodenal e da úlcera gástrica, é saber a razão porque determinados doentes infectados com Hp desenvolvem quadros de gastrite de predomínio antral, com subsequente úlcera duodenal,
enquanto que outros apresentam quadros inflamatórios de gastrite afectando predominantemente o corpo, com subsequente desenvolvimento eventual de úlcera gástrica. Este quesito ainda não foi esclarecido. À luz dos dados actuais, pensa-se que factores do hospedeiro, nomeadamente o débito ácido pré-infecção, e factores ambientais como a dieta, seriam determinantes na definição do padrão de gastrite pós-infecção. Também se postula actualmente, que os factores bacterianos, nomeadamente os
respeitantes ao genótipo do Hp, interviriam essencialmente na magnitude do risco de
desenvolvimento da úlcera péptica.
B. Agressão por AINEs
Os AINEs podem induzir processos erosivos ou ulcerativos gastroduodenais fundamentalmente por dois mecanismos: (1) irritação tópica da mucosa e (2) supressão da síntese das prostaglandinas.
(1) Irritação tópica da mucosa
A agressão tópica da aspirina foi demonstrada em 1960 por Davenport. Posteriormente
foi documentado que certos AINEs têm essa mesma propriedade.
A acção tópica destes fármacos é mediada por três mecanismos:
- Em primeiro lugar, as formas não ionizadas destas drogas têm a capacidade de
penetração nas células epiteliais de superfície, e uma vez no interior das células,
onde existe um meio neutro, são transformadas em formas ionizadas, que já não
podem ser expulsas. À medida que o fármaco se acumula nas células, origina
um movimento osmótico de água para o seu interior, que pode culminar na lise
celular.
- Em segundo lugar, alguns AINEs, têm a capacidade de acoplamento aos mecanismos de fosforilização oxidativa celular, induzindo deplecção do ATP e distúrbios
no funcionamento das células.
186
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
- Um terceiro mecanismo que pode contribuir para a irritação tópica da mucosa,
reside no facto de os AINEs diminuirem a hidrofobicidade do muco que reveste
o epitélio de superficie, ao ligarem-se a fosfolípidos activos da superfície, existentes na cutícula gelatinosa do muco.
(2) Supressão da síntese de prostaglandinas
Em 1971, Vane descobriu que os AINEs inibem a síntese de prostaglandinas, substâncias que desempenham um importante papel na modulação das defesas da mucosa.
De facto, as prostaglandinas endógenas estão envolvidas na regulação da secreção
do muco e do bicarbonato pelo epitélio gastroduodenal, do fluxo sanguíneo da mucosa, da proliferação celular epitelial, da reparação celular e da função dos imunócitos
da mucosa.
É importante frisar que estas mesmas funções de defesa da mucosa, ou pelo menos
algumas delas, são também desempenhadas pelo óxido nítrico.
Não se sabe ainda qual o componente de defesa da mucosa gástrica que é mais comprometido pela supressão das prostaglandinas. Postula-se actualmente que é essencialmente a microcirculação que está mais afectada.
Com efeito, as prostaglandinas das séries E e I são potentes vasodilatadores, continuamente produzidos pelo endotélio vascular. A inibição da sua síntese pelos AINEs,
condicionaria uma redução no tónus vascular e lesão do endotélio vascular.
Nessa lesão teria um papel essencial a aderência dos neutrófilos ao endotélio vascular, dependente da expressão de β2-integrinas (CDII/CD18) nos neutrófilos e de moléculas de adesão intercelular (ICAM-I) no endotélio vascular.
O aumento de adesão dos neutrófilos ao endotélio vascular seria em parte consequência da inibição das prostaglandinas, que acarretaria uma excessiva libertação do
factor de necrose tumoral (TNF-α) a partir dos macrófagos e dos mastócitos.
No entanto, além das prostaglandinas, também os leucotrienos, derivados do ácido
araquidónico, têm a propriedade de estimular a aderência dos neutrófilos ao endotélio vascular. A produção de leucotrienos β4 aumenta com a administração de AINEs.
A aderência de neutrófilos ao epitélio vascular induz uma activação destas células,
com libertação de proteases (por ex. elastase e colagenase) e de radicais livres de oxigénio. Estas substâncias podem mediar muitas das lesões endoteliais e epiteliais provocadas pelos AINEs. Por outro lado, a aderência dos neutrófilos pode condicionar
obstrução dos capilares, reduzindo deste modo o fluxo sanguíneo na microcirculação.
Ao interferirem na microcirculação, os AINEs podem comprometer o processo de renovação e reparação celular. Aliás, os AINEs não só são ulcerogénicos, como também
condicionam o atraso na cicatrização de úlceras pré-existentes, ou promovem a sua
hemorragia.
Embora as úlceras induzidas por AINEs possam ocorrer em indivíduos aclorídricos, há
evidência comprovada de que a presença de ácido clorídrico pode contribuir para a
agressão pelos AINEs, por várias razões: (1) agravando a lesão da mucosa induzida
187
Doenças do Aparelho Digestivo
por outros agentes; (2) interferindo com a hemostase (a agregação plaquetar é inibida a pH<4); (3) interferindo com o processo de reparação celular; (4) inactivando
vários factores de crescimento, importantes para a manutenção da integridade da
mucosa.
Há dados clínicos controversos relativamente a um eventual papel desempenhado
pelo H. pylori na patogénese das úlceras induzidas por AINEs. Os achados discrepantes reflectem a interacção complexa entre o Hp e os AINEs. A evidência existente aponta para uma posição que não entende essa relação numa perspectiva de “sim ou não”.
Factores como a prévia exposição aos AINEs, uma história passada de úlcera complicada, o débito ácido gástrico, a infiltração da mucosa por neutrófilos, a terapêutica
concorrente com fármacos inibidores da secreção e o tipo de AINEs utilizado (aspirina versus AINEs) influenciariam o papel do Hp como factor de risco nos consumidores de AINEs.
A identificação destes factores tem importância pelas suas implicações terapêuticas.
Actualmente, indicam-se as seguintes situações onde a existência de infecção Hp
poderá eventualmente aumentar o risco na patogénese das úlceras por AINEs:
-Ausência de prévia exposição a AINEs
-História passada de úlcera complicada
-Ausência de terapêutica inibidora ácida concomitante
-Infiltração da mucosa gástrica por neutrófilos
-? Débito ácido elevado
-? Baixa dose de aspirina
No quadro seguinte, procuramos fazer uma síntese da patogénese da úlcera péptica
por AINEs:
188
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
PATOGÉNESE DA ÚLCERA POR AINES
AINEs
↓Prostanglandinas
Leucotrienos
↓
Irritação tópica da mucosa:
Retenção intracelular de iões
Interferência na fosforilização
oxidativa
Hidrofobicidade do muco ↓
↓
↓
Aderência de neutrófilos
ao endotélio vascular
↓
↓ Fluxo sanguíneo
na microcirculação
TNF
Produção de proteases
e radicais livres
Úlcera
FACTORES ENDÓGENOS DE RISCO DA ÚLCERA PÉPTICA
Factor de risco
Odds racio
• Grupo sanguíneo O
• Grupo sanguíneo Lewis b
1.3
?
• Estado não secretor
• HLA – DQA
• Massa celular parietal
• Débito ácido gástrico
1.5
?
?
5.0
15.5
Tipo de úlcera - mecanismo
• UD – Mecanismo desconhecido
• UG e UD – Facilita a aderência do Hp à
mucosa gástica
• UD – Mecanismo desconhecido
• UP – Aumento da susceptibilidade à infecção Hp
• UD – Débito ácido ?
• UG
• UD
UD, úlcera duodenal; UG, úlcera gástrica; UP, UG+UD
189
Doenças do Aparelho Digestivo
4. EPIDEMIOLOGIA E FACTORES DE RISCO
A. Dados Epidemiológicos
Vários estudos epidemiológicos suportam a conclusão de que a prevalência de úlceFACTORES EXÓGENOS DE RISCO DA ÚLCERA PÉPTICA
Factores de risco
• Infecção H. pylori
• AINEs
• Idade
• Sexo (M:F)
• Raça não branca
• Estrato sócio-económico ↓
• Tabaco
• Álcool
• Stress mental
• Stress cirúrgico ou traumático
• Stress físico
• Sal na dieta
• Inverno v. verão
Odds racio
4.0
3.2
4.3
3.2
1.1
1.4
0.7
1.3
1.2
0.6
1.6
1.5
2.0
2.8
2.4
1.8
1.0
2.1
3.6
1.2
Tipo de úlcera - mecanismo
• UG – ver “Patogénese”
• UG – ver “Patogénese”
• UG – ver “Patogénese”
• UD – ver “Patogénese”
• UG – por década
• UG – por década
• UG O risco no homem diminuiu
• UD consideravelmente nos últimos anos
• UG Infecção Hp mais frequente
• UD na infância
• UP – Maior chance de infecção HP
• UG ? Radicais livres ↑
• UD ? Microcirculação ↓
• UG Provavelmente através da
• UD indução de cirrose hepática
• UP – Débito ácido ↑ (?)
• Susceptibilidade à úlcera de stress
• UD – Débito ácido ↑
• UG – Indução de gastrite
• UP – Mecanismo desconhecido
ra péptica é de cerca de 10% no adulto, ao longo da vida. A prevalência estimada,
com base em estudos endoscópicos realizados em adultos voluntários, aponta cifras
de 1-6% em indivíduos infectados pelo H. pylori, percentagens 4-10 vezes superiores
às detectadas em indivíduos não infectados. Nos indivíduos Hp-positivos, a taxa de
prevalência ao longo da vida seria de 10-20%.
Antes da era do H. pylori, estimava-se uma incidência anual de úlcera entre 0.1-0.3%.
Vários estudos indicam uma incidência de úlcera de cerca de 1%/ano em indivíduos
infectados pelo H. pylori, uma cifra que é 6-10 vezes superior à apurada nos indivíduos não infectados.
Nos países industrializados ocidentais, o risco de desenvolvimento da úlcera péptica
depende da data de nascimento. O risco de úlcera foi mais elevado nas gerações nascidas no final do século dezanove, e declinou nas gerações subsequentes. Este padrão
de risco em função da coorte de nascimento, indica a exposição a factores de risco
relevantes para a úlcera péptica na faixa etária precoce da vida.
190
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
Os indivíduos que foram infectados pelo H. pylori em idade jovem, são mais propícios a contrair quadros de gastrite crónica com atrofia e subsequente redução da
secreção ácida, fenómeno que os protege da úlcera duodenal mas que os torna mais
susceptíveis à úlcera gástrica e ao cancro do estômago. Pelo contrário, a aquisição de
infecção Hp em idade mais avançada, favorece mais o desenvolvimento da úlcera duodenal.
A partir de 1970, vários indicadores indirectos, designadamente as taxas de hospitalização, de cirurgia e de morte, sugerem uma acentuada diminuição na úlcera duodenal, e possivelmente também na úlcera gástrica, em todo o mundo. No entanto, as
taxas de hospitalização por complicação hemorrágica aumentaram na úlcera gástrica,
e as taxas de perfuração da úlcera não se alteraram. Estas variações temporais da
úlcera péptica devem relacionar-se com variáveis ambientais e demográficas, tipificadas na infecção pelo H. pylori, no consumo de AINEs e de tabaco e no aumento da
idade média de vida.
B. Factores de Risco
Podemos dividir os factores de risco da úlcera péptica em dois tipos: endógenos e
exógenos.
No quadro seguinte indicam-se os factores endógenos de risco da úlcera péptica, com
o respectivo coeficiente de impacto, em termos de Odds racio:
Quanto aos factores exógenos, a infecção pelo H. pylori e o consumo de AINE’s representam os factores mais importantes, para os dois tipos de úlcera. Há outros factores, no entanto, que devem ser considerados nesta análise, embora ainda não esteja
cabalmente esclarecida a exacta natureza e magnitude da sua influência. Uma sinopse desses factores encontra-se vertida no quadro seguinte:
Finalmente, deve sublinhar-se a associação entre a existência de algumas doenças e
o maior desenvolvimento de úlcera gástrica ou duodenal: doença pulmonar obstrutiva crónica, hepatopatia crónica e cirrose, hipertensão portal, pancreatopatias, artropatias e artrite.
5. CLÍNICA
A. SINTOMAS
Com o advento da fibroendoscopia, foi possível verificar que a úlcera péptica tem formas de apresentação clinica variegadas, e deduzir que os sintomas desta frequente
191
Doenças do Aparelho Digestivo
afecção têm escassa sensibilidade e especificidade.
No quadro seguinte, estão indicados os vários tipos de apresentação clínica da úlcera péptica:
APRESENTAÇÃO CLÍNICA DA ÚLCERA PÉPTICA
Sintomas
pós-cicatrização
Úlcera
assintomática
Sindrome
ulcerosa típica
Indigestão
ou Disgastria
Sintomas
de
complicações
COMENTÁRIOS
Síndrome ulcerosa típica
- Surge em cerca de 50% dos doentes com úlcera péptica, gástrica ou duodenal.
Denominada de dispepsia ácida por alguns autores, esta sindrome caracteriza-se
essencialmente pela ocorrência de dor abdominal com ritmicidade, periodicidade
e cronicidade.
- A dor tem sede epigástrica, podendo no entanto irradiar para os hipocôndrios ou
para a região dorso-lombar. É usualmente uma dor tipo queimadura, com graduação variável na intensidade, em parte resultante da penetração mais ou menos
profunda do processo ulceroso.
- O ritmo diário é uma das principais características da dor. Ocorre cerca de 2-3
horas após as refeições e à noite (entre as 23 horas e as 2 horas), período em
que a estimulação circadiana da secreção ácida é máxima. Pode também apoquentar o doente nos períodos de jejum. Os alcalinos, os alimentos e os agentes anti-secretores, aliviam a dor.
- Outra característica da dor ulcerosa é a sua periodicidade. A crise dolorosa prolonga-se por algumas semanas (entre 3-5 semanas), intervaladas por períodos de
acalmia de meses ou anos. Muitas vezes, sobretudo na úlcera duodenal, existe
uma periodicidade sazonal, com crises dolorosas mais frequentes no inverno e
início da primavera, e menos frequentes no verão. A doença tem uma evolução
crónica e recidivante. Desde que não surjam complicações, cada crise é muito
semelhante à anterior.
- Embora ainda não se encontre cabalmente esclarecido o mecanismo da dor, pos-
192
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
tula-se que será resultante de uma sensibilização ou irritabilidade visceral pelo
ácido clorídrico.
Indigestão ou disgastria
- Muitos doentes com úlcera péptica não apresentam a clássica sindrome ulcerosa. Os sintomas são incaracterísticos, sendo comum a indigestão, a anorexia e a
perda de peso. Os sintomas de indigestão (desconforto epigástrico, eructações,
distensão, enfartamento, náuseas e mesmo vómitos) ocorrem na ausência de obstrução pilórica. Este quadro sintomático é semelhante ao da dispepsia funcional
tipo dismotilidade.
Úlcera assintomática
- Em estudos com base no exame endoscópico apurou-se que 1-3% de adultos
voluntários tinham ulcera péptica sem queixas clínicas. Dados de numerosos
ensaios terapêuticos controlados por endoscopia indicam que muitos doentes submetidos a protocolos terapêuticos deixam de ter sintomas e no entanto persiste a
cratera ulcerosa. A percentagem destes casos situa-se entre 15-44%, consoante as
séries.
Sintomas pós-cicatrização
- Também se comprovou, nesses ensaios terapêuticos controlados por endoscopia,
que muitos doentes continuam a apresentar sintomas após comprovação endoscópica da cicatrização da úlcera. Essa percentagem de casos chega a atingir, nalguns ensaios, os 40%.
Sintomas de complicações
- Podem constituir a primeira manifestação da úlcera péptica. As principais complicações são a hemorragia, a perfuração e a estenose pilorobulbar. Alguns estudos
computam em 25% os casos de úlcera em que a primeira apresentação clínica foi
a de uma complicação. Este evento é particularmente testemunhado nos doentes
medicados com AINEs. De facto, alguns estudos apontam para complicações de
hemorragia digestiva em mais de 50% dos casos, sem sintomas dispépticos antecedentes. Este fenómeno deve-se, provavelmente, à acção analgésica dos AINEs.
a) Hemorragia digestiva
- A úlcera péptica é a causa mais frequente de hemorragia digestiva alta, sendo
responsável por cerca de 50% destes episódios hemorrágicos. O risco hemorrágico aumenta 3-5 vezes nos doentes que utilizam AINEs. Embora a maioria dos
doentes com úlcera péptica estejam infectados pelo H. pylori, é impossível concluir qual destes dois principais factores etiológicos da úlcera é responsável pela
complicação. Há estudos que indicam serem factores independentes de risco. Em
doentes onde o H. pylori era o único factor conhecido de risco, a erradicação
deste agente infeccioso reduziu de forma significativa a recidiva hemorrágica.
193
Doenças do Aparelho Digestivo
b) Perfuração
- Em cerca de 10% dos doentes com úlcera péptica ocorre perfuração, que origina
uma dor epigástrica severa, usualmente irradiando para o dorso ou para outras
zonas. É rapidamente seguida de um quadro de peritonite difusa. O consumo de
AINEs aumenta em 5-8 vezes o risco de perfuração. Em doentes com úlcera perfurada, a percentagem dos que tomavam AINEs varia, consoante os estudos,
entre 11% e 44%. A evidência actual sugere que a infecção por H. pylori não
representa um risco adicional importante nos doentes medicados com AINEs.
Importa sublinhar que as complicações de hemorragia ou de perfuração podem
ocorrer na ausência de infecção Hp e de consumo de AINEs. Provavelmente o consumo de tabaco constitui também um factor de risco de complicação da úlcera
péptica.
c) Estenose pilórica
- É uma complicação que ocorre em cerca de 5% dos doentes ulcerados, em consequência de uma úlcera no canal pilórico ou da cicatrização de uma úlcera bulbar em doentes com diátese ulcerosa crónica. O doente apresenta queixas de plenitude gástrica, náuseas e vómitos, que podem induzir quadros de hipocaliémia
e de alcalose.
d) Malignização
- Está actualmente comprovado que o risco de malignização da úlcera gástrica é
ligeiramente elevado (até 4%, segundo alguns estudos), ao passo que nos doentes com úlcera duodenal esse risco está diminuído, cerca de quatro vezes.
B. Exame Físico
O exame físico do doente permite avaliar o seu estado geral, eliminar outras enfermidades e apreciar a sensibilidade dolorosa. É geralmente bom o estado geral do doente com úlcera péptica. O apetite usualmente está conservado. A perda de peso pode
traduzir uma complicação de estenose pilórica e, mais raramente, a malignização de
uma úlcera gástrica. Na maioria dos casos detecta-se, no paciente com úlcera não
complicada, uma zona epigástrica, bem delimitada, dolorosa à pressão. A existência
de defesa abdominal ou de anemia, pode traduzir a vigência de complicações.
Frequentemente o doente com úlcera duodenal apresenta uma sindrome psicovegetativa traduzida em eritema emocional, dermografismo, tremor palpebral e digital, sudoração, bradicardia, hipotensão arterial e hipereflexia.
194
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
6. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de úlcera péptica baseado exclusivamente na fenomenologia clínica é
impreciso, mesmo nos doentes com a sindrome ulcerosa típica. Por um lado, os quadros clínicos de úlcera péptica podem surgir noutras afecções gastroduodenais (designadamente na dispepsia funcional e no cancro do estômago), ou mesmo em situações extragásricas (designadamente na doença do refluxo gastoesofágico, no cólon
irritável, em pancreatopatias e colecistopatias). Além disso, não existe paralelismo
entre o desaparecimento das queixas, ou a sua persistência, e a cicatrização do processo ulcerativo. É indispensável, por isso, recorrer a estudos complementares para a
formulação de um diagnóstico exacto de úlcera péptica.
Exame endoscópico
Constitui actualmente o método mais rigoroso de detecção da úlcera péptica. A esofagogastroduodenoscopia é um exame sensível, específico e seguro, com uma eficácia que ultrapassa indiscutivelmente o tradicional exame radiológico.
A identificação endoscópica de uma úlcera gástrica deve ser complementada com a
realização de biópsias no fundo e nos bordos da cratera ulcerosa, no sentido de eliminar a hipótese de úlcera maligna.
Durante o acto endoscópico, podem ser colhidas biópsias para identificação da infecção pelo H. pylori, de acordo com a metodologia descrita no capítulo especial deste
livro sobre “Gastrite”. Se o exame endoscópico detecta uma úlcera gástrica ou uma
úlcera duodenal, deve pesquisar-se a infecção Hp, segundo a maioria dos autores.
A úlcera gástrica péptica localiza-se usualmente na pequena curvatura, na fronteira
entre a mucosa antral e a mucosa do corpo gástrico. Úlceras com outra localização
são frequentemente originadas por AINEs, ou podem traduzir um processo maligno ab
initio.
A endoscopia é particularmente valiosa no diagnóstico da complicação hemorrágica
da úlcera péptica. Além de facultar uma preciosa informação diagnóstica, contribui
para definir o prognóstico e controlar a hemorragia.
O exame endoscópico pode também ser utilizado na confirmação da cicatrização do
processo ulcerativo, sobretudo no tocante à úlcera gástrica.
Exame radiológico gastroduodenal
Foi nitidamente suplantado pelo exame endoscópico na identificação da úlcera péptica. Continua no entanto a ser útil em determinadas situações clinicas: (1) doente que
recusa o exame endoscópico ou com contra-indicações (raras) para este exame; (2)
estenose pilórica que inviabiliza a inspecção endoscópica do bolbo duodenal e de D
II; (3) antes da intervenção cirúrgica por úlcera péptica (em certos casos).
195
Doenças do Aparelho Digestivo
Avaliação laboratorial
Os exames laboratoriais de rotina devem incluir: hemograma, provas hepáticas, creatinina sérica e calcémia. A gastrinémia deve ser solicitada na suspeita de sindrome de
Zollinger-Ellison, ou na úlcera refractária à terapêutica médica.
O estudo da secreção ácida basal, e pós-estimulação, outrora muito em voga, tem
actualmente escasso interesse clínico. Pode ser solicitado nas situações de hipergastrinémia (Zollinger-Elisson? Acloridria?), ou mais remotamente na úlcera refractária à
terapêutica anti-secretora.
A detecção da infecção pelo H. pylori deve realizar-se, como se sublinhou, no contexto do exame endoscópico. Após terapêutica de erradicação do H. pylori em doentes
com úlcera duodenal, aconselham muitos autores a realização de um teste respiratório da ureia, para confirmação da cura da infecção.
7. TRATAMENTO
A. Úlcera não Complicada
A1 – Úlcera associada a infecção por H. pylori
Um dos maiores avanços científicos recentes, é a cura da úlcera péptica mediante a
erradicação da infecção pelo Helicobacter pylori. Sendo este o principal agente etiológico da úlcera péptica, a sua eliminação determina uma alteração radical na história natural da diátese ulcerosa péptica.
Antes do advento desta revolucionária terapêutica, a úlcera péptica era comummente
tratada por inibidores potentes da secreção ácida. Embora os resultados fossem bons
ou excelentes, em termos de cicatrização da lesão ulcerosa, a taxa de recorrência após
a suspensão da medicação era elevada, em torno dos 70%, aproximadamente. Mesmo
que fosse utilizada terapêutica de manutenção, após a cicatrização do processo, a
taxa de recidiva ulcerosa atingia 10-20% dos casos.
Com a moderna terapêutica de erradicação do H. pylori, se esta for bem sucedida, as
taxas de recorrência ulcerosa são de 0-5%. Estas recidivas são determinadas, sobretudo, por recrudescência da infecção. É também provável que estas escassas recorrências
sejam motivadas por aspirina ou AINEs, após terapêutica de erradicação eficaz.
Na úlcera duodenal, os actuais regimes de terapêutica tripla, que incluem um inibidor
da bomba de protões (IBP) associado a dois antibióticos (metronidazole + claritromicina ou amoxicilina + claritromicina), administrados durante uma semana, constituem
uma opção terapêutica eficaz, simples e segura, com taxas de erradicação de cerca de
90% (por protocolo). Na USA e na África do Sul, obtiveram-se taxas de erradicação
196
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
ainda melhores, utilizando duas semanas de tratamento, à custa, no entanto, de efeitos secundários mais frequentes. Nestes países propõem alguns autores um regime
terapêutico de 10 dias.
Como já foi referido num capítulo deste livro dedicado à infecção pelo H. pylori,
alguns estudos, utilizando o composto ranitidina bismuto citrato, em vez do IBP, obtiveram também muito bons resultados.
A dose do IBP deve ser a dose standard duas vezes por dia; a dose da claritromicina
deve ser de 500 mgr, duas vezes por dia, quando combinada com amoxicilina; a dose
desta, é de 1 gr duas vezes por dia; e a dose do metronidazole é de 500 mgr duas
vezes por dia.
A combinação IBP/amoxicilina/metronidazole é menos eficaz do que as combinações
acima referidas.
Um problema que tem suscitado preocupação é o da resistência bacteriana aos antibióticos. A prevalência de resistência aos nitroimidazóis é de 10-50% nos países industrializados, mas chega a atingir os 80% em países tropicais. Provavelmente mais grave
será a resistência aos macrólidos, na medida em que compromete mais a eficácia terapêutica, com uma redução estimada de 20-50%. Felizmente que esta resistência flutua em torno dos 3%, embora se tenha testemunhado, designadamente em Portugal,
uma tendência para o aumento dessa cifra.
Em caso de falência da terapêutica de erradicação, o ideal será realizar um teste de
resistência aos antibióticos, para seleccionar uma segunda linha de tratamento. Como
esta prática nem sempre é viável, deve tentar-se uma nova terapêutica de erradicação, utilizando outra combinação tripla, ou prescrevendo a chamada terapêutica quádrupla, que adiciona à terapêutica tripla a ranitidina bismuto citrato.
Na úlcera duodenal, e após uma semana de terapêutica tripla, não é necessário prosseguir com terapêutica anti-secretora. No entanto, alguns autores advogam terapêutica anti-secretora, utilizando um IBP, durante mais três semanas, nas seguintes situações: úlcera duodenal > 20 mm, e úlcera duodenal complicada de hemorragia. Quatro
semanas após a terapêutica, o doente deve realizar um teste respiratório da ureia,
para confirmação da erradicação da infecção.
Quanto à úlcera gástrica, existe evidência suficiente para afirmar que a eficácia da
erradicação do Hp não é diferente da registada na úlcera duodenal. Deste modo, a
terapêutica standard da úlcera gástrica é idêntica à da úlcera duodenal.
No entanto, tendo em conta que as taxas de cicatrização da úlcera gástrica, 4-6 semanas após a terapêutica de erradicação, são um pouco inferiores às da úlcera duodenal, postulando-se que o tempo de reparação da úlcera gástrica é mais prolongado,
aconselha-se neste tipo de úlcera um tratamento de erradicação de uma semana,
seguido de três semanas de terapêutica anti-secretora com um IBP. Após quatro sema-
197
Doenças do Aparelho Digestivo
nas de tratamento, o doente deve realizar exame endoscópico para confirmação da
cicatrização da úlcera, e detecção do H. pylori para confirmar a erradicação da infecção.
Não está ainda devidamente esclarecido, se a erradicação do H. pylori no doente ulcerado condiciona, futuramente, quadros de esofagite por refluxo gastro-esofágico. Os
resultados de estudos até agora elaborados sobre esta matéria, são contraditórios.
Teoricamente, a presença do H. pylori no estômago, ao induzir um quadro de gastrite crónica no corpo, poderia induzir diminuição da secreção ácida e aumento da gastrinémia, factores que protegeriam contra a DRGE (note-se que a gastrina eleva o
tónus do EEI).
No quadro seguinte, apresenta-se uma proposta de abordagem terapêutica da úlcera péptica, à luz dos considerandos atrás alinhados:
TERAPÊUTICA DA ÚLCERA PÉPTICA HP+
Terapêutica tripla
IBP
+
Claritromicina / Amoxicilina
ou
Claritromicina / Metronidazole
Duração do tratamento: uma semana
Úlcera duodenal
> 20 mm
ou
hemorrágica
Um mês depois:
teste respiratório
da ureia*
Úlcera gástrica
Continuar com IBP
durante 3 semanas
Controlo endoscópico
(confirmação da cicatrização)
Um mês depois: teste respiratório
da ureia (confirmação da erradicação
da infecção)*
* Se persiste a infecção, repetir a terapêutica tripla com outro esquema, ou tentar terapêutica quádrupla
198
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
A2 – Úlcera associada a AINEs
I.Tratamento
O objectivo do tratamento da úlcera gastroduodenal associada a AINEs visa três
aspectos: tratamento da úlcera não complicada, tratamento das complicações e prevenção de recidiva.
Na vigência de uma úlcera péptica não complicada, uma primeira medida é a suspensão do AINE, substituindo-o em caso de necessidade por um analgésico não tóxico,
nomeadamente o acetaminofeno. No entanto, numa significativa percentagem de
doentes, há necessidade de continuar a prescrever AINEs, para minorar as queixas do
doente. Nesses casos deve tentar-se, pelo menos, uma redução na posologia.
Os agentes que têm sido utilizados no tratamento da úlcera por AINEs são:
- Agentes protectores da mucosa:
· Sucralfato
· Prostaglandinas
- Agentes anti-secretores:
· Inibidores H2
· Inibidores da bomba de protões
O sucralfato mostrou ser eficaz na úlcera duodenal, mas não evidenciou benefício na
úlcera gástrica.
Num estudo recente, Hawkey et al compararam a capacidade do misoprostol (200 Ìg,
4x/dia) v. omeprazole (20 ou 40 mgrs/dia) na cicatrização de úlceras gastroduodenais
em doentes que continuaram a medicação com AINEs (estudo OMNIUM). Após 8 semanas de tratamento, as taxas de cicatrização da úlcera duodenal ou gástrica, foram
superiores nos grupos tratados com omeprazole. Dado que o misoprostol é claramente menos eficaz do que o omeprazole e tem mais efeitos adversos, não se recomenda a sua utilização na úlcera gastroduodenal activa, em doentes sob terapêutica com
AINEs.
Os antagonistas dos receptores H2 evidenciaram eficácia na cicatrização de úlceras
duodenais e gástricas quando o doente suspendia a medicação com AINEs. Essa eficácia diminui bastante se não há suspensão desta medicação. Tratamentos muito prolongados conferem melhor benefício.
199
Doenças do Aparelho Digestivo
É indiscutível que os inibidores da bomba de protões constituem actualmente a
melhor opção terapêutica no tratamento da úlcera gastroduodenal por AINEs. Nos
ensaios comparando o omeprazole (20 ou 40 mgrs/dia) ou o lansoprazole (15 ou 30
mgrs/dia) com ranitidina (150 mgrs, 2x/dia), houve benefício mais significativo nos grupos tratados com IBP, mesmo com continuação da terapêutica anti-inflamatória.
Considerando que uma percentagem significativa de doentes com úlcera por AINEs,
têm concomitantemente infecção pelo H. pylori, a erradicação desta poderia, teoricamente, facilitar a cicatrização da úlcera. Num estudo realizado procurando dar resposta a este quesito, verificou-se de facto um efeito oposto, isto é, a erradicação do Hp
atrasou a cicatrização dos processos ulcerativos. Embora ainda não exista uma evidência definitiva, pensa-se actualmente que a erradicação da infecção Hp não confere benefício no tratamento da úlcera por AINEs. Está hoje bem documentado que essa
infecção condiciona um aumento de produção de prostaglandinas na mucosa gastroduodenal, circunstância que favorece a cicatrização de processos erosivos ou ulcerativos.
Tendo em conta as considerações tecidas relativamente ao tratamento da úlcera por
AINEs, julgamos aconselhável a seguinte estratégia clínica:
TERAPÊUTICA DA ÚLCERA POR AINES
? Erradicação da infecção por H. Pylori *
Suspensão da medicação com AINEs
Suspensão possível
Suspensão não viável
** IBP - dose standard
(8 - 12 semanas)
IBP - dose dupla
(até documentação da cicatrização)
Confirmar cicatrização
de úlcera péptica
Considerar profilaxia
permanente
Evitar AINEs no futuro
ou
considerar ev. profilaxia
* Presentemente não há evidência científica
** IBP - Inibidor da bomba de protões
200
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
FACTORES DE RISCO DE DESENVOLVIMENTO DE ULCERA PÉPTICA POR AINEs
Risco comprovado
- Idade > 60 anos
- História prévia de úlcera péptica
- Uso concomitante de corticóides
- Utilização de dois ou mais AINEs
- Utilização de anticoagulantes
- Doença associada importante
Risco possível *
- Infecção Hp concomitante
- Consumo de tabaco
- Abuso de álcool
* Ainda sem evidência científica
II. Profilaxia
Genericamente, têm sido utilizadas duas estratégias para prevenir ou atenuar a gastropatia induzida por AINEs: (a) utilização concomitante de fármacos protectores e (b)
desenvolvimento e utilização de novos agentes anti-inflamatórios, sem efeito ulcerogénico na mucosa gastrobulbar.
(a) Utilização concomitante de fármacos protectores da mucosa gastrobulbar
O sucalfato não é recomendado no âmbito da profilaxia de lesões ulcerosas por AINEs,
à luz dos resultados de vários ensaios terapêuticos.
Os inibidores H2 também não são recomendados. Embora possuam alguma eficácia
na prevenção da úlcera duodenal, é menos notório o seu benefício quanto à úlcera
gástrica. Aliás, revelaram-se inferiores ao misoprostol em vários ensaios clínicos,
mesmo em doses elevadas.
Vários ensaios clínicos têm evidenciado o indiscutível benefício dos inibidores da
bomba de protões na profilaxia da úlcera gastroduodenal por AINEs. Num estudo clássico, denominado ASTRONAUT, Yeomans et al verificaram que o omeprazole, na dose
de 20 mgr por dia, foi superior à ranitidina, na dose de 150 mgr, duas vezes por dia.
Num outro importante estudo clínico, apelidado de OMNIUM, Hawkey et al compararam o omeprazole (20 mgr/dia) com misoprostol (200 Ìg, duas vezes/dia). Verificaram,
ao cabo de 6 meses, que o omeprazole foi tão efectivo quanto o misoprostol, com a
vantagem de não possuir os efeitos adversos deste produto. Finalmente, num estudo
designado de OPPULENT, Cullen et al, comprovaram o beneficio profiláctico da utilização do omeprazole, em comparação com placebo.
201
Doenças do Aparelho Digestivo
Vários estudos evidenciaram, de forma categórica, que o misoprostol tem efeitos profilácticos na úlcera gástrica e duodenal por AINEs. Os benefícios são mais evidentes
com doses de 400 Ìg, 4 vezes/dia. Infelizmente, com esta posologia surgem frequentemente queixas de diarreia e dor abdominal, que reduzem a “compliance” do doente. Além disso, porque aumenta a contractilidade uterina, o misoprostol está contraindicado na mulher em fase fértil. Por último, importa acentuar que o misoprostol,
ainda que previna a ulcera gastrobulbar, é ineficaz na prevenção de sintomas por
AINEs, ao contrário dos inibidores da bomba de protões.
Tendo em conta estas considerações, a tendência actual é recomendar a prescrição de
um IBP na profilaxia da úlcera gastrobulbar motivada por AINEs.
Esta profilaxia é particularmente recomendada nos doentes que apresentam factores
de risco de desenvolvimento de úlcera péptica por AINEs, que se indicam no quadro
seguinte:
(b) Utilização de AINEs menos agressivos
Em face da gastrotoxicidade dos AINEs convencionais, que inibem frequentemente a
ciclooxigenase I (COX-I), a investigação farmacológica recente procurou identificar
agentes anti-inflamatórios sem aquelas propriedades gastroagressivas. A descoberta
SINAIS E SINTOMAS EM DOENTES COM HDA
• Hematemeses
60 – 80%
- Sangue vivo
20 – 40%
-Sangue escuro
40 – 60%
• Melena
40 – 70%
• Hematoquézia
10 – 15%
• Taquicardia
50 – 70%
• Hipotensão
20 – 50%
• Choque
5 – 10%
de uma segunda ciclooxigenase (COX-2), foi o ponto de partida para a intensificação
da pesquisa nesta área, que culminou com a manufactura de dois produtos, já disponíveis, que têm a propriedade de inibirem selectivamente a COX-2.
Um destes novos fármacos, o celecoxib, revelou, em ensaios clínicos realizados na
USA, uma incidência de úlcera péptica similar à do placebo, e muito inferior à induzida pelo naproxeno ou pelo diclofenac.
O outro fármaco, o rofecoxib, revelou efeitos anti-inflamatórios na osteoartrite não
inferiores ao ibuprofeno e ao diclofenac, e muito menor incidência de processos ulcerativos.
202
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
Novos compostos encontram-se presentemente em fase de ensaio. Trata-se da associação de AINEs ou de aspirina a uma molécula de óxido nítrico, que tem um papel
crucial na defesa da integridade da mucosa gastrobular. Ao libertarem o NO sem perderem a sua capacidade anti-inflamatória, estes novos compostos seriam menos
agressivos, sendo aguardados com grande expectativa.
Uma outra formulação em estudo, é a associação de AINEs a fosfolípidos. Alguns
autores evidenciaram que esta associação é menos agressiva para a mucosa gástrica,
na medida em que não diminui a hidrofobicidade do muco gástrico.
B. ÚLCERA COMPLICADA
B1 – Hemorragia digestiva
A úlcera péptica continua a ser a causa mais comum de hemorragia digestiva alta,
sendo responsável por cerca de 50% destes episódios. É provável que esta incidência tenda a diminuir, dado que a prevalência da infecção Hp propende a baixar e a
sua erradicação vai-se alargando. E por outro lado, com o advento dos AINEs específicos da COX-2, e a eficácia do omeprazole na prevenção da úlcera induzida pelos
AINEs tradicionais, ocorrerão menos frequentemente complicações hemorrágicas.
A hemorragia digestiva alta é uma das mais frequentes emergências hospitalares.
Apesar dos avanços no diagnóstico, da disponibilidade de novos fármacos, dos consideráveis progressos na endoscopia e na radiologia de intervenção, não houve, nos
últimos 5 anos, uma alteração apreciável na taxa de mortalidade, que continua a rondar os 10%. Este facto é em grande parte explicado pelo aumento da idade média de
vida e pelas doenças associadas nas faixas etárias mais avançadas.
No quadro seguinte, indicam-se os sinais e sintomas em doentes com hemorragia
digestiva alta (HDA):
Em cerca de 80% dos doentes com hemorragia digestiva alta (HDA), esta cessa espontâneamente, necessitando unicamente de tratamento de suporte. Nos restantes 20%
de casos, a hemorragia persiste ou há recidiva hemorrágica, e é neste grupo de alto
risco que surgem usualmente complicações e a morte. É fundamental identificar este
sub-grupo de risco, e tratá-lo por equipa especializada e em ambiente próprio.
O tratamento de uma HDA, designadamente por úlcera péptica, desdobra-se em várias
etapas: (1) avaliação clínica, ressuscitação e estabilização hemodinâmica; (2) diagnóstico endoscópico; (3) avaliação prognóstica e triagem; (4) tratamento.
Estas etapas não são necessariamente sequenciais:
(a) Avaliação clínica, ressuscitação, estabilização hemodinâmica
203
Doenças do Aparelho Digestivo
A abordagem inicial do doente com HDA aguda, inclui uma avaliação da severidade
da hemorragia, a implementação de medidas de ressuscitação e a realização de uma
breve história clínica com exame físico limitado.
A avaliação clínica da severidade da hemorragia implica uma análise da situação
hemodinâmica do doente, com monitorização dos sinais vitais: pulso, pressão sanguínea e alterações posturais.
Uma diminuição ostostática de 20 mmHg na pressão sistólica ou um aumento no
ritmo do pulso de 20 pulsações/minuto, indiciam uma depleção de pelo menos 20%
no volume intravascular. Com perdas maiores, a pressão sistólica continua a baixar, o
pulso acelera e eventualmente surge hipotensão em decúbito. Segue-se o colapso
vascular, evidenciando o doente frequentemente sinais de choque hipovolémico. Estes
achados hemodinâmicos são influenciados por outros factores, designadamente medicamentos que o doente consumia, idade, integridade vascular e do sistema nervoso
autónomo.
Em concomitância com a avaliação clínica, iniciam-se medidas de ressuscitação. O sangue é enviado ao laboratório para determinação da concentração da hemoglobina e
do hematócrito, perfil da coagulação, contagem de plaquetas, tipo sanguíneo e análise sérica da ureia, creatinina e provas funcionais hepáticas. Solicitar um ECG, sobretudo no idoso ou na hemorragia severa.
A ressuscitação com fluidos é geralmente iniciada com cristalóides (soro fisiológico ou
lactato de Ringer), não sendo usualmente necessário a administração de colóides, a
não ser que exista hipoalbuminémia severa. A inserção de um catéter vesical é útil
para avaliação da adequação dos fluidos administrados e da perfusão dos orgãos
vitais. Os agentes simpaticomiméticos não são geralmente requeridos neste período
inicial, uma vez que o problema existente é tipicamente o de depleção de volume.
Devem ser administrados, contudo, em situações de choque refractário.
As transfusões de sangue, frequentemente de concentrados de glóbulos vermelhos,
são usualmente indispensáveis. Devem ser evitadas recomendações rígidas, designadamente a de procurar manter o hematócrito acima dos 30%. Um valor de hemoglobina acima de 7-8 gr/dl é geralmente aceitável no doente jóvem, sem hemorragia activa. No doente idoso ou com patologia cardiovascular, deve manter-se um nível de
hemoglobina em torno dos 10 gr/dl, sobretudo nos doentes com risco elevado de recidiva. Como guia de orientação, uma unidade de concentrado de g.v. eleva o nível da
hemoglobina em 1.0 gr/dl, em média, se o doente não está em hemorragia activa.
Quando há necessidade de muitas transfusões de sangue, pode ocorrer hipocalcémia
e deficiência nos factores V e VIII. Se a úlcera péptica ocorre num contexto de cirrose hepática, é fundamental avaliar os defeitos hemostáticos associados à hepatopatia, e tentar a sua correcção. É também importante o estudo das plaquetas, no contexto da HDA. Se estão abaixo de 80.000/dl, devem ser corrigidas.
204
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
IMPLICAÇÕES PROGNÓSTICAS DOS ESTIGMAS ENDOSCÓPICOS DA ÚLCERA HEMORRÁGICA
Achado endoscópico
- Hemorragia activa
- Vaso visível
Risco de
Incidência (%) Mortalidade (%)
persistência/recorrência (%)
85 - 100
50
7 – 10
25 – 30
- Coágulo fresco saliente
40
15 – 20
0 – 10
- Manchas vermelhas/negras
5
10 – 15
0 – 10
0-5
35 - 40
0-3
- Base limpa
0 – 25
0 – 20
(b) Diagnóstico endoscópico
Após adequada ressuscitação e estabilizada a situação no plano hemodinâmico, deve
realizar-se um exame endoscópico. Este não deve ser efectuado com valores de hemoglobina < 8 gr/dl. O ideal é realizar o exame endoscópico nas 6-12 horas após a admissão na urgência. A disponibilidade de sangue e de oxigénio, e a monitorização, são
requisitos importantes.
A esofagogastroduodenoscopia identifica a fonte hemorrágica em 90-95% dos episódios agudos de HDA. Cerca de 5-10% dos doentes têm mais do que uma lesão.
No contexto da HDA, a úlcera hemorrágica é um achado frequente. Ao efectuar o
exame endoscópico, o gastrenterologista pode confrontar-se com as seguintes situações:
- Úlcera com hemorragia activa
Trata-se de uma hemorragia arterial, e não venosa. A cratera ulcerosa baba sangue
ou este sai em jacto, intermitentemente. Nesta situação, se o doente não é tratado, a incidência de recidiva hemorrágica é de 85-100%.
- Úlcera com vaso visível
A úlcera apresenta um vaso visível, que não sangra, traduzido endoscopicamente
numa pequena elevação vermelha ou negra, ou a úlcera apresenta um coágulo
saliente fresco (sentinel clot). Nestes casos, a probabilidade de recidiva nas próximas 24 horas é de 50%. Se o exame endoscópico for associado a Doppler, a identificação do vaso torna-se mais precisa.
- Úlcera com coágulo aderente
Existe controvérsia quanto à estratégia a seguir nesta situação. No entanto, a maioria dos peritos tende a proceder à irrigação da úlcera, no sentido de deslocar o
coágulo. O coágulo deve ser agressivamente irrigado, durante 3-5 minutos, com
205
Doenças do Aparelho Digestivo
200 cc de peróxido de hidrogénio a 3%, até se obter uma boa definição da situação. Em cerca de 1/3 dos casos, o gastrenterologista depara-se com uma hemorragia activa ou vaso visível, pelo que avança para a hemostase terapêutica, como se
verá adiante.
- Úlcera com máculas vermelhas/negras ou base limpa
Em cerca de 1/3 dos casos, não se evidenciam os sinais endoscópicos atrás considerados. O fundo da úlcera encontra-se limpo ou apresenta máculas discretas. A
percentagem de recidiva hemorrágica nestes casos é muito escassa.
Como vimos, podem ser vários os estigmas endoscópicos da úlcera hemorrágica. As
implicações prognósticas desses achados encontram-se definidas no quadro seguinte:
Tendo em conta estes dados de prognóstico, o exame endoscópico de diagnóstico
deve ser complementado com abordagem terapêutica, no sentido de induzir a hemostase endoscópica, nas seguintes situações:
- Hemorragia activa
- Vaso visível
- Coágulo saliente
- Coágulo aderente (em muitos casos)
Nos doentes com estigmas mínimos de hemorragia recente, sem sinais clínicos de perdas sanguíneas, não há necessidade de tratamento endoscópico, dado que são muito
raras as hipóteses de recidiva.
As primeiras 72 horas compreendem o período crítico destas situações. Ultrapassado
esse período, as probabilidades de recorrência hemorrágica baixam de forma muito
significativa.
A dimensão da úlcera e da artéria que sangra, tem muita importância. A recidiva
hemorrágica é maior nas úlceras ≥ 2 cm, e nas artérias com diâmetro superior a 1mm.
Por outro lado, a incidência de recorrência hemorrágica é maior quando a úlcera se
localiza na zona postero-inferior do bolbo duodenal, ou na parte alta da pequena curvatura do estômago, dada a proximidade da artéria gastroduodenal e da artéria gástrica esquerda, respectivamente.
(c) Avaliação prognóstica e triagem
Como já sublinhamos, em cerca de 20% dos episódios de HDA, a hemorragia persiste ou há recidiva hemorrágica, e é neste grupo de alto risco que podem surgir complicações e a morte.
É importante, por isso, identificar factores de prognóstico, isto é, critérios objectivos
e científicos que orientem a estratégia de diagnóstico e de terapêutica. A estratificação da severidade do episódio hemorrágico, deve ter em conta certos indicadores de
escopo clínico, e os dados facultados pelo exame endoscópico. O objectivo será, por-
206
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
tanto, definir factores adversos de prognóstico, que indiquem um maior risco de recorrência hemorrágica e de mortalidade.
São considerados factores independentes de prognóstico adverso:
Idade
Vários estudos evidenciam que a mortalidade é maior nos doentes com idade
superior a 60 anos.
Comorbilidade
A mortalidade é mais elevada em doentes que padecem de outras enfermidades,
nomeadamente afecções do SNC, insuficiência hepática, doenças pulmonares, cardiopatias, insuficiência renal e cancro.
Fármacos
Dois tipos de medicamentos afectam o prognóstico: os AINEs, que são ulcerogénicos
e originam disfunção plaquetar, e a varfarina e outros anticoagulantes que comprometem a hemostase. A combinação de aspirina e anticoagulantes orais pode ocasionar
hemorragias severas. Há dados que indiciam um risco aumentado de hemorragia nos
doentes medicados com corticosteróides.
SCORE DE ROCKALL
Variável
Idade
Score 0
< 60
Score 1
Score 2
Score 3
60 – 79
> 80
Pulso > 100
Pulso < 100
Choque
Pressão sistólica
Pressão sistólica Pressão sistólica
< 100 mmHg
> 100 mmHg
> 100 mmHg
Insuficiência
Comorbilidade
Ausente ou
Insuficiência
cardíaca,
discreta
renal ou
isquémia
hepática
miocárdica, outra
Processo maligno
afecção séria
Diagnóstico
Mallory-Weiss,
Todos os outros Lesão maligna
Exame
diagnósticos
GI alta
endoscópico
sem lesão, sem
estigmas de
hemorragia
recente
Sangue no
Estigmas de
Úlcera de base
hemorragia recente limpa ou
tracto digestivo
alto, vaso
manchas negras
visível, coágulo
fresco, hemorragia
em jacto
207
Doenças do Aparelho Digestivo
Severidade da hemorragia
A mortalidade é mais elevada nos doentes que apresentam instabilidade hemodinâmica, hipotensão persistente, necessidade de mais de cinco unidades de sangue nas
24 horas após a admissão hospitalar, hemorragia traduzida em hematemeses/hematoquézia, ou um aspirado gástrico sanguíneo que não desaparece com a lavagem gástrica.
Testes laboratoriais
Os seguintes parâmetros laboratoriais prognosticam uma evolução clínica adversa:
anomalias electrocardiográficas significativas, elevação dos níveis séricos da fosfatase alcalina, bilirrubina, azoto ureico, creatinina, transaminases, tempos de protrombina e de tromboplastina parcial, leucocitose, trombocitopenia e hipoalbuminémia.
Embora os valores do hematócrito e da hemoglobina não tenham interesse prognóstico, para muitos autores, outros há que lhes concedem utilidade no seguimento do
processo clínico.
Início da hemorragia
O início da hemorragia é um importante factor de prognóstico. Se a hemorragia digestiva acontece durante a hospitalização do doente, a mortalidade tende a ser mais elevada.
Critérios endoscópicos
Como já referimos, o exame endoscópico faculta indicações preciosas no tocante ao
prognóstico, quer no concernente aos sinais de hemorragia activa ou recente, quer no
que respeita às dimensões e localização da úlcera.
Recorrência hemorrágica
É considerado o mais importante factor de risco de mortalidade e ocorre em 10-30%
dos doentes aparentemente tratados com sucesso.
A análise de todos estes factores individuais possibilita uma previsão relativamente à
evolução do processo hemorrágico. Defendem muitos peritos, actualmente, que a aplicação, a cada caso clínico, de um dos vários sistemas de multivariáveis actualmente
disponíveis, através dos quais se define um “score” numérico de risco, propicia maior
fiabilidade na definição do prognóstico, do que a análise dos factores individuais.
Na Europa, o sistema desenvolvido por Rockall et al tem suscitado interesse, tendo
sido objecto de aplicação prática e validação em vários centros de referência. Pela sua
actualidade e importância, apresentamos, no quadro seguinte, as características deste
sistema:
Cotação do score de Rockall:
208
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
- Score de risco > 8 pontos = motalidade de 41 – 46%
- Score de risco 2 pontos = prognóstico excelente, com alta precoce ou tratamento no ambulatório
A avaliação prognóstica de uma hemorragia digestiva, com base em factores clínicos
e endoscópicos individuais, ou em sistemas de multivariáveis, como é o de Rockall,
possibilita uma triagem mais rigorosa e segura do doente com hemorragia digestiva
por úlcera péptica.
Seguindo o esquema proposto por Laine e Peterson, na USA, em 1994, a triagem obedeceria aos seguintes critérios:
AVALIAÇÃO CLÍNICA DOS INDICADORES DE PROGNÓSTICO
Risco elevado
Risco baixo
Admissão em unidade
de cuidados intensivos (UCI)
Internamento em enfermaria
ou
vigilância no recobro
Endoscopia
Hemorragia activa
ou
vaso visível
Terapêutica endoscópica
Coágulo
aderente
Mancha
(vermelha ou negra)
Enfermaria x 3 dias
Base limpa
Alta a partir
de 24 horas
UCI x 2 dias
Enfermaria x 3 dias
209
Doenças do Aparelho Digestivo
(d) Tratamento médico
Lavagem gástrica
A lavagem gástrica com soro fisiológico gelado, outrora uma rotina, não tem efeito
benéfico na hemostase e pode originar complicações (diminuição do débito cardíaco,
prolongamento dos tempos de sangria e de protrombina). Se a finalidade é limpar o
estômago como preparação do acto endoscópico, basta lavar com água normal, não
gelada.
Agentes farmacológicos
Na hemorragia por úlcera péptica, têm sido utilizados vários fármacos: anti-secretores, vasoconstritores, antifibrinolíticos.
Os inibidores H2 foram objecto de múltiplos ensaios clínicos, tendo-se apurado que
não possuem qualquer utilidade na jugulação do episódio hemorrágico ou na prevenção de recidiva.
Nalguns ensaios terapêuticos, o omeprazole iv revelou superioridade sobre o placebo, reduzindo as taxas de recorrência, a necessidade de intervenção cirúrgica, a duração média de hospitalização e o número de transfusões. Deve ser administrado em
doses elevadas.
A somatostatina, ou o seu análogo sintético – octreótido -, assim como a vasopressina e as prostaglandinas, não têm eficácia.
O ácido tranexâmico, um inibidor do plasminogénio, foi abandonado por poder induzir efeitos secundários sérios (enfarte cerebral, trombose venosa, embolia pulmonar).
Presentemente, tende a aceitar-se que os IBP, em infusão contínua, são a opção terapêutica farmacológica com melhores potencialidades.
Terapêutica endoscópica
Dois estudos de meta-análise envolvendo 25 e 30 ensaios prospectivos, apuraram que
a terapêutica endoscópica em doentes com hemorragia não induzida por varizes esofágicas, propiciou uma redução relativa de 30% na mortalidade, uma redução relativa
de 69% na incidência de hemorragia persistente ou recidivante, e uma redução relativa de 62% na necessidade de cirurgia de emergência.
Os sub-grupos de doentes com úlcera hemorrágica que colhem benefícios da hemostase endoscópica, são os que apresentam estigmas major de alto risco no exame
endoscópico: hemorragia activa, vaso visível e coágulo fresco. Nos doentes com estigmas minor, não é necessária a terapêutica endoscópica. Esta possui, além disso, uma
oura vantagem: redução significativa nos custos económicos.
Existem actualmente vários métodos endoscópicos para a hemostase de lesões não
varicosas, designadamente da úlcera péptica. O objectivo é a obliteração da artéria
210
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
que rompeu na base da úlcera. No quadro seguinte indicam-se as várias opções técnicas:
TERAPÊUTICA ENDOSCÓPICA
MÉTODOS DE HEMOSTASE EM LESÕES NÃO VARICOSAS
Método
• Métodos térmicos activos
Contacto com tecidos
Sem contacto com tecidos
• Electrocoagulação
• Fotocoagulação Laser
• Monopolar
• Argon Plasma
• Multipolar
• Nd:YAG
• Métodos tópicos por injecção
• Escleroterápia
• Colas
• Teapêutica combinada
• Injecção + térmicos
• Métodos mecânicos
• Laqueação elástica
• Factores de coagulação
• Clips
A terapêutica endoscópica por injecção é a mais barata e a mais simples na execução. As soluções que têm sido utilizadas são: epinefrina, esclerosantes, álcool absoluto, e produtos coagulantes (trombina humana ou fibrina), isoladamente ou em associação. A experiência e os recursos locais têm ditado a selecção da melhor opção.
A terapêutica endoscópica térmica, utilizando a electrocoagulação monopolar, bipolar
ou a sonda térmica, não se revelou superior à terapêutica por injecção. Também a coagulação térmica por métodos que eliminam o contacto com tecidos - Argon Plasma e
YAG-Laser -, não apresenta vantagens sobre a injecção, nos ensaios até agora realizados.
Os métodos de terapêutica mecânica – hemoclips e laqueação elástica – têm sido
ensaiados na úlcera péptica e noutras lesões não varicosas. Os resultados são bons,
ainda que não superiores às técnicas mais convencionais, designadamente por injecção.
Alguns estudos recentes advogam a terapêutica combinada: injecção + terapêutica térmica, designadamente com electrocoagulação multipolar. Seria mais benéfica nomeadamente nas hemorragias activas.
Em certos centros de referência, propugna-se a realização de um novo exame endoscópico – “second look endoscopy” – dentro de 24-48 horas após a endoscopia inicial.
Há trabalhos que evidenciam benefício com esta estratégia, ao lado de outros que
não a recomendam. Esta metodologia estará provavelmente indicada nos doentes
com alto risco de recidiva hemorrágica, nomeadamente os que apresentam hemorragia activa ou choque na admissão hospitalar. Também está indicada quando o gastrenterologista não tem a certeza de que o primeiro tratamento da úlcera foi eficaz,
211
Doenças do Aparelho Digestivo
por dificuldades técnicas ou por má colaboração do doente.
Com as técnicas endoscópicas actualmente disponíveis, ainda ocorre uma taxa de recidiva de 15-20% após o tratamento inicial. Em vários ensaios realizados, verificou-se
que a repetição do tratamento endoscópico pode induzir a hemostase em cerca de
50% dos doentes. Advoga-se actualmente uma segunda tentativa de hemostase
endoscópica, quando ocorre recidiva hemorrágica.
Quando a terapêutica médica e endoscópica falham na jugulação da hemorragia, as
alternativas são a cirurgia ou a intervenção angiográfica.
As indicações essenciais da cirurgia de urgência são: (1) falência no controlo da
hemorragia pela terapêutica médica e endoscópica; (2) recidiva severa após duas tentativas de hemostase endoscópica; (3) lesão inacessível à endoscopia por cirurgia prévia, anomalia anatómica ou estenose pilórica; (4) choque severo obrigando a cirurgia
de emergência para prevenir a exsanguinação; e (5) complicação séria da terapêutica
endoscópica, designadamente perfuração.
A terapêutica angiográfica é uma medida de último recurso na hemorragia severa e
persistente, quando a cirurgia apresenta elevado risco e a terapêutica endoscópica é
ineficaz. É útil numa percentagem apreciável de situações, mas em cerca de metade
dos casos ocorre recidiva. Além disso, pode ter complicações graves.
Lograda a hemostase do processo ulcerativo, este deve ser submetido à terapêutica
médica convencional, em função da sua etiologia. No doente Hp-positivo, a erradicação da infecção é fundamental para evitar a recorrência hemorrágica a longo prazo.
B2 – Estenose piloro-bulbar
Ocorre em menos de 5% dos doentes com úlcera duodenal, e em menos de 1-2% de
doentes com úlcera gástrica. Mais de 95% dos casos desta complicação ulcerosa
situam-se na área piloro-bulbar.
No quadro seguinte apresenta-se, em esquema, a abordagem diagnóstica e terapêutica desta complicação da úlcera péptica:
212
ESTÔMAGO E DUODENO - Úlcera Péptica
ABORDAGEM DA OBSTRUÇÃO PILORO-BULBAR POR ÚLCERA PÉPTICA
Sintomas
Dor
Náuseas e vómitos
Desequilíbrio hidro-electrolítico e ácido-básico
História de úlcera péptica ou de complicações
Diagnóstico de presunção de obstrução piloro-bulbar
Internamento
Sucção naso-gástrica
Inibição da secreção ácida com IBP i.v.
Fluidoterapia i.v.
Correcção do pH e do défice do K+ e CINutrição parenteral se indicado
Rápida resolução
do resíduo gástrico
Resolução lenta
do resíduo gástrico
Endoscopia com
biópsias e detecção
do Hp
TAC
Endoscopia
Terapêutica
médica
Descompressão
(3 - 5 dias)
Dilatação endoscópica
ou
Cirurgia
B3 – Perfuração
A incidência desta complicação não se alterou nos últimos 50 anos. Aliás, estudos
recentes apontam para um possível aumento da perfuração no doente idoso. Pelo
menos 10% apresentam esta complicação.
O tratamento da perfuração é cirúrgico. A escolha da melhor estratégia cirúrgica deve
ser individualizada e depende dos seguintes factores: (1) localização da úlcera que
perfurou; (2) presença de choque; (3) comorbilidade associada; e (4) tempo estimado desde que ocorreu a perfuração e a contaminação peritoneal.
213
Doenças do Aparelho Digestivo
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215
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
SECÇÃO II - ESTÔMAGO E DUODENO
CAPÍTULO IX
TUMORES DO ESTÓMAGO
1. Tumores Malignos
Carcinoma
Linfoma
2. Pólipos Gástricos
215
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
1. TUMORES MALIGNOS
A. CANCRO GÁSTRICO
Os carcinomas compreendem a maioria (90-95%) dos tumores malignos do estômago.
Continua a ser, designadamente para autores japoneses, a primeira causa de morte
por cancro a nível mundial, com incidência particularmente elevada no leste da
Europa, China, Japão e América do Sul.
Em várias zonas do globo, nomeadamente nos Estados Unidos da América, testemunhou-se uma diminuição na incidência, provavelmente resultante de alterações
ambientais, designadamente na dieta e nutrição.
A maioria dos cancros gástricos são detectados em fase avançada, pelo que a sobrevida aos 5 anos é baixa, na escala de 10-15%. O cancro gástrico precoce, isto é, o carcinoma limitado à mucosa ou submucosa, independentemente da situação dos gânglios perigástricos, confere uma sobrevida de 90-95%, segundo a literatura japonesa.
1 – Epidemiologia
Estimativas a nível mundial indicam que ocorrem cerca de 670.000 novos casos por
ano. A incidência e a mortalidade em muitos países industrializados decresceram de
forma notável nas últimas décadas, pelo que existem actualmente grandes variações
geográficas.
Na Costa Rica, a taxa de mortalidade ajustada à idade situa-se entre 51-60/100.000
habitantes; na China, Japão, Chile e Rússia, entre 31-40; na Polónia, Hungria, Equador
e Portugal, entre 21-30; no Reino Unido, Itália, Noruega, Alemanha, Espanha, Argentina
e Venezuela, entre 11-20; e na USA, Cuba, Canadá, França, Suiça e Suécia, entre 1-10.
Estas variações na incidência acentuam a importância de factores do ambiente na
génese do cancro gástrico.
O cancro gástrico é mais comum no sexo masculino, embora essa diferença se atenue
nos tumores que ocorrem em jóvens ou no idoso. A incidência de cancro aumenta com
a idade, evidenciando uma subida nítida a partir dos 50 anos. A idade média do diagnóstico é de 63 anos na USA, e de 55 no Japão.
Se a pesquisa epidemiológica não forneceu, até agora, resultados consistentes relativamente a factores de risco associados ao cancro gástrico, houve maiores progressos
na investigação experimental, designadamente com a descoberta do papel cancerígeno de compostos nitrosados.
217
Doenças do Aparelho Digestivo
A classificação de Lauren do cancro gástrico descreve dois tipos histológicos: intestinal e difuso. O tipo intestinal tem origem na transformação maligna de epitélio gástrico metaplásico, é melhor diferenciado e está fortemente associado a evidência histológica de agressão crónica da mucosa. É o tipo de cancro mais frequente nas zonas
de elevado risco, estando provavelmente ligado a factores do ambiente (dieta). É a
chamada forma epidémica de cancro gástrico. O tipo difuso provém de células mucosas nativas gástricas, é mal diferenciado, está menos frequentemente associado a
agressão da mucosa e é mais comum em populações de baixo risco. Aparentemente
não se relaciona com factores do ambiente, parecendo existir uma predisposição
genética. Ocorre em idade mais jovem, não manifesta preponderância pelo sexo masculino, e é igualmente frequente em todo o mundo. É a chamada forma endémica de
cancro gástrico.
Nalguns países, como a USA, assiste-se a uma diminuição na incidência do cancro gástrico predominantemente do tipo intestinal, mas em contrapartida observa-se um
aumento dos cancros da zona cárdica, com características muito semelhantes ao adenocarcinoma do epitélio de Barrett.
2 – Etiologia
Numa perspectiva mundial, ainda não foi consistentemente identificado um padrão de
factores de risco para o cancro gástrico. É provável que a chave da patogénese deste
tumor se localize no microambiente gástrico, e que factores dietéticos, a secreção gástrica e a própria mucosa do estômago desempenhem um papel nesta cadeia patogénica. O consumo decrescente de alimentos conservados e de sal, a crescente disponibilidade em frutas e vegetais, e a ampla utilização da refrigeração, reduzindo as contaminações bacterianas e fúngicas dos alimentos frescos, oferecem a melhor explicação para a diminuição do cancro gástrico no mundo.
Ao falar-se na etiologia do cancro gástrico, devem ser considerados e analisados os
seguintes factores:
Factores do ambiente
Os factores dietéticos representam a maior ameaça para a homeostasia da mucosa
gástrica. O homem está exposto a compostos N-nitrosos e a produtos que os originam na cavidade gástrica, por acção de bactérias e de macrófagos. Nitratos e aminas,
ingeridos na dieta normal, são transformados, no meio ácido do estômago, em compostos nitrosados. Nos estômagos aclorídricos, bactérias redutoras dos nitratos catalisam a formação desses compostos.
Correa et al., propuseram uma via para a indução e promoção do cancro gástrico, que
implica a formação endógena de compostos nitrosados em estômagos aclorídricos.
Demonstraram que a gastrite crónica, ao volver-se atrófica, era um factor de risco do
218
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
cancro gástrico. A perda da acidez normal, era seguida da colonização bacteriana e da
redução intragástrica de nitratos em nitritos. Estes, por sua vez, eram transformados
em produtos nitrosados carcinogénicos. A progressão da gastrite atrófica para metaplasia intestinal completa, metaplasia incompleta, displasia ligeira, displasia severa e
carcinoma, completariam a sequência de eventos.
Outros elementos da dieta têm sido incriminados como factores de risco na indução
do cancro: consumo elevado de alimentos fumados, salgados ou conservados em más
condições, que aumentariam a concentração de nitrosaminas e de aminas aromáticas
policíclicas no estômago. Por outro lado, o consumo de vegetais, frutas, sumos de
citrinos, fibra e leite, e a refrigeração, constituiriam factores de protecção. O tabagismo e o elevado consumo de álcool representariam igualmente possíveis factores de
risco.
Genética
Vários estudos indicam que, além dos factores ambientais, os factores hereditários
poderiam também jogar um papel importante na cancerogénese gástrica. Há vários
dados que evidenciam a influência de factores familiares:
(1) História familiar de cancro gástrico em 10-15% dos casos;
(2) Risco elevado (2-3x) nos familiares de 1º grau;
(3) Grupo sanguíneo A mais comum no cancro gástrico;
(4) O cancro gástrico tipo difuso associa-se a idade jóvem (<40 anos), grupo sanguíneo A, sem prevalência de sexo e de mau prognóstico;
(5) O cancro gástrico é comum na sindrome de Lynch tipo II;
(6) Referências a famílias com cancro gástrico ao longo de gerações;
(7) Referência à ocorrência quase simultânea de cancro gástrico em gémeos monozigóticos.
Vários estudos têm evidenciado a existência de anomalias genéticas no cancro gástrico. Algumas delas, são semelhantes às detectadas no cancro colo-rectal. Segundo trabalhos da escola japonesa, essas alterações seriam divergentes nos tipos intestinal e
difuso do cancro gástrico, indicando que eventualmente terão vias patogénicas diferentes. No quadro seguinte, apontam-se as alterações genéticas até agora detectadas
no cancro gástrico, segundo Tahara et al:
219
Doenças do Aparelho Digestivo
ALTERAÇÕES GENÉTICAS NO CANCRO GÁSTRICO
Genes (alterações)
• Instabilidade genética
• Actividade da telomerase
• K-ras (mutação)
• C-met
Amplificação
6.0 – Kb mRNA
• K-sam (amplificação)
• C-erb B-2 (amplificação)
• Bcl-2 (LOH)*
• Ciclina E (amplificação)
• TP 53 (LOH, mutação)
• APC (LOH, mutação)
• DCC (LOH)
• Cadherina (mutação)
• CD 44 (transcrição anormal)
• LOH de 1p
• LOH de 19
• LOH de 79
Tipo intestinal %
45
100
9
Tipo difuso%
32
90
-
19
50
20
43
33
60
40 – 60
50
100
25
44
53
39
82
33
7
76
50
100
38
33
* Perda de heterozigotia
Infecção H. pylori
A inflamação crónica e a atrofia gástrica são consideradas lesões precursoras do cancro gástrico. A infecção Hp é a causa mais comum de gastrite crónica. Deste modo,
esta infecção tem sido implicada na génese do carcinoma, como factor muito importante. Em vários estudos epidemiológicos, foi evidenciada uma associação positiva
entre a infecção Hp e o cancro gástrico, apurando-se um aumento de risco entre 2.8
– 6.1 nos indivíduos infectados. Em consequência destes dados epidemiológicos, a
OMS categorizou o H. pylori como carcinogénio da classe 1.
Uma análise rigorosa da evidência clinica e epidemiológica na relação causal entre
esta infecção e o cancro gástrico, indica que a carcinogenicidade da infecção Hp difere entre as populações. Basta lembrar o chamado enigma africano, caracterizado pelo
facto de existirem na maioria dos países deste continente taxas de prevalência da
infecção Hp muito elevadas, sendo no entanto baixa a frequência de cancro gástrico.
E recorde-se também que os doentes com úlcera duodenal por infecção Hp, têm um
baixo risco de cancerização do estômago.
Desconhecem-se as razões que originam o desenvolvimento de quadros de gastrite
atrófica e de metaplasia em determinadas populações de indivíduos, e noutras não.
Seguindo o modelo de causalidade proposto por Rothman, tem sido postulado que o
H. pylori é um membro da constelação de factores (“incompletas causas”) que con-
220
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
juntamente constituem uma “completa causa”.
Pelayo Correa et al., postulam um modelo hipotético de várias vias após infecção pelo
H. pylori, sendo no entanto desconhecidos ou mal esclarecidos os factores que modulam esses eventos, esquematizados no quadro seguinte:
INFECÇÃO H.P.
Sem sintomas
A
MALT
Infiltração celular
PMN
B
MALT
proeminente
C
PMN
proeminente
?
Atrofia
Linfoma
GAM
MI
GAD
UD
UG
Displasia
Cancro
MALT - Mucosa-associated lymphoid tissue
GAD - Gastrite antral difusa
GAM - Gastrite atrófica multifocal
MI - Metaplasia intestinal
PMN - Polimorfonucleares
Esta consagrada teoria de Pelayo Correa, tem sido bem acolhida e constitui actualmente o modelo mais divulgado no tocante à génese do carcinoma tipo intestinal,
onde o H. pylori teria um papel predominante, não só na iniciação do processo de
gastrite crónica, mas também no desenvolvimento sequencial das alterações fenotípicas da mucosa gástrica, de acordo com o esquema seguinte:
221
Doenças do Aparelho Digestivo
Normal
H. pylori
Gastrite superficial
Gastrite atrófica
↓
Metaplasia intestinal
↓
↓
↓
↓
↓
↓
Sal na dieta
Tabagismo
↓
Vit. C na dieta
NH4+
Radicais livres
Proliferação bacteriana
N-nitrosaminas
Proliferação celular
Vit. C no suco gástrico
H. pylori
Displasia
Cancro
A teoria de Pelayo Correa, é uma hipótese explicativa sobretudo do carcinoma de tipo
intestinal, aliás o mais prevalente nas áreas de alto risco, mas não esclarece relativamente à génese do carcinoma difuso, que não obedece a esta sequência de alterações
fenotípicas da mucosa gástrica. Enquanto que no carcinoma de tipo intestinal prevalecem, aparentemente, como factores etiológicos dominantes, a infecção por H. pylori e
os factores ambientais, no carcinoma de tipo difuso encaram-se outras possíveis vias de
malignização, e seriam aqui mais relevantes os factores de ordem genética.
Tendo em consideração a experiência científica que se foi acumulando nos últimos
anos, é possível considerar actualmente um conjunto de factores de risco de cancerização do estômago, que poderíamos elencar da seguinte forma, por ordem decrescente da evidência cientifica:
FACTORES DE RISCO DO ADENOCARCINOMA GÁSTRICO
• Evidência indiscutível
Infecção por H. pylori
Gastrite atrófica
Metaplasia intestinal
Displasia
Adenoma gástrico
Barrett (cancro do cárdia)
Polipose adenomatosa familiar
Sindrome de Lynch II
• Evidência provável
Gastrectomia parcial (>20 anos)
Anemia perniciosa
222
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
• Evidência possível
Sindrome de Peutz-Jeghers
Doença de Ménétrier
Hamartomas
Tabagismo
Sal, “pickles” e alimentos fumados ou mal conservados
Baixo consumo de vegetais e frutos
Consumo elevado de álcool
• Evidência questionável
Pólipos hiperplásicos
Pólipos das glândulas fúndicas
Úlcera gástrica benigna
COMENTÁRIOS
Ao analisarmos os factores de risco acima considerados, devemos distinguir entre condições pré-malignas e lesões pré-malignas. As primeiras, são situações clínicas, ou clinico-patológicas, que se associam a um aumento do risco de desenvolvimento do cancro gástrico. São, por isso, indicadores de risco. Por exemplo, a gastrite atrófica, a
metaplasia intestinal e o estado pós-gastrectomia, são condições de risco. As lesões
pré-malignas, são precursoras lesionais de carcinoma. No estômago, a lesão prémaligna essencial é a displasia, onde se inclui o adenoma, e que deve ser encarada
como uma lesão inequivocamente neoplásica, embora ainda “benigna” enquanto não
invasora ou metastizante.
Do ponto de vista prático, é importante saber se existe displasia e proceder à sua graduação. Para este efeito, uma das propostas de classificação da displasia é a que foi
consagrada em Pádua, em 1998, sumarizada da seguinte forma:
DISPLASIA GÁSTRICA – CLASSIFICAÇÃO DE PÁDUA (1998)
1. Negativo para displasia
1.0 Normal
1.1 Hiperplasia reactiva foveolar
1.2 Metaplasia intestinal (MI)
1.2.1 MI tipo completo (intestino delgado)
1.2.2 MI tipo incompleto (cólico)
2. Indefinido para displasia
2.1 Hiperproliferação foveolar
2.2 MI hiperproliferativa
3. Neoplasia não invasiva
3.1 Baixo grau
3.2 Alto grau
3.2.1 Incluindo suspeita de carcinoma sem invasão (intraglandular)
3.2.2 Incluindo carcinoma sem invasão (intraglandular)
4. Suspeita de carcinoma invasivo
5. Adenocarcinoma invasivo
223
Doenças do Aparelho Digestivo
3 – Manifestações Clínicas
Os sintomas e sinais de cancro do estômago são inespecíficos e usualmente surgem
em fases não iniciais do processo. De facto, tendo em conta a experiência japonesa,
em 80% dos casos os cancros precoces são assintomáticos.
No quadro seguinte anotam-se os sinais e sintomas do cancro gástrico, nas suas formas precoce e avançada:
CANCRO DO ESTÔMAGO – SINTOMAS E SINAIS
CANCRO INICIAL
• Assintomático
• Sintomas de úlcera péptica
• Náuseas e vómitos
• Anorexia
• Saciedade precoce
• Dor abdominal
• Hemorragia digestiva
• Perda de peso
• Disfagia
80%
10%
8%
8%
5%
2%
< 2%
< 2%
< 1%
CANCRO AVANÇADO
• Perda de peso
• Dor abdominal
• Náuseas e vómitos
• Anorexia
• Disfagia
• Hemorragia digestiva
• Saciedade precoce
• Sintomas de úlcera péptica
• Massa abdominal
• Assintomático
60%
50%
30%
30%
25%
20%
20%
20%
5%
<5%
DURAÇÃO DOS SINTOMAS
< 3 meses
3 – 12 meses
> 12 meses
40%
40%
20%
COMENTÁRIOS
Muitos doentes que potencialmente têm um cancro gástrico não consultam o seu clínico assistente quando o quadro dispéptico que apresentam não é muito incómodo.
Além disso, muitos clínicos prescrevem anti-secretores nessas situações, no convencimento de que o doente terá um quadro de dispepsia funcional. Aliás, essa prática
pode inclusivé melhorar os padecimentos do doente, pois está demonstrado que muitos cancros ulcerados cicatrizam transitóriamente. Estas razões explicam, em parte, o
atraso no diagnóstico do cancro gástrico.
Ocasionalmente o doente com adenocarcinoma gástrico pode apresentar situações
paraneoplásicas: sindrome de Trousseau (trombose), acanthosis nigricans, nefropatia
membranosa, anemia hemolítica, sinal de Leser-Trélat (queratose seborreica) e dermatomiosite.
224
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
Nas formas avançadas de cancro gástrico, cerca de 90% dos doentes têm extensão
regional do processo, e em cerca de 50% dos casos há disseminação a distância. A
extensão regional pode ocorrer na junção esofagogástrica, na zona pilórica com obstrução, no envolvimento do pâncreas, baço, mesentério, cólon transverso e nódulos
linfáticos regionais. A metastização ocorre em cerca de 50% dos casos para o pulmão
e fígado, e em 10% para o esqueleto e peritoneu. Neste caso, surge muitas vezes ascite. Outras metastizações a distância: fundo do saco de Douglas (sinal de Blumer), ovário (tumor de Krukenberg), umbigo (nódulo de Sister Mary Joseph), zona axilar esquerda (nódulo de Irish), região supraclavicular (nódulo de Virchow) e cérebro.
4 – Diagnóstico
O exame endoscópico é o método de eleição no diagnóstico do carcinoma gástrico.
Infelizmente a maioria dos tumores são detectados em fase avançada. Um gastrenterologista experiente facilmente identifica estes processos, e confirma o diagnóstico
mediante o obtenção de várias biópsias e, quando possível, com citologia. A acuidade do diagnóstico nas formas correntes de carcinoma, utilizando a endoscopia com
biópsias, atinge 96% na sensibilidade e 99% na especificidade. O exame radiológico
com duplo contraste não tem essa capacidade diagnóstica, tendo sido ultrapassado
de forma incontroversa pela endoscopia.
O carcinoma inicial tem uma expressão endoscópica muitas vezes aparentemente inofensiva, requerendo grande experiência e precaução da parte de quem executa o
exame. Em casos de dúvida, é obrigatória a obtenção de biópsias.
Nos países ocidentais, incluindo Portugal, a estratégia de diagnóstico envolve o
exame endoscópico como “gold standard”. Infelizmente, a taxa de detecção de carcinomas iniciais, é manifestamente baixa, situando-se entre 6-15%, conforme as séries
publicadas. No Japão, país causticado por uma das maiores incidências mundiais de
cancro gástrico, utiliza-se, desde 1960, o rastreio populacional gratuito, nos indivíduos
assintomáticos com idade superior a 40 anos. Esse rastreio, que utiliza metodologias
várias (gastrocâmaras, Rx com duplo contraste, fibroendoscopia), teve um impacto
muito favorável, na medida em que a percentagem de carcinomas iniciais detectados
é muito superior à dos países ocidentais, atingindo algumas séries valores entre 5063%. Como é óbvio, a taxa de sobrevida ao cabo de 5 anos é muito superior à testemunhada no mundo ocidental.
Em países, como Portugal, onde a incidência de cancro é bastante inferior à do Japão,
a implantação de uma política de rastreio semelhante à deste país é impraticável, em
termos de custo-beneficio.
Se o rastreio é impraticável, que outras medidas devem ser recomendadas no sentido de procurar diagnosticar o cancro gástrico em fase precoce? Certamente que devem
225
Doenças do Aparelho Digestivo
ser objecto de vigilância cuidada as situações onde é maior o risco de se desenvolver ou de se encontrar o cancro. Entre essas situações são tradicionalmente apontadas:
- Dispepsia em doentes com idade > 40 anos
- Gastrectomia há mais de 15-20 anos
- Anemia perniciosa
- História familiar de cancro gástrico
- História de adenoma gástrico
Quanto à gastrite crónica atrófica e à metaplasia intestinal, a opinião actualmente
aceite é a de que não justificam vigilância em termos de custo/benefício. Recorde-se
que a prevalência de gastrite atrófica é de 20% na população global, e de 40% nos
indivíduos com mais de 60 anos de idade. Quanto à metaplasia, pode ser de vários
tipos, e é frequente a sua ocorrência simultânea no mesmo estômago. A sua detecção e vigilância exige um número muito elevado de biópsias.
Relativamente à displasia, não tem infelizmente uma expressão endoscópica distinta.
É possível que os avanços tecnológicos no campo da endoscopia digestiva consigam
facilitar a detecção desta lesão pré-maligna. Estudos prospectivos indicam que a displasia de baixo grau pode reverter em 60% dos doentes, sendo a progressão para
displasia moderada de 10%. Esta, por sua vez, progride para formas severas em
menos de 10% dos casos. Discute-se, por isso, se estas formas de displasia devem
ser objecto de vigilância especial. Quanto à displasia de alto grau, surge em cerca de
1% dos doentes sintomáticos submetidos a biópsia endoscópica, raramente regride e
é comum a progressão para o cancro (25-80%). Estas formas de displasia de alto grau
devem ser objecto de uma vigilância rigorosa, com biópsias múltiplas. A mucosectomia endoscópica ou a sanção cirúrgica são frequentemente solicitadas no seu tratamento.
5 – Estadiamento
Um dos mais importantes factores que determinam a ressecabilidade cirúrgica curativa do cancro do estômago, e o seu prognóstico, é o grau de progressão clinico-patológica. Existem vários sistemas internacionais de estadiamento dos tumores malignos.
No cancro gástrico, é muito usual utilizar a classificação TNM, em que T indica a profundidade da invasão tumoral, N denota a presença ou ausência de envolvimento dos
gânglios linfáticos e M indica a presença ou ausência de metástases. A classificação
TNM considera os seguintes graus:
226
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
Tis
T1
T2
T3
T4
N0
N1
N2
– Carcinoma in situ ou intraepitelial
– Envolvimento limitado à mucosa ou submucosa
– Envolvimento da muscularis propria
– Envolvimento da serosa
– Envolvimento de orgãos ou estruturas adjacentes
– Ausência de envolvimento ganglionar
– Envolvimento de gânglios dentro de 3 cm dos limites tumorais
– Envolvimento ganglionar > 3 cm dos limites do tumor, potencialmente ressecável
N3 – Envolvimento de gânglios mais distantes, dificilmente ressecáveis (para-aórticos, mesentéricos, retropancreáticos)
M0 – Ausência de metástases
M1 – Metástases a distância
Mo
Mo
No
N1
N2
N3
Tis
0
-
-
-
-
T1
IA
IB
II
IV
IV
T2
IB
II
III A
IV
IV
T3
II
III A
III B
IV
IV
T4
III A
III B
IV
IV
IV
IV
IV
IV
IV
IV
M1
Classificação
Estadio
Mo
Classificação
Tendo em conta estes três parâmetros e a respectiva graduação, a classificação TNM
define cinco estádios clínicos – 0 a IV –, que podem ser agrupados no seguinte diagrama:
Estadio
Nos países ocidentais, cerca de 2/3 dos doentes estão nos estadios III ou IV na altura do diagnóstico. Os restantes encontram-se nos estadios I e II. Relativamente à
sobrevida ao cabo de 5 anos, as percentagens aproximadas são:
227
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTADIO
SOBREVIDA AOS 5 ANOS
0
1A
1B
II
III A
III B
IV
Carcinoma inicial (T1)
100%
95%
82%
55%
30%
15%
2%
90%
Após confirmação de cancro gástrico pela endoscopia com biópsias, deve pesquisarse a existência de metástases a distância pelo exame clinico, Rx do tórax e testes de
função hepática. Se há suspeita de metástases pulmonares ou hepáticas, devem ser
confirmadas por biópsia dirigida, broncoscopia ou laparoscopia.
Se o exame clínico de rotina e os testes laboratoriais não indicam a presença de
metástases, deve solicitar-se a realização de uma tomografia computorizada toracoabdominal.
Este exame tem pouca precisão na definição da profundidade da invasão tumoral, do
envolvimento ganglionar e da extensão loco-regional, particularmente no pâncreas e
nas zonas sub-diafragmáticas. Pode afirmar-se que a tomografia computorizada tem
muito valor na detecção de metástases a distância (até 90% de apuro), mas falha no
estadiamento loco-regional (65% dos tumores são imprecisamente estadiados, ou por
defeito (50%), ou em 15% por excesso). Por isso, este exame não deve ser a única
modalidade de estadiamento, se o doente é candidato a ressecção curativa.
A ecografia endoscópica é um outro exame de muito valor no estadiamento do cancro gástrico. Pode facultar percentagens de acuidade de 90% na definição da profundidade da invasão tumoral, diferenciando desse modo tumores em fase precoce e em
estadios avançados. Por outro lado, permite a detecção do envolvimento ganglionar
perigástrico, e a definição de adenocarcinomas que invadem sobretudo as túnicas profundas, onde muitas vezes a biópsia endoscópica é negativa. Sem ser um método
infalível, a ecografia endoscópica complementa excelentemente a tomografia computorizada no estadiamento do cancro gástrico.
6 – Prognóstico
A classificação TNM e o estadiamento do cancro gástrico por tomografia computorizada e ecografia endoscópica, constituem actualmente o melhor indicador de prognóstico.
No quadro seguinte, indicam-se os factores que favorecem um bom prognóstico, e os
228
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
FACTORES DE PROGNÓSTICO NO CANCRO GÁSTRICO
• Bom Prognóstico
Cancro gástrico precoce
Graus iniciais da classificação TNM
Ausência de envolvimento ganglionar
Possível a ressecção com intuito curativo
• Mau Prognóstico
Graus elevados da classificação TNM
Irressecabilidade com intuito curativo
Tumor aneuplóide
Cancro do estômago proximal
Tumor avançado e extenso
Envolvimento peritoneal
Ascite maligna
Linite plástica
que indiciam um prognóstico adverso:
O envolvimento ganglionar no carcinoma gástrico precoce, a idade do doente, o sexo,
o grau de diferenciação celular e a intensidade da reacção fibrótica, são considerados
factores de escasso valor prognóstico.
7 – Tratamento
A. Cirurgia
O único tratamento potencialmente curativo é a ressecção cirúrgica do tumor gástrico conjuntamente com os gânglios linfáticos envolvidos. Mesmo que o carcinoma
não seja ressecável com intuitos curativos, a ressecção paliativa é ainda o meio
mais eficaz de prover alívio sintomático, conseguindo jugular os sintomas obstrutivos em cerca de 50% dos casos. A cirurgia com intenção curativa deve ser considerada em virtualmente todos os casos, exceptuando-se as situações de contra--indicação cirúrgica ou de metástases a distância.
Nas ressecções curativas, isto é, em que o tumor foi removido e as margens da ressecção cirúrgica não evidenciam infiltração neoplásica, a taxa média de sobrevida aos
5 anos é de cerca de 30%.
A mortalidade e a morbilidade da intervenção cirúrgica dependem essencialmente do
cirurgião e do doente. Nas ressecções curativas, a mortalidade ronda os 7-10%, e nas
ressecções paliativas atinge os 15-20%, nalgumas séries.
A opção gastrectomia total versus gastrectomia parcial provavelmente não influencia
229
Doenças do Aparelho Digestivo
a sobrevida. Nos tumores do antro, a gastrectomia parcial é provavelmente adequada. Os tumores volumosos e extensos, ou os que se localizam na zona proximal do
estômago, podem necessitar de gastrectomia total.
Quando não é viável a ressecção cirúrgica curativa ou paliativa, o tratamento paliativo endoscópico com laser pode facultar alívio temporário, ainda que tenha de ser com
frequência repetido. Nos tumores da junção esofago-gástrica, com sintomas obstrutivos, a colocação de uma prótese expansível pode aliviar as queixas do doente.
A mucosectomia endoscópica e a terapêutica fotodinâmica laser têm sido utilizadas,
sobretudo no Japão, em tumores gástricos iniciais, designadamente em doentes com
risco cirúrgico acrescido. Os resultados reportados têm sido muito favoráveis.
Nos cinco anos após ressecção cirúrgica curativa, acontece recidiva tumoral em cerca
de 80% dos doentes. A maioria das recorrências são loco-regionais.
B. Terâpeutica Adjuvante
Ainda não está comprovado o valor da terapêutica adjuvante ou neoaduvante (préoperatória) utilizando quimioterápia, radioterápia ou a sua combinação. Embora muitos ensaios terapêuticos, utilizando variados regimes de quimioterápia, tenham logrado uma resposta clínica em cerca de 30% dos doentes, não há evidência científica de
benefício na sobrevida aos 5 anos. Apesar disso, muitos autores defendem a implementação de terapêutica adjuvante, no âmbito de protocolos rigorosos conduzidos em
centros de referência.
C. Terâpeutica Paliativa
Já frisamos que a cirurgia e a endoscopia podem ter utilidade no alívio dos sintomas,
designadamente nos que resultam de obstrução pelo processo neoplásico. A quimioterápia e a radioterápia, ou a sua combinação, têm sido experimentadas em doentes
não submetidos a cirurgia, por contra-indicação. Aqui também, os resultados evidenciam uma resposta clínica discreta, sem evidência de aumento na sobrevida.
8 – Prevenção
São ainda especulativas as razões do declínio na incidência do cancro gástrico. No
entanto, as notáveis alterações temporais, a variável incidência em termos geográficos e a observação de que o risco do cancro se modificou em duas gerações quando
populações migraram de áreas de alto risco para zonas de baixo risco, suportam a
hipótese de que factores do ambiente, provavelmente operando durante as idades
precoces da vida, são cruciais na etiologia deste tumor. Consequentemente, a prevenção é possível.
A pesquisa etiológica demonstrou que o elevado consumo de vegetais e frutas está
consistentemente associado a uma diminuição do risco de cancro. Existem muitos
230
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
agentes potencialmente anticancerígenos nestas fontes alimentares. No entanto, as
duas substâncias que aparentemente são mais importantes na prevenção da carcinogénese gástrica, são o ácido ascórbico e os carotenóides.
O ácido ascórbico pode bloquear a formação intragástrica de compostos N-nitrosos,
protege contra a peroxidação lipídica, aumenta a eficácia da vit. E e tem funções no
sistema imunitário. Nos doentes com gastrite crónica, a concentração de ácido ascórbico diminui nos intervalos entre as refeições. Há quem propugne a sua utilização diária, designadamente nestas situações.
Os carotenóides derivam quase inteiramente de alimentos como a cenoura, o tomate
e os vegetais verdes. Podem ser protectores na medida em que fixam certos radicais
livres e aumentam a capacidade imunitária. Actualmente estão a ser conduzidos vários
estudos de quimioprevenção, aguardando-se os resultados.
Dado que o tabaco constitui um moderado factor de risco do cancro do estômago,
recomenda-se que os fumadores utilizem anti-oxidantes (nomeadamente a vit. C e os
carotenos), para redução desse risco.
Em certos sectores, defende-se que a prevenção do cancro gástrico poderia passar
pela erradicação da infecção Hp, tendo em consideração a sua vinculação causal com
este tumor. Essa estratégia poderá ser válida no plano teórico, mas é impraticável no
momento actual. Está ainda por esclarecer se a erradicação desta infecção em populações de alto risco determina uma redução na incidência do cancro gástrico.
Desenvolvem-se actualmente grandes esforços no desenvolvimento de uma vacina
anti-H. pylori. Será uma outra forma de reduzir esta infecção e eventualmente contribuir para a prevenção do cancro do estômago.
B. LINFOMA
1. Introdução
O linfoma é o segundo mais frequente tumor maligno do estômago, após o adenocarcinoma. Representa cerca de 5% de todas as neoplasias gástricas. Nos doentes
com a sindrome da imunodeficiência adquirida, o risco de desenvolvimento do linfoma é cerca de 5 vezes superior ao padrão normal.
Mais de 95% dos linfomas gástricos são linfomas não-Hodgkin. São doenças clonais
malignas do tecido linfóide, e quando se localizam primariamente no estômago, derivam essencialmente das células B. Os linfomas gástricos de células T são raros.
Alguns investigadores sugeriram que os linfomas gastrointestinais, incluindo os linfo-
231
Doenças do Aparelho Digestivo
mas gástricos, são derivados de células B intraepiteliais que se localizam nas placas
de Peyer do intestino delgado e da região ileo-cecal. O estômago é normalmente desprovido de tecido linfóide. Contudo, muitos linfomas gástricos de baixo grau e de alto
grau apresentam infiltração da mucosa por pequenos linfócitos centrocíticos com a
aparência morfológica de tecido linfóide associado às mucosas (MALT). Estes linfomas
têm sido chamados de linfomas MALT ou MALTomas. O H. pylori tem sido incriminado como potencial factor etiológico na patogénese dos linfomas gástricos, particularmente dos linfomas MALT. Mais de 90% dos linfomas MALT de baixo grau são positivos para a infecção H. pyori. Além disso, a erradicação da infecção Hp induz a regressão deste tipo de linfoma, de acordo com vários estudos.
Segundo Isaacson et al., o grupo que pela primeira vez evidenciou que o tecido MALT
representa a matriz para o desenvolvimento dos linfomas primários extranodais, a
classificação dos linfomas gastrointestinais é a seguinte:
CLASSIFICAÇÃO DOS LINFOMAS GASTROINTESTINAIS
Linfomas de células B
• Linfomas MALT
- Baixo grau
- Alto grau
· Centrotroblástico
· Imunoblástico
· Indiferenciado
• Polipose linfomatosa múltipla
• Burkitt ou Burkitt-like
• Tipo nodal
Linfomas de células T
• Com atrofia de vilosidades
• Sem atrofia de vilosidades
Os sintomas de apresentação clínica são geralmente inespecíficos: dispepsia ou sintomas sugestivos de úlcera péptica, por vezes com complicações de anemia, hemorragia ou perfuração (raro). Também raro é o achado de uma massa abdominal no
exame físico.
Os achados endoscópicos são variados. Vão desde quadros de gastrite macroscópica
ou pregas espessadas, até lesões ulcerosas ou infiltrativas. Nos linfomas de alto grau
observam-se geralmente ulcerações extensas ou tumores protuberantes. É fundamental colher múltiplas biópsias, porque o tumor tem frequentemente uma natureza multifocal, e também porque há necessidade de excluir uma transformação focal de baixo
em alto grau.
Um diagnóstico preciso do grau histológico de malignidade é essencial para a abordagem terapêutica do linfoma. No linfoma MALT de baixo grau os achados histopatológicos incluem uma morfologia típica com pequenas células B, denominadas de cen-
232
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
trocíticas, infiltrando a estrutura glandular, além da evidência inequívoca de destruição linfoepitelial. Os linfomas de alto grau são constituídos essencialmente por centroblastos, com uma membrana nuclear bem desenvolvida e vários nucléolos, pequenos e marginais. Em casos de dúvida, há o recurso a técnicas imunohistoquímicas.
Definido o diagnóstico de linfoma gástrico, e caracterizado o seu tipo, é necessário
responder a três quesitos práticos: trata-se de um linfoma gástrico primário? Qual a
extensão loco-regional? Há disseminação a distância?
Relativamente ao primeiro quesito, os critérios que confirmam a origem primariamente gástrica do linfoma são:
- Ausência de linfadenopatias à palpação;
- Achados normais no hemograma e medulograma;
- Ausência de adenopatias mediastínicas no Rx do tórax;
- Linfoma limitado ao tracto gastrointestinal, de acordo com estudos imagiológicos/laparotomia;
- Não envolvimento do fígado e baço.
Para a confirmação destes critérios, é fundamental realizar vários exames: exame físico do doente, ileocolonoscopia, estudo radiológico do tórax e do intestino delgado,
tomografia axial computorizada, estudo do anel de Waldeyer com endoscopia e biópsias, ou TAC, medulograma, hemograma e outras rotinas laboratoriais.
O segundo quesito que se coloca, uma vez definida a origem primária do linfoma, é
saber qual o grau de penetração na parede gástrica e de eventual extensão loco-regional. Isto é, é essencial proceder ao estadiamento do processo. Têm sido propostos
vários sistemas de estadiamento do linfoma gástrico, anotados no quadro seguinte:
A ecoendoscopia provou ser o melhor método para a definição da infiltração tumoral
e envolvimento dos gânglios regionais, com uma acuidade de cerca de 80%.
Ocasionalmente, a laparotomia é essencial para estabelecer o diagnóstico e o envolSISTEMAS DE ESTADIAMENTO DO LINFOMA GÁSTRICO
Parâmetro
Ann Arbor Musshoff
• Confinado ao tracto gastrointestinal
IE
• Envolvimento ganglionar
II E
Blackledge
IE
I
- Gânglios regionais
II E1
II 1
- Gânglios extra-regionais
II E2
II 2
• Envolvimento da serosa + estruturas vizinhas
II E
• Envolvimento ganglionar (infra e supradiafragmático)
III E
III E
• Envolvimento ganglionar não gastrointestinal
IV E
IV E
IV
233
Doenças do Aparelho Digestivo
vimento regional e extra-regional.
Com os dados facultados pela ecoendoscopia, associados a outros factores, é possível estabelecer um prognóstico, ainda que aproximado, do linfoma gástrico, de acordo com os seguintes critérios:
O terceiro quesito a que importa responder, diz respeito a eventual disseminação a
distância. O envolvimento ganglionar é geralmente locoregional. Embora se admita
que o linfoma MALT de baixo grau permanece localizado na zona de origem, usualFACTORES DE PROGNÓSTICO DO LINFOMA GÁSTRICO
• Bom Prognóstico
Tumor inferior a 10 cm de diâmetro
Envolvimento exclusivo da submucosa
Aspectos histológicos de MALT (baixo grau)
Estádio I E ou II E1 de Musshoff
Ressecabilidade para cura
• Mau Prognóstico
Associação com HIV
Abdómen agudo como apresentação clínica
Tumor na pequena curvatura
Imunoblastos na histologia
Tumores de células T
Aneuploidia
Estadio de Musshoff > II E2
mente o antro gástrico, durante períodos prolongados, estudos recentes sugerem a
possibilidade de disseminação para o intestino delgado, para outro órgão MALT ou
mesmo para a medula. É fundamental, por isso, submeter estes doentes a vigilância
periódica, mesmo após uma terapêutica aparentemente bem sucedida.
2. Tratamento
Embora não exista uma abordagem terapêutica dogmática para o tratamento do linfoma gástrico, uma das propostas actualmente aceites, tendo como base o estadiamento de Musshof, é a seguinte:
Tem sido recomendada a terapêutica de erradicação do H. pylori em linfomas MALT
de baixo grau. Dadas as dificuldades no estabelecimento de um diagnóstico rigoroso,
e considerada a indispensabilidade de um programa de vigilância muito apertado,
234
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
TERÂPEUTICA DO LINFOMA GÁSTRICO
Estadio de Musshof
• Linfoma MALT (baixo grau)
•IE
1ª opção
Erradicar infecção por H. pylori
Cirurgia *
alternativa%
Cirurgia
QT + RT
• II E1
** Cirurgia + RT
QT + RT
• II E2
Cirurgia + RT
QT + RT
• III E
QT + RT
• IV E
QT + RT
*
Gastrectomia sub-total + ressecção linfática
** Gastrectomia total + ressecção linfática
QT: quimioterapia
RT: Radioterapia
estes doentes devem ser tratados em centros especializados e preferentemente no
contexto de protocolos estruturados.
O protocolo terapêutico de erradicação envolve a administração de um inibidor da
bomba de protões + dois antibióticos, durante 15 dias. A remissão endoscópica ocorre em percentagens que atingem os 70%, observando-se a remissão histológica entre
2 a 18 meses após a erradicação do H. pylori. No entanto, nalgumas séries as taxas
de remissão são bem inferiores, provavelmente em consequência da inclusão de doentes com graus de estadiamento diferentes.
Por outro lado, ainda não é conhecido o resultado final desta terapêutica. Estão descritas recidivas meses ou anos após o tratamento inicial. Nestes casos, é prudente
avançar com a cirurgia eventualmente associada a radioquimioterapia.
Nos linfomas de alto grau, a terapêutica de erradicação do H. pylori não tem cabimento. A cirurgia + quimioradioterapia é a 1ª opção terapêutica. Embora os dados
actuais não permitam uma definição rigorosa do prognóstico do linfoma gástrico, é
consensual admitir que tem muito melhor prognóstico que o adenocarcinoma gástrico.
2. PÓLIPOS GÁSTRICOS
Os pólipos gástricos têm uma estrutura histológica variegada, compreendendo não só
neoplasias benignas ou malignas, mas ainda formações de natureza inflamatória,
degenerativa e infecciosa, ou proliferações de tecido normal (hamartomas) ou ectópico (por ex. pâncreas aberrante).
É essencial caracterizar histológicamente o pólipo gástrico, para se poderem distribuir,
235
Doenças do Aparelho Digestivo
no plano prático, nos seguintes grupos:
- Pólipos sem risco pré-maligno
- Pólipos de baixo risco de malignização
- Pólipos indicativos de condição pré-maligna
- Pólipos pré-malignos
- Pólipos malignos
De acordo com a OMS, a classificação dos pólipos gástricos é a seguinte:
Stolte et al., num estudo publicado em 1994, apresentaram a seguinte frequência de
PÓLIPOS GÁSTRICOS – CLASSIFICAÇÃO DA OMS
1. Neoplasias
A. Epiteliais
Adenoma tipo intestinal
Adenoma tubular
Adenoma tubuloviloso
Adenoma viloso
Adenoma de glândulas pilóricas
Adenocarcinoma
B. Endócrinos
Carcinóide
C. Mesenquimatosos
Leiomioma
Tumor neurogénico: neurinoma, neurofibroma
Tumor de células granulosas
Lipoma
Sarcoma: neurosarcoma, fibrosarcoma, leiomiosarcoma
2. Lesões tumor-like
Pólipo de glândulas fúndicas
Pólipo hiperplásico
Pólipo fibróide inflamatório
Heterotopia pancreática
Heterotopia de glândulas de Brunner
Pólipo de Peutz-Jeghers
Pólipo Cronkhite-Canada
Pólipo juvenil
3. Diagnóstico diferencial
Hiperplasia foveolar focal
Folículos linfáticos
Pregas gigantes
Gastrite varioliforme
236
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
pólipos gástricos, em 4852 doentes:
FREQUÊNCIA DE PÓLIPOS GÁSTRICOS EM 4852 DOENTES
1. Neoplasias
Total
Adenoma tubular
Adenoma tubulopapilar
Adenoma papilar
Adenoma de glândulas pilóricas
Adenocarcinoma
Carcinóide
2. Lesões tumor-like
Total
Quistos glandulares
Pólipos hiperplásicos
Pólipos fibróides inflamatórios
Heterotopia das glândulas de Brunner
Pólipos de Peutz-Jeghers
Pólipos Cronkite-Canada
Pólipos juvenis
%
19
9
1
0.1
0.1
7.2
1.7
%
64
47
28.3
3.1
1.2
0.3
0.1
0.1
COMENTÁRIOS
1. Neoplasias
O significado biológico do adenoma gástrico é idêntico ao do adenoma do cólon. É
mais frequente no corpo do que no antro, e endoscópicamente apresenta-se como
uma lesão avermelhada, plana ou por vezes deprimida. O adenoma é uma lesão prémaligna (displasia). A incidência de cancerização varia consoante as séries, situandose entre 3.4% a 75%. Essa probabilidade depende do tipo histológico, da dimensão
e da estrutura do pólipo. Segundo a literatura, a existência simultânea de um carcinoma ocorre em 8-59%.
Segundo Rindi et al., podem ser diferenciados três tipos de tumores de células endócrinas (carcinóides):
1. Tumor carcinóide em gastrite auto-imune
2. Tumor carcinóide esporádico
3. Carcinóide na sindrome de Zollinger-Ellison ou de MEN 1 (multiple endocrine
neoplasia).
Segundo estes autores, a taxa de metastização dos carcinóides esporádicos é de 65.4%,
de 12% nos carcinóides do Z-E, e de 7.6% nos carcinóides da gastrite auto-imune.
237
Doenças do Aparelho Digestivo
Os leiomiomas provém da muscularis mucosae ou da muscularis propria. No material
de autópsia cuidadosamente analisado, quase 50% dos indivíduos com mais de 50
anos têm neoplasias de tipo leiomioma. A transição para leiomiosarcoma é rara, e só
acontece quando o tumor benigno atinge mais de 2-3 cm. A contagem de mitoses é
um critério fidedigno para distinguir o leiomioma do leiomiosarcoma. Mais de 10 mitoses em 50 campos=leiomiosarcoma.
Os lipomas gástricos são raros, representando 3-7% de todos os tumores benignos
do estômago. Usualmente são lesões solitárias.
Os tumores neurogénicos também são raros. Há vários tipos histológicos: (1) tumores
das células de Schwann (neurinoma e sarcoma neurogénico); (2) tumores do plexo
nervoso autónomo; (3) neurofibromas (ou neurofibrosarcomas).
Os neurofibromas são extremamente raros, excepto no contexto da doença de
Recklinghausen, situação que pode determinar o desenvolvimento de múltiplos neurofibromas no estômago.
2. Lesões tumor-like
Os pólipos de glândulas fúndicas, ou quistos glandulares, descritos por Elster em
1977, encontram-se exclusivamente no corpo e na zona fúndica. Apresentam-se como
lesões lisas, diminutas, surgindo quase sempre em mucosa normal. Em 50% dos
doentes com polipose adenomatosa familiar do cólon, e na sindrome de Gardner,
detectam-se estes quistos glandulares no estômago, usualmente em forma de polipose.
Os pólipos hiperplásicos não são lesões pré-malignas (displasias). De facto a incidência de malignização destes pólipos é muito rara. No entanto, são indicadores de uma
potencial condição pré-cancerosa, na medida em que se desenvolvem carcinomas na
mucosa normal de estômagos que têm pólipos hiperplásicos. Essa incidência de
malignização situa-se na ordem dos 8%. Por isso, os pólipos hiperplásicos, sobretudo se são múltiplos, devem ser objecto de vigilância.
Os pólipos fibróides inflamatórios, as heterotopias das glândulas de Brunner (localizadas quase sempre no antro) e as heterotopias pancreáticas (localizadas exclusivamente no antro) não apresentam risco de malignização.
Os pólipos de Peutz-Jeghers integram-se na constelação desta sindrome. São usualmente diminutos, podendo associar-se a adenomas. Reporta-se uma tendência de 13% de malignização.
238
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
Os pólipos juvenis do estômago são quase sempre múltiplos. A polipose gastrointestinal juvenil está largamente confinada ao cólon, mas pode atingir o estômago em
cerca de 13,6%. A sindrome da polipose juvenil, com uma taxa de cancerização de
17,6%, deve ser considerada uma condição pré-neoplásica.
3.Diagnóstico diferencial
A hiperplasia foveolar focal é uma situação regenerativa residual subsequente a cicatrização de uma erosão, habitualmente induzida por infecção H. pylori ou por AINE’s.
Macroscópicamente apresenta-se sob a forma de um cordão de pérolas, usualmente
no antro, detectando-se uma depressão em cada saliência. É uma lesão inofensiva.
As erosões crónicas da mucosa gástrica podem apresentar macroscópicamente a configuração de pólipos, frequentemente com uma erosão central. Estes denominados
pólipos deprimidos surgem no corpo e na zona fúndica, sendo considerados uma
expressão da gastrite linfocítica, provavelmente relacionada com a infecção por H.
pylori. Aplica-se a designação de gastrite varioliforme a estas erosões crónicas.
Os folículos linfóides surgem frequentemente no antro, no contexto de uma infecção
por H. pylori. Podem ser muito numerosos, conferindo à mucosa um aspecto granuloso. Eventualmente podem dar origem a um linfoma MALT.
As pregas gigantes, usualmente com mais de 10 mm de espessura, podem ser observadas em situações de hiperplasia foveolar difusa (doença de Ménetrier), na sindrome de Zollinger-Ellison, em quadros inflamatórios e também em processos neoplásicos.
4.Tratamento
A experiência do gastroenterologista é muito importante na avaliação endoscópica dos
pólipos gástricos. Muitas situações exigem biópsias para definição exacta da estrutura histológica do pólipo.
Relativamente ao risco de malignização, os pólipos gástricos podem dividir-se em
quatro grupos:
(1) Pólipos sem risco: pólipos fibróides inflamatórios, heterotopias;
(2) Pólipos com risco muito reduzido: pólipos das glândulas fúndicas (quistos
glandulares), também chamados pólipos de Elster;
(3) Pólipos marcadores de condição pré-cancerosa: pólipos hiperplásicos, tumor
239
Doenças do Aparelho Digestivo
carcinóide em gastrite auto-imune (gastrite tipo A);
(4) Pólipos pré-malignos: adenomas.
Em função dos considerandos anteriores, o diagnóstico e terapêutica dos pólipos gástricos pode esquematizar-se da seguinte forma:
Pólipo gástrico
Biópsias endoscópicas
Diagnóstico
Ausência de
risco
240
Follow-up
Polipectomia
endoscópica
Cirurgia
ESTÔMAGO E DUODENO - Tumores do Estômago
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242
SECÇÃO III
INTESTINO
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO X
SÍNDROMES DE MÁ ABSORÇÃO
1. Introdução Fisiológica
2. Clínica de Má Absorção
3. Causas de Má Absorção
4. Meios de Diagnóstico
5. Tratamento
245
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
1.INTRODUÇÃO FISIOLÓGICA
A maior função do intestino delgado é a digestão e absorção de alimentos e nutrientes. A designação de “sindromes de má absorção” inclui distúrbios de má digestão e
de má absorção, mas os dois processos são distintos. A má digestão diz respeito a
problemas relacionados com a digestão de proteínas, hidratos de carbono e/ou gorduras, enquanto que a má absorção está relacionada com a deficiente capacidade de
absorção destes produtos pelo intestino delgado. Além disso, a má absorção implica
também uma diminuta absorção de vitaminas, minerais, água e electrólitos.
As sindromes de má absorção são caracterizadas pela excessiva excreção fecal de gordura (esteatorreia) e variável má absorção de gorduras, proteínas, hidratos de carbono e outros nutrientes. Podem resultar de um distúrbio da digestão, de diminuição
funcional da superfície de absorção do intestino delgado ou ainda de uma perturbação dos mecanismos de transferência dos nutrientes absorvidos pelos enterócitos
para a circulação.
O processo de digestão converte os hidratos de carbono em mono e dissacarídeos,
as proteínas em peptídeos e aminoácidos, e as gorduras em ácidos gordos e monoglicerídeos. O suco salivar inicia estas complexas actividades digestivas, que continuam no estômago e são completadas na parte superior do intestino delgado. As
secreções gástrica, pancreática e biliar são necessárias para a digestão.
No contexto da digestão das gorduras, o suco gástrico é a menos importante destas
secreções, sendo as enzimas exócrinas pancreáticas indispensáveis. A lipase pancreática, na presença da colipase pancreática, hidrolisa os triglicerídeos da dieta, desdobrando-os em monoglicerídeos, diglicerídeos e ácidos gordos livres. Simultâneamente,
são libertados das células endócrinas da parte alta do intestino delgado, a colecistoquinina (CCK), o polipeptídeo inibidor gástrico e a secretina.
Os ácidos gordos e os monoglicerídeos penetram nos enterócitos através das microvilosidades e são re-esterificados em triglicerídeos no reticulo endoplasmático. Estes
são entretanto agregados e recobertos por fosfolípidos, ésteres de coleserol e lipoproteínas para formarem quilomicrons, que são transportados até ao complexo de
Golgi, deste para os linfáticos e finalmente para a circulação. As gorduras são predominantemente absorvidas no jejuno proximal.
Os hidratos de carbono da dieta são usualmente amidos, glicogénio, dissacarídeos e
monossacarídeos. As amilases salivar e pancreática hidrolisam o amido em oligossacarídeos e dissacarídeos, sendo os produtos residuais sobretudo a maltose e a maltotriose. Os dissacarídeos são então desdobrados enzimaticamente por dissacaridases localizadas nas microvilosidades dos enterócitos. Assim, a lactose é cindida em
glicose e galactose, a sacarose em glicose e fructose, e a maltose em duas moléculas de glicose. Os monossacarídeos são transportados para o interior dos enterócitos,
247
Doenças do Aparelho Digestivo
e destes para a circulação portal.
As proteínas da dieta são inicialmente submetidas a degradação dentro do estômago
pela pepsina. Proteínas e peptídeos penetram seguidamente no intestino delgado proximal, onde sofrem a acção de enzimas pancreáticas: endopeptidases (tripsina, quimotripsina e elastase) e exopeptidases (carboxipeptidases A e B). Dipeptidases localizadas nas vilosidades dos enterócitos e no citosol desdobram os di- e tripeptídeos
em aminoácidos.
No tocante às vitaminas, umas são liposolúveis (vit. A, D, E e K) necessitando de gorduras e de sais biliares para a sua absorção, que ocorre no intestino delgado proximal por difusão passiva, sendo posteriormente transportadas e armazenadas no fígado. Entretanto, há vitaminas hidrosolúveis (B1, B2, biotina, B6, C, niacina, ácido pantoténico, folato, B12), usualmente integradas na dieta normal sob a forma de complexos coenzimáticos, que são degradados em formas mais simples para ser possível a
sua absorção. Esta tem lugar na parte alta do intestino delgado, com excepção da vit.
B12.
A vitamina B12, após se libertar de uma glicoproteína denominada haptocorrina, ligase ao factor intrínseco, e este complexo é captado por endocitose no íleo terminal.
No enterócito, o factor intrínseco é degradado, e a vit. B12 libertada forma um complexo com a transcobalamina II, que a transporta para a circulação portal. Aqui processa-se a ligação a uma outra glicoproteína, a transcobalamina I, que constitui o principal mecanismo de transporte da vit. B12 para o fígado e medula óssea.
Quanto aos minerais, o ferro é absorvido preferentemente na primeira porção do duodeno. Embora a transferrina promova a captação do ferro através das membranas
celulares, pensa-se que não é importante na absorção luminal deste metal. De acordo com um modelo proposto por Conrad e Umbreit, integrinas localizadas no pólo
luminal do enterócito fixam o ferro e facilitam a sua passagem através da bordadura
em escova. O transporte activo do ferro, e de outros metais como o cobre e o zinco,
seria mediado pelo DCT-1 (divalent cation transporter). Transportado o ferro até ao
pólo basal do enterócito, a sua excreção para a circulação portal seria facilitada por
uma proteína denominada mobilferrina, embora este aspecto ainda não se encontre
satisfatoriamente dilucidado. Neste fenómeno interviriam também, possivelmente, o
gene Hfe e um produto de um outro gene, sla.
Quanto aos outros minerais, cerca de 20-30% do cálcio da dieta são absorvidos pelo
intestino, sobretudo no íleo, por um mecanismo de transporte passivo. No entanto,
no duodeno o cálcio é absorvido mediante um mecanismo totalmente dependente da
vit. D. O transporte do cálcio através do enterócito requer a intervenção de uma proteína, a calbindina D, cujos níveis são regulados por metabolitos da vit. D. A absorção do cálcio é portanto dependente dos níveis desta vitamina.
O magnésio é absorvido predominantemente no íleo, sendo a sua absorção usualmen-
248
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
te independente da vit. D. Relativamente ao zinco, pensa-se que é sobretudo absorvido no duodeno distal e jejuno proximal, por mecanismos ainda não esclarecidos. O
cobre é absorvido essencialmente a jusante do duodeno.
A água e os electrólitos são absorvidos por um mecanismo de transporte activo, com
uma intervenção importante do sódio e da glicose.
2. CLÍNICA DA MÁ ABSORÇÃO
É muito variável a apresentação clínica das sindromes de má absorção, dependente
da respectiva etiologia, da intensidade do processo e da fase em que é observado. O
doente pode evidenciar, de forma exuberante, sintomas e sinais típicos, mas por vezes
apresenta unicamente um achado isolado, por exemplo anemia ferripriva. Os sinais e
sintomas de má absorção de nutrientes estão indicados no quadro seguinte:
SINTOMAS E SINAIS DE MÁ ABSORÇÃO DE NUTRIENTES
Sistema
• Digestivo
• Hematopoiético
Sintomas ou Sinais
• Perda de peso, debilidade
Diarreia
• Fezes volumosas e oleosas
• Flatulência, borborigmos e
distensão abdominal
• Fezes líquidas e espumosas
• Anemia
• Eventos hemorrágicos
(petéquias, púrpura,
equimoses, hematúria)
• Glossite, queilose, estomatite
• Nervoso
• Nevrite periférica
• Dores ósseas, fracturas
• Osteopenia, tetania e
parestesias
Patofisiologia
• Perda global de calorias
• ↓ Absorção de água e sódio
• ↓ Absorção de ácidos gordos
e sais biliares
↓ Digestão de gorduras
• ↓ Digestão de lactose
↓ Digestão de lactose
↓ Absorção de Fe, Vit B12,
ácido fólico
• Deficiência em Vit. K
• Deficiência em Fe, Vit, B12,
ácido fólico e outras vitaminas
• Deficiência em Vit B12
↓ Proteínas → Osteoporose
• ↓ Absorção de Ca → hipocalcémia
• ↓ Absorção de Vit D –
osteomalácia (adulto),
raquitismo (criança)
• ↓ Absorção de magnésio
249
Doenças do Aparelho Digestivo
Sistema
• Pele
• Músculo/esquelético
• Endócrino
Sintomas ou Sinais
• Edema
• Petéquias, equimoses, púrpura
e hematúria
• Dermatite, hiperqueratose
• Astenia
• Amenorreia
• Impotência, infertilidade
• Hiperparatiroidismo
• Noctúria
Patofisiologia
• Hipoproteinéma
• Má absorção de Vit.
• ↓ Absorção de Vit. A, niacina,
zinco e ácidos gordos
Anemia e hipocaliémia
• Depleção proteica →
hipopituitarismo secundário
• Má nutrição global
• ↓ Absorção de Ca e Vit. D
• Atraso na absorção de água
3. CAUSAS DE MÁ ABSORÇÃO
A. Doenças Pancreáticas
Adulto
- Pancreatite crónica
- Cancro do pâncreas
- Ressecção pancreática
- Zollinger-Ellison (gastrinoma)
- Somatostatinoma
Criança
- Fibrose quística
- Sindrome de Shwachman-Diamond
- Sindrome de Johanson-Blizzard
- Deficiência congénita de tripsina, quimotripsina e carboxipeptidase
COMENTÁRIOS
A pancreatite crónica é a causa mais comum de esteatorreia no adulto. Esta ocorre
quando a destruição pancreática é extensa e existe uma redução de 90% na lipase
pancreática.
O Ca do pâncreas e a ressecção cirúrgica parcial são causas raras de esteatorreia.
Na síndrome de Zollinger-Ellison pode ocorrer esteatorreia porque o pH baixo no estômago contribui para a má digestão e má absorção das gorduras.
O somatostatinoma origina esteatorreia porque inibe a secreção pancreática enzimática e de bicarbonato, além de provocar hipocinésia vesicular.
Na criança, a fibrose quística é a causa mais comum de insuficiência pancreática. Na
250
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
sindrome de Schwachman-Diamond há hipoplasia pancreática, com deficiência em
lipase e tripsina. A sindrome de Johanson-Blizzard é muito rara.
B. Distúrbios dos Sais Biliares
Diminuição da sua produção
- Doença hepatocelular
Diminuição da sua excreção no lume intestinal
- Atrésia biliar
- Obstrução biliar (cálculo, tumor, estenose)
Diminuição da sua circulação entero-hepática
- Ressecção ileal
- Doença ileal
- Bypass ileal (jejuno-ileostomia)
Depleção da sua concentração intraluminal
- Drogas (colestiramina, neomicina)
- Sindrome de Zollinger-Ellison
- Proliferação bacteriana intestinal
- Pseudo-obstrução intestinal
COMENTÁRIOS
Os sais biliares agregam-se para a formação de micelas. Estas solubilizam os ácidos
gordos e monoglicerídeos, formando-se micelas mistas hidrosolúveis, que são absorvidas na superfície luminal dos enterócitos.
Quando há diminuição da concentração micelar para valores críticos, ocorre má absorção de gorduras. Essa redução na concentração das micelas pode ser motivada por
uma das quatro causas acima indicadas.
É importante sublinhar que cerca de 30% dos ácidos gordos de cadeia média são
hidrosolúveis, não requerendo a lipase pancreática para a sua digestão, nem os ácidos
biliares para a sua solubilização micelar. Não são incorporados em quilomicrons, sendo
libertados directamente na veia porta, ao contrário dos restantes ácidos gordos que se
incorporam em quilomicrons e são transportados pelo sistema linfático.
C. Causas Gástricas
O estômago tem três importantes funções na digestão. Serve de reservatório dos alimentos, auxilia no processo de digestão pela acção do suco gástrico e regula a entrada dos alimentos no intestino delgado. Estas actividades podem estar comprometidas
após intervenções cirúrgicas: Billroth I, Billroth II e vagotomia com piloroplastia. A
251
Doenças do Aparelho Digestivo
esteatorreia é mais severa após intervenções do tipo Billroth II, sendo consequência
da diminuição da secreção ácida e da proliferação bacteriana intestinal.
D.Causas Intestinais
D1. Anatómicas
- Sindrome do intestino curto
- Insuficiência arterial e isquémia intestinal
D2. Por lesão ou deficiência da mucosa do intestino delgado
- Doença celíaca e entidades relacionadas
- Sprue tropical
- Gastroenterite eosinofílica
- Enterite regional (doença de Crohn)
- Doença de Whipple
- Agentes terapêuticos (neomicina, colchicina, metotrexato)
- Abetalipoproteinémia
- Acrodermatite enteropática
- Enterite rádica
- Infecções
. Agudas: bactérias, vírus, fungos e parasitas
. Crónicas: tuberculose, sprue tropical, d. de Whipple
. Enteropatia por HIV
- Deficiência em lactase, sucrase-isomaltase, maltase-glucoamilase
- Má absorção congénita de glicose-galactose
- Miscelânea: má nutrição, s. de Zollinger-Ellison
COMENTÁRIOS
Algumas destas entidades serão objecto de tratamento específico em capítulos ulteriores.
A gastroenterite eosinofílica é uma entidade pouco comum, mas importante.
Numerosos eosinófilos infiltram o estômago e por vezes o intestino delgado. Além
desta infiltração celular, de predomínio na submucosa, há associadamente edema,
fibrose e dilatação vascular frequente. Têm sido descritos envolvimentos do esófago,
pâncreas, apêndice e cólon.
A maioria dos doentes têm entre 30-40 anos de idade, a causa é obscura (etiologia
alérgica?), há elevação sérica das imunoglobulinas E, e a resposta à corticoterápia é
notável. Os sintomas clínicos dependem do local preferencial de envolvimento. Podem
ocorrer vómitos devido a aperto antropilórico, ou do intestino delgado. A dor abdo-
252
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
minal é comum. Podem surgir diarreia, má absorção e perda de peso. As perdas proteicas podem ser significativas, e o envolvimento das serosas pode condicionar ascite e peritonite. É característica a eosinofilia periférica.
O diagnóstico é estabelecido por biópsias do estômago e /ou jejuno, sendo necessária a colheita de vários fragmentos dado que a afecção pode ser multifocal. A prednisolona é o tratamento ideal.
Tem aumentado a listagem dos agentes terapêuticos associados à má absorção.
Alguns fármacos, como a neomicina, a colchicina, o metotrexato e a colestiramina
(que fixa os sais biliares) causam invariavelmente má absorção de gorduras, e eventualmente de outros nutrientes. A má absorção de folatos pode ocorrer com a fenformina, a fenitoína e a pílula contraceptiva.
D3. Por lesões da submucosa
Lesões infiltrativas
- Amiloidose
- Mastocitose sistémica
- Linfoma
Fibrose
- Enterite rádica
- Esclerose sistémica
Obstrução linfática
- Linfangiectasia intestinal
Vascular
- Isquémia intestinal
- Vasculites: doença de Behçet, púrpura de Henoch-Schönlein, arterite de
células gigantes, poliarterite nodosa e doença de Köhlmeier-Degos (papulose atrófica maligna).
COMENTÁRIOS
Algumas destas situações serão tratadas em capítulos ulteriores.
A amiloidose primária ou secundária pode atingir o intestino delgado e originar má
absorção, devido a envolvimento vascular da submucosa. O diagnóstico é feito por
biópsia rectal.
A mastocitose sistémica é uma afecção rara. É caracterizada pela acumulação anormal
de mastócitos (que libertam histamina), na pele, fígado, baço e medula óssea. Em
cerca de 50% dos casos há envolvimento do tracto gastrointestinal. A mucosa intestinal evidencia atrofia mais ou menos marcada das vilosidades, com infiltração de
mastócitos. Os sintomas gastrointestinais incluem: vómitos, dor abdominal, diarreia e
253
Doenças do Aparelho Digestivo
esteatorreia. A hipersecreção ácida gástrica pode originar úlcera péptica. Ocorrem por
vezes crises de taquicardia, flushing, prurido e cefaleias. Os inibidores H2 e o cromoglicato dissódico controlam a diarreia.
A linfangiectasia intestinal pode ser primária, ou secundária a obstrução dos linfáticos. No adulto, esta entidade pode ser induzida por factores mecânicos: tumor maligno intestinal, fibrose retroperitoneal, sarcoidose e pericardite constritiva. A obstrução
ou a hipoplasia dos vasos linfáticos do intestino delgado causam aumento da pressão linfática intestinal, com dilatação dos vasos linfáticos da mucosa, submucosa e
subserosa. Esta dilatação induz distorção da arquitectura das vilosidades. Há exsudação linfática, com perdas proteicas e lipídicas, induzindo hipoproteinémia com edema
periférico, e esteatorreia.
D4. Distúrbios da motilidade
Perturbações endócrinas e metabólicas
- Doenças da tiróide
- Diabetes mellitus
- Hipoadrenalismo (?)
- Hipoparatiroidismo (?)
Pseudo-obstrução intestinal
Agentes terapêuticos
- Drogas com efeito anticolinérgico (propantelina, benztropina e antidepressores tricíclicos)
COMENTÁRIOS
A diabetes mellitus e o hipotiroidismo originam hipomotilidade com proliferação bacteriana intestinal e esteatorreia eventual. O hipertiroidismo provoca diarreia por aceleração do trânsito intestinal.
Os agentes terapêuticos acima indicados podem induzir hipomotilidade intestinal com
proliferação bacteriana.
D5. Causas genéticas
Abetalipoproteinémia
Doença de inclusões das microvilosidades
Acrodermatite idiopática
COMENTÁRIOS
A abetalipoproteinémia é uma doença rara, de natureza autossómica recessiva, caracterizada pelo facto de os triglicerídeos re-esterificados nos enterócitos, não serem
254
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
englobados em quilomicrons, por ausência da apolipoproteína B-48, que não é sintetizada nesta enfermidade. Os triglicerídeos acumulam-se nos enterócitos, e também
nos hepatócitos. Os doentes têm défice de vitaminas A, D, E e K. Dado que não existem quilomicrons para o transporte dos nutrientes essenciais para os tecidos, os
doentes têm deficiências de crescimento, e apresentam diarreia e esteatorreia. A deficiência em vit. E induz acantocitose e anomalias neurológicas: ataxia progressiva, retinite pigmentar atípica e polineuropatia. Altas doses de vit. E podem prevenir ou estabilizar estas complicações neurológicas.
A doença de inclusões nas microvilosidades é uma condição autossómica recessiva
caracterizada por anomalias na arquitectura das vilosidades e inclusões citoplasmáticas apicais. Origina severa diarreia, esteatorreia e morte precoce.
A acrodermatite enteropática, é uma afecção autossómica recessiva, e as suas manifestações estariam relacionadas com a deficiência em zinco. As lesões cutâneas e a
má absorção são as características desta entidade, que respondem à terapêutica com
zinco.
4. MEIOS DE DIAGNÓSTICO
São múltiplos os meios de diagnóstico da má absorção e das suas causas:
A – Endoscopia
B – Biópsia intestinal
C – Testes bioquímicos
D – Exames microbiológicos
E – Testes hematológicos
F – Radiologia
A – Endoscopia
O exame endoscópico gastroduodenal, a enteroscopia e a colonoscopia com visualização do íleo, complementadas com biópsia, são estudos de muito interesse diagnóstico no âmbito dos quadros de má absorção.
Além destes exames tradicionais, surgiu recentemente um outro meio endoscópico de
diagnóstico, a videocápsula, que possibilita a visualização do intestino delgado sem
necessidade de intubação do doente. Prevê-se que possa ter interesse no estudo de
várias patologias, nomeadamente relacionadas com situações de má absorção.
255
Doenças do Aparelho Digestivo
Os exames endoscópicos convencionais, eventualmente complementados com biópsia, podem detectar as seguintes situações do intestino delgado ocasionalmente
relacionadas com má absorção:
- Diverticulose
- Ulcerações
- Processos inflamatórios
- Processos neoplásicos
B – Biópsia intestinal
A biópsia do intestino delgado pode ser realizada, de forma cega, mediante a utilização de sondas ou cápsulas perorais (cápsula de Crosby, sonda de Wood ou de Shiner,
sonda hidráulica para biópsias múltiplas), ou através de um duodenoscópio ou enteroscópio. Eventualmente podemos também colher biópsias do ileo mediante a colonoscopia, e do recto com a utilização do rectoscópio.
A técnica mais comummente utilizada é a biópsia endoscópica do intestino delgado
proximal, que pode ser muito útil, ou decisiva, no diagnóstico das seguintes situações:
INTERESSE DA BIÓPSIA DO INTESTINO DELGADO NO CONTEXTO DA MÁ ABSORÇÃO
• Lesões difusas da mucosa com achado histológico que define o diagnóstico
Doença celíaca
Doença de Whipple
Abetalipoproteinémia
Hipogamaglobulinémia
• Lesões difusas da mucosa com má absorção mas sem achados específicos na biópsia
Sprue tropical
Deficiência em folato e Vit. B12
Enterite rádica
Sindrome de Zollinger-Ellison
Infecção intestinal por HIV
• Lesões multifocais da mucosa com achados típicos mas com possível erro de amostragem
Doenças parasitárias
Amiloidose
Doença de Crohn
Enterite eosinofílica
Linfangiectasia
Linfoma
Mastocitose
Doença intestinal imunoproliferativa (IPSID)
Mycobacteriumavium-intercelular
• Quadro de má absorção com biópsia normal
Doença pancreática
Deficiência primária em dissacaridases
Doença hepática
256
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
C – Testes bioquímicos
Os testes bioquimicos actualmente disponíveis destinam-se a avaliar quatro áreas da
função do intestino delgado:
(1) Absorção e má absorção de macronutrientes
(2) Proliferação bacteriana
(3) Integridade da barreira intestinal
(4) Motilidade e tempo de trânsito
(1) Absorção e má absorção de macronutrientes
Teste respiratório com trioleina marcada com 13C. Trata-se de um teste recente, útil
para estudar a má absorção por insuficiência pancreática ou doença da mucosa intestinal. O substrato ingerido pelo doente é objecto de degradação intestinal, com libertação de 13CO2, que é exalado na respiração. A quantidade exalada é medida por
espectrometria de massa. Vem substituir o clássico teste da trioleina marcada com o
radioisótopo 14C.
Análise quantitativa da gordura fecal. A gordura fecal é avaliada no volume fecal recolhido durante 3 dias. É um teste clássico, ainda utilizado nalguns centros, mas que
tende a ser substituído pelo teste respiratório. O valor normal de gordura nas fezes
de 24 horas, é de 0-20 mmol.
Teste da D-Xilose. Visa estudar a integridade da mucosa intestinal em termos de capacidade de absorção e avaliar se a esteatorreia é motivada por lesão da mucosa do
intestino delgado. A xilose é uma pentose que é absorvida, inalterada, na porção proximal do intestino delgado. A mensuração da xilose no sangue ou na urina, após uma
dose oral, mede a capacidade global de absorção do intestino delgado. É um teste
que tem limitações, na medida em que é influenciado por vários factores: esvaziamento gástrico, função renal, proliferação bacteriana intestinal, estado de hidratação, presença de ascite, hipertensão portal, terapêutica com aspirina, indometacina e neomicina. Após ingestão de 25 gr de D-Xilose, os valores normais no volume urinário das
5 horas seguintes é superior a 5 gr; cifras entre 4-5 gr são equívocas, e inferiores a
4 gr são muito sugestivas de má absorção.
Teste respiratório do hidrogénio. Quando uma dose fisiológica de lactose é ingerida
(até 20 gr de lactose, em função da idade e do peso corporal), toda ela é eficientemente absorvida no intestino em indivíduos com lactase suficiente na mucosa intestinal. Contudo, se existe défice em lactase, a lactase alcança o cólon onde é metabolizada pela flora bacteriana, com produção de H2. Foi evidenciado que a quantidade
de H2 na respiração é proporcional à produzida no cólon. Esta é a base deste teste
respiratório.
257
Doenças do Aparelho Digestivo
(2) Proliferação bacteriana
A proliferação bacteriana no intestino delgado é definida como um aumento do número ou alteração no tipo de flora entérica de suficiente magnitude para ter significado
clínico (>106 por grama de conteúdo do tracto intestinal). O significado clínico é usualmente definido pela presença de dor, ou sinais de má absorção. Esta situação responde bem à antibioterápia.
Esta proliferação bacteriana ocorre em diferentes partes do intestino delgado, quando estão perturbados um ou mais dos seguintes mecanismos:
a)Diminuição da acidez gástrica
b) Diminuição da actividade propulsiva intestinal
c) Incompetência da válvula ileo-cecal, permitindo o refluxo das bactérias do cólon
d) Diminuição da secreção de agentes antibacterianos, designadamente imunoglobulina A, ácidos biliares e defensinas.
Têm sido sugeridos vários testes para avaliar a proliferação bacteriana: o teste respiratório da glicose, o teste respiratório da lactulose e o teste respiratório com 13C/14CXilose, provavelmente o mais fidedigno. Este teste baseia-se no mesmo princípio dos
outros: a capacidade das bactérias metabolizarem uma dose de 1 gr de 14C-Xilose, com
detecção do 14CO2 expirado após 4 horas.
(3) Integridade da barreira intestinal
Esta área de estudo é provavelmente a mais excitante das duas últimas décadas, mas
ainda não se encontra muito divulgada. Há várias situações em que a barreira intestinal está alterada, e existem várias variantes do método de detecção.
O teste de permeabilidade de Menzies, utilizando a dupla lactulose/rhamnose, ou a
dupla lactulose/manitol, baseia-se no facto de que foram evidenciadas claras diferenças na captação de monossacarídeos ou dissacarídeos na mucosa lesada. Os primeiros seguem uma via transcelular, enquanto que os segundos são captados unicamente por via paracelular, reflectindo perda da integridade das junções entre os enterócitos.
Mais recentemente, foram descritas várias técnicas de cromatografia líquida de alta
resolução, que possibilitam uma melhor resolução dos açucares no soro e na urina.
Este teste avalia alterações na permeabilidade que podem ocorrer em consequência
de infecções, da acção dos AINE’s, da quimioterápia, da doença de Crohn e da doença celíaca. Embora não seja um teste específico, é um indicador importante de severidade, podendo ser utilizado na monitorização da actividade de uma doença e da
possibilidade de uma recidiva.
258
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
(4) Motilidade e tempo de trânsito
O efeito de alterações no esvaziamento gástrico e na função motora do intestino delgado pode avaliar-se mediante dois testes: o teste respiratório do esvaziamento gástrico, utilizando o ácido octanóico marcado com 13C, ou o ácido acético marcado igualmente com este isótopo estável; e o teste da lactose/ureide, marcado também com
13
C, que avalia o tempo de trânsito no intestino delgado. A conjugação destes dois
testes respiratórios pode ser de grande utilidade para uma avaliação de quadros de
dismotilidade no contexto da má absorção.
D – Exames microbiológicos
Idealmente, uma amostra fresca de 20-40 gr de fezes deve ser examinada dentro de
30 minutos da colheita. Os agentes patogénicos detectados, ocasionalmente relacionados com quadros de má absorção, podem ser os seguintes:
(1) Parasitas
Protozoários
Giardia lamblia
Entamoeba histolytica
Balantidium coli
Criptosporidium parvum
Isospora belli
Microscoporidia
Nemátodos
Ancylostoma duodenale
Ascaris lumbricóides
Strongyloides stercoralis
Trichuris trichiura
Necator americanus
Tremátodos
Schistosoma mansoni
Schistosoma japonicum
Echinostoma species
Fasciolopsis buski
Céstodos
Diphyllobothrium latum
Hymenolepsis nana
Hymenolepsis diminuta
Taenia saginata/Taenia solium
259
Doenças do Aparelho Digestivo
(2) Bactérias
Agentes bacterianos detectáveis em cultura:
Staphylococcus aureus
Bacillus cereus e Clostridium perfringens
Clostridium difficile
E. Coli enteropatogénica, toxigénica, invasiva e hemorrágica
Salmonela
Shigella
Yersinia enterocolitica
Vibrio cholerae
Campylobacter
(3) Vírus
Rotavirus (diagnóstico por ELISA)
Agentes Norwalk-like (diagnóstico por microscopia electrónica ou por
ELISA/RIA).
E – Testes hematológicos
São vários os testes hematológicos com interesse na abordagem do doente com uma
síndrome de má absorção:
(1) Hemoglobina e fórmula sanguínea
Hemoglobina
Contagem de reticulócitos
Índices dos glóbulos vermelhos
Morfologia dos glóbulos vermelhos
Glóbulos brancos e sua diferenciação
Contagem de plaquetas
(2) Resposta na fase aguda
Proteína C-reactiva
Velocidade de sedimentação
Viscosidade plasmática
(3) Testes de coagulação
Tempo de protrombina
APTT
Marcadores de coagulação, fibrinólise e trombofilia na doença de Crohn
260
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
(4) Metabolismo do ferro, folato e Vit. B12
Ferro
PARÂMETROS DO FERRO EM VÁRIAS SITUAÇÕES
Normal
Carência em ferro
Doença crónica
Sobrecarga em ferro
• Ferritina (μg/L)
10-150
< 10
> 150
> 250
• Ferro (μmol/L)
8-28
<8
<8
> 30
• TIBC * (μmol/L)
45-72
45-96
< 40
< 45
• Transferrina (gr/L)
2-3.9
>4
<2
<2
• Saturação da
15-48
< 15
< 25
> 60
transferrina (%)
* TIBC – Total iron binding capacity
Folato
O folato sérico costuma baixar nos quadros de má absorção. Aliás, é uma das vitaminas mais frequentemente em défice após cirurgia da parte alta do intestino delgado,
no doente com má nutrição ou má absorção, ou nas situações proliferativas da pele,
intestino ou medula óssea que consomem muito folato.
Vit. B12
O teste de Schilling tem interesse na distinção entre anemia perniciosa e má absorção, quando o valor sérico da Vit. B12 está baixo. Avalia a absorção de Vit. B12, mediante a detecção da quantidade excretada na urina, após a ingestão de uma dose oral
de Vit. B12 marcada com um radioisótopo, associado ou não a factor intrínseco.
INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS: % DE RADIOACTIVIDADE EXCRETADA NAS 24 HORAS
• Normal
B12
11-32
B12 + Factor intrínseco
11-32
• Anemia perniciosa
0-6.8
3.1-30
• Má absorção
< 11
< 11
• Síndrome da ansa cega *
< 11
< 11
* Ambos os valores normalizam após antibioterápia
261
Doenças do Aparelho Digestivo
F – Radiologia
No âmbito da má absorção, o estudo radiológico mais importante é o exame baritado do intestino delgado, idealmente por enteroclise.
Em termos gerais, este estudo radiológico pode evidenciar aspectos característicos de
esteatorreia ou definir alterações específicas.
(1) Características radiológicas de esteatorreia
Dilatação, segmentação, floculação e fragmentação do bário
(2) Condições com alterações específicas
Doença de Crohn
Linfoma
Esclerodermia
Ressecção intestinal
Ansa cega
Diverticulose jejunal
Estenoses e fístulas
Outras doenças do intestino delgado
5. TRATAMENTO
O tratamento de uma síndrome de má absorção implica, por um lado, ministrar um
tratamento de suporte, para normalizar carências em vitaminas, sais minerais e calorias. Por outro lado, é fundamental equacionar o tratamento específico da situação.
Em capítulos subsequentes, abordaremos o tratamento das principais situações de má
absorção.
262
INTESTINO - Síndromes de Má Absorção
REFERÊNCIAS
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263
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Doença Celíaca
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XI
DOENÇA CELÍACA
1. Definição
2. Epidemiologia
3. Patofisiologia
4. Clínica
5. Diagnóstico
6. Complicações
7. Tratamento
265
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Doença Celíaca
1. DEFINIÇÃO
A doença celíaca, ou enteropatia sensível ao glúten, é caracterizada por lesão difusa
da mucosa jejunal desencadeada pelo glúten, uma proteína existente no trigo, centeio e cevada.
A expressão da doença é variada, podendo definir-se os seguintes tipos:
(a) Doença celíaca típica
É uma doença na sua expressão completa, com atrofia das vilosidades e sinais típicos de má absorção.
(b) Doença celíaca atípica
É uma forma com expressão completa no plano histológico, associada a manifestações atípicas: letargia, anemia, pequena estatura, atraso na puberdade, artralgias e infertilidade.
(c) Doença celíaca silenciosa
Trata-se de uma situação detectada após “screening” serológico, caracterizada pela
existência de um padrão histológico de doença celíaca em doente assintomático.
(d) Doença celíaca potencial
Embora a mucosa intestinal se encontre aparentemente normal, existem anomalias
subtis, designadamente aumento dos linfócitos intraepiteliais. Estes doentes apresentam positividade do anticorpo anti-endomísio, podendo apresentar-se assintomáticos ou com sintomas intestinais. Com o tempo, podem desenvolver um quadro florido de doença celíaca.
2. EPIDEMIOLOGIA
É uma das mais comuns e crónicas enfermidades nos países ocidentais. Na Europa, a
prevalência situa-se entre 0.3 – 1%.
Só uma pequena percentagem de doentes com esta afecção são detectados na rotina clínica. Muitos escapam ao diagnóstico, a não ser que sejam identificados por
meios serológicos. Aceita-se presentemente o conceito do “iceberg” celíaco, traduzindo o facto de que só uma diminuta percentagem de doentes são objecto de um diagnóstico definitivo de doença celíaca.
Seja qual for a forma de expressão da doença, todos os doentes celíacos estão expostos às complicações desta enfermidade, nomeadamente anemia, infertilidade, osteoporose e linfoma.
267
Doenças do Aparelho Digestivo
Estão identificados os seguintes factores de risco:
Genética. O componente major da predisposição genética localiza-se na região HLA do
cromossoma 6. A doença celíaca está fortemente associada aos antigénios HLA classe II e cerca de 90% dos doentes evidenciam a presença dos alelos HLA, DQA1*0501
e DQB1* 0201.
Idade. Em estudos de rastreio apurou-se uma relação inversa entre a prevalência da
doença celíaca e a idade.
Sexo. Prevalência ligeiramente aumentada no sexo feminino.
Dieta. A doença celíaca só aparece quando o glúten está presente na dieta.
Outros factores de risco. Diabetes mellitus de tipo 1, doenças auto-imunes do fígado,
tiróide e pulmão, sindrome de Sjögren, DII, sindrome de Down e deficiência em IgA (a
prevalência aumenta dez vezes nesta última situação).
Relativamente à incidência, é variável nos vários países Europeus, desde 0.078 por
1000 nascimentos na Grécia, até 3.51 na Suécia. Os dados actuais indicam um aumento na incidência, provavelmente em consequência dos actuais testes de rastreio da
doença celíaca.
3. PATOFISIOLOGIA
A doença celíaca é um distúrbio multifactorial, dependente de factores genéticos e
ambientais para a sua expressão. Embora a sua patogénese não esteja ainda completamente esclarecida, há evidência que sugere tratar-se de um processo auto-imune
desencadeado e perpetuado por um antigénio externo, o glúten da dieta.
O termo glúten é genericamente aplicado a uma família de proteínas encontradas no
trigo, na cevada e no centeio. Todas as proteínas que são agressivas para o doente
celíaco são ricas em prolina e glutamina, e são colectivamente designadas por prolaminas. As fracções de prolaminas dos vários cereais têm diferentes nomes: gliadina
(trigo), secalina (centeio) e hordeina (cevada). As prolaminas da aveia representam
somente 5-15% do total de proteínas, o que explica a tolerância do doente celíaco a
este cereal. A proteína mais tóxica é a gliadina, que compreende cerca de 50% das
proteínas dos cereais. Numa simples variedade de trigo, há cerca de 45 diferentes gliadinas, que são subdivididas em fracções a, b, gama e w, de acordo com a sua mobilidade electroforética.
268
INTESTINO - Doença Celíaca
Foi determinada a sequência da A-gliadina, uma proteína com 266 aminoácidos.
Péptidos derivados da A-gliadina têm efeitos lesivos na doença celíaca, de acordo com
estudos in-vitro e in-vivo.
As anomalias da mucosa jejunal constituem o aspecto essencial da doença celíaca.
Podem resumir-se nos seguintes pontos:
(a) Mucosa plana com aspecto em mosaico em microscopia de dissecção.
(b) Ausência de vilosidades. Criptas hipertrofiadas.
(c) Células da mucosa superficial de aspecto cúbito, aparentando estratificação,
com bordadura em escova discretamente desenvolvida.
(d) Infiltrado denso de linfócitos e células plasmáticas no córion. Aumento dos linfócitos intraepiteliais.
Embora este padrão histológico seja típico da doença celíaca, há outras entidades que
podem apresentar atrofia das vilosidades intestinais:
Sprue colagénico
Intolerância à soja
Linfoma mediterrânico
Gastroenterite
Má nutrição proteica
Sprue tropical
Enteropatia por HIV
Gastroenterite eosinofílica
Sprue refractário
Intolerância à proteína do leite de vaca
Síndromes de imunodeficiência
Kwashiorkor
Parasitoses
Isquémia intestinal
Proliferação bacteriana
Lesão por drogas ou por radiações
Recentemente provou-se que existe um espectro na sensibilidade ao glúten, com as
correspondentes graduações nas manifestações histológicas. De facto, pensa-se que
a típica mucosa atrófica da doença celíaca é o estádio final de uma imunoreacção
dependente das células T, que evolui em três fases:
(a) Grau I – Infiltração isolada de linfócitos intraepiteliais, especialmente linfócitos
T CD 8+, com mucosa estruturalmente normal;
(b) Grau II – Lesão hiperplástica com hipertrofia das criptas;
(c) Grau III – Estádio final, com destruição das vilosidades.
269
Doenças do Aparelho Digestivo
Embora a enteropatia celíaca se localize preponderantemente no duodeno e no jejuno proximal, a extensão da doença é variável, podendo invadir áreas mais distais.
A doença celíaca resulta provavelmente de uma agressão de base imunológica. Com
efeito, foi demonstrado recentemente que a transglutaminase, uma enzima tissular,
é o auto-antigénio responsável pela positividade do anticorpo anti-endomísio. A gliadina é um excelente substrato da transglutaminase, dado o seu elevado teor em glutamina (cerca de 30%). Estes achados suportam a teoria auto-imune por várias razões:
(a) A lesão do epitélio intestinal, induzida pelo glúten ou por outros agentes (por
ex. vírus) pode desencadear a libertação extracelular de transglutaminase,
sobretudo a partir de células mesenquimatosas da lâmina própria.
(b) A gliadina é transformada em gliadina/transglutaminase.
(c) Neo-epitopos iniciariam uma resposta imunológica em indivíduos genéticamente predispostos, directamente contra a gliadina e a transglutaminase.
A provável sequência de eventos que culminaria na lesão intestinal seria:
(a) A deaminação da gliadina pela transglutaminase origina neo-epitopos que se
ligam a moléculas HLA-DQ2, localizadas nas células apresentadoras de antigénios (por ex. macrófagos).
(b) A interacção entre péptidos da gliadina e moléculas HLA activa as células intestinais T, através do respectivo receptor.
(c) A libertação de citocinas pró-inflamatórias (or ex. IFN-gama, TNF-a e IL-2) poderia lesar os enterócitos, aumentar a proliferação das criptas e originar o quadro histopatológico final da doença celíaca.
4. CLÍNICA
A doença celíaca apresenta um amplo espectro de manifestações clínicas. O diagnóstico será frequentemente omitido a não ser que seja activamente considerado em
doentes com aspectos clínicos e laboratoriais que indiciam essa possibilidade. São
características clínicas e laboratoriais sugestivas de doença celíaca:
História de doença celíaca na infância;
Dor abdominal recorrente na infância;
Atraso na puberdade;
Baixa estatura;
Perda de peso;
Diarreia;
Sindrome de má absorção;
270
INTESTINO - Doença Celíaca
Úlceras aftosas recorrentes na boca;
Anemia, deficiência em ferro e folato;
Hipocalcémia, osteoporose, osteomalácia;
Infertilidade e abortos recorrentes;
Distúrbios neurológicos inexplicáveis;
Hipertransaminasémia não esclarecida.
Tal como na prática pediátrica, o adulto pode apresentar formas típicas ou atípicas de
doença celíaca, ou ainda formas silenciosas. A maioria dos adultos apresentam queixas triviais ou não específicas. Muitas vezes o diagnóstico é presumido com base em
anomalias laboratoriais detectadas em controlos de rotina: anemia, elevação do volume corpuscular médio, deficiência em ferro ou folato, hipocalcémia com hipofosfatémia e elevação da fosfatase alcalina, indicando osteomalácia. Alguns casos são diagnosticados pela história familiar ou em programas de rastreio.
Os sintomas e sinais de apresentação clínica da doença celíaca podem ser:
Muitas afecções ocorrem em associação com a doença celíaca, o que pode dificultar
o diagnóstico:
SINTOMAS E SINAIS DA DOENÇA CELÍACA
• Gerais
• Hematológicos
Baixa estatura
Anemia
Perda de peso
Deficiência em ferro e folato
Lassidão / letargia
Volume corpuscular médio ?
Edema
Manifestações hemorrágicas
Equimoses
• Bioquímicos
Koiloniquia
Hipocalcémia
• Gastrointestinais
Fosfatase alcalina ?
Anorexia, náuseas, vómitos
Hipertransaminasémia
Glossite, úlceras na boca
• Reprodução
Distensão abdominal e dor
Infertilidade
Flatulência
Abortos frequentes
Diarreia, obstipação
• Músculo-esqueléticos
• Psiquiátricos
Osteomalácia, osteoporose
Depressão
Miopatias
Ansiedade
Espasmos, tetania, parestesias
• Renal
• Neurológicos
Neuropatia periférica
Diurese nocturna
Ataxia
• Pele
Epilepsia
Dermatite herpetiforme
Pigmentação
271
Doenças do Aparelho Digestivo
Diabetes mellitus tipo 1
Doença hepática auto-imune
Doenças da tiróide
Pneumopatias (asma e alveolite fibrosante)
Doença inflamatória intestinal
Síndroma de Sjögren
Distúrbios nas paratiróides
Deficiência em IgA
5.DIAGNÓSTICO
Um elevado índice de suspeição é essencial para identificar doentes com enteropatia
por glúten. Uma vez considerada essa possibilidade, são os seguintes os testes que
confirmam o diagnóstico.
(1) Testes hematológicos e bioquímicos
(2) Biópsia do intestino delgado
(3) Marcadores serológicos
(4) Testes de absorção intestinal
(5) Imagiologia
(1) Testes hematológicos e bioquímicos
Os achados que usualmente se detectam são:
Anemia
↓ ferro, folato e vit. B12 no soro
Volume corpuscular médio ↓ (por carência em ferro) ou ↑ (por carência em folato
e vit. B12)
Hipoesplenismo (trombocitose, corpos de Howell-Jolly)
Eventualmente pancitopenia
Tempo de protrombina prolongado (raro)
Linfocitopenia ocasional
Hipocalcémia, hipofosfatémia e fosfatase alcalina elevada (osteomalácia)
↑ Transaminases (ocasional)
Hipoalbuminémia
Deficiência em IgA
272
INTESTINO - Doença Celíaca
(2) Biópsia intestinal
Deve ser realizada em todos os doentes com suspeita de doença celíaca. Actualmente,
a maioria das biópsias no adulto são obtidas através do fibro ou videoendoscópio.
Os achados histológicos típicos da doença celíaca foram já explicitados. Com a instituição de uma dieta isenta em glúten, há uma restauração integral da mucosa intestinal.
Sobretudo na criança, há quem proponha um teste de sobrecarga com glúten após
12-24 meses de terapêutica da doença com dieta sem essa substância. Uma nova biópsia é obtida quando reaparecem os sintomas, ou 3-6 meses após essa sobrecarga.
A deterioração da arquitectura histológica confirma a persistência da intolerância ao
glúten. Este teste é actualmente utilizado só em casos seleccionados, nomeadamente quando há dúvidas no diagnóstico, nos casos diagnosticados antes dos 2 anos de
idade (confusão com outras enteropatias) ou no jóvem que deseja abandonar a dieta
sem glúten. A sobrecarga com glúten não deve ser realizada antes dos 6 anos de
idade, para evitar lesões dentárias. No adulto, este teste é raramente utilizado.
(3) Marcadores serológicos
Os testes serológicos estão especialmente indicados nas seguintes situações:
(a) Se a probabilidade de doença celíaca é baixa. Um teste negativo evita a biópsia.
(b) Nos rastreios de grupos de particular risco, designadamente em parentes próximos de doentes celíacos.
(c) Na monitorização da aderência à terapêutica sem glúten.
(d) No diagnóstico da doença em crianças, evitando as biópsias.
Os marcadores serológicos são os seguintes:
Anticorpo antigliadina
Anticorpo antiendomísio
Anticorpo antireticulina
Anticorpo antitransglutaminase
O anticorpo antigliadina, classe IgA, avaliado por métodos ELISA, tem uma sensibilidade de 75-93% e uma elevada especificidade (>95%). É importante sublinhar que há
várias entidades onde esse anticorpo pode surgir positivo (ao contrário do anticorpo
antiendomísio):
Esofagite
Gastroenterite recente
Colite ulcerosa
273
Doenças do Aparelho Digestivo
Fibrose quística
Sindrome de Down
Gastrite
Alergia à proteína do leite de vaca
Doença de Crohn
Artrite reumatóide
Os anticorpos antiendomísio dirigem-se contra antigénios da matriz colagénica dos
tecidos. O método usual de detecção do IgA deste anticorpo é por imunofluorescência indirecta. A especificidade deste teste aproxima-se dos 100%. A sensibilidade ronda
os 90%, pelo que é conveniente utilizar mais do que um teste.
Os anticorpos antireticulina reagem com fibrilhas (reticulina) do tecido conectivo extracelular. São detectadas por imunofluoescência indirecta. A sua sensibilidade é inferior
à dos anticorpos antiendomísio.
Os anticorpos anti-transglutaminase encontram-se em fase de desenvolvimento, aventando-se a hipótese de poderem vir substituir os testes convencionais.
(4) Testes de má absorção
Estão descritos no capitulo deste livro sobre “Síndromes de Má Absorção”.
(5) Imagiologia
Não é necessário realizar o estudo baritado do intestino delgado em todos os doentes. As principais indicações deste exame são:
- Doentes severamente afectados, com perda de peso, dores abdominais, sintomas
de obstrução ou com massa abdominal;
- Exames laboratoriais muito alterados (por ex. anemia severa, acentuada baixa de
albumina);
- Sangue oculto nas fezes;
- Má resposta à dieta sem glúten, desde início, ou após um período de boa resposta (hipótese de complicações da doença celíaca, designadamente linfoma ou
carcinoma).
- Em certos casos, designadamente quando há suspeita de complicações, é importante realizar outros estudos imagiológicos: Ecografia, TAC ou Ressonância
Magnética.
274
INTESTINO - Doença Celíaca
6. COMPLICAÇÕES
As potenciais complicações da doença celíaca são:
(1) Malignas
Linfoma
Carcinoma do esófago
Carcinoma do jejuno
(2) Não malignas
Distúrbios no metabolismo ósseo
Atrofia esplénica e hipoesplenismo
Perturbações neuro-psiquiátricas
Distúrbios na reprodução
Jejunoileíte ulcerativa
Cavitação de gânglios do mesentério
Estas complicações surgem sobretudo nos casos em que não se fez o diagnóstico de
doença celíaca existente, ou nos doentes que não aderem à terapêutica sem glúten.
A etiologia das complicações malignas é desconhecida, aventando-se várias hipóteses:
A lesão da mucosa é pré-maligna
Carcinogénios podem facilmente penetrar numa mucosa permeável
A mucosa pode ser deficiente em enzimas que anulam esses carcinogénios
Anomalias no sistema imunitário podem predispor à malignização
O status HLA pode ter o mesmo efeito
A prevalência das lesões malignas é desconhecida. Contudo, dados de alguns grupos
de doentes seguidos durante muitos anos, evidenciam que a prevalência dos cancros
gastrointestinais é de 3-11%, sendo de 0-7% a prevalência dos linfomas.
O linfoma tem origem nas células T, sendo actualmente designado de linfoma de células T associado a enteropatia (EATL). Este tipo de linfoma tem duas formas de apresentação: (a) o diagnóstico de doença celíaca precede claramente o início dos sintomas da malignização. Estes doentes responderam inicialmente muito bem à dieta sem
glúten, mas depois deteriorou-se o seu estado pelo desenvolvimento do linfoma; (2)
a doença celíaca e o linfoma aparecem conjuntamente, dentro de um curto intervalo
de tempo.
Os principais sintomas clínicos do linfoma são: perda de peso, letargia, dor abdominal, fraqueza muscular, pirexia e linfadenopatia. Eventualmente podem surgir complicações: perfuração, obstrução e hemorragia.
275
Doenças do Aparelho Digestivo
O diagnóstico de linfoma pode ser difícil, dada a confusão eventual com sintomas da
doença celíaca. Cerca de 1/3 dos casos são diagnosticados na autópsia. É essencial
realizar um estudo baritado do intestino delgado, que define frequentemente a presença de lesões: segmentos estenosados, irregulares e múltiplos. A enteroscopia convencional pode tambem ser útil pois a maioria dos linfomas situam-se no jejuno,
ainda que seja de dificil execução e eventualmente perigosa. A nova videosonda terá
aqui provavelmente uma indicação particular. Não está definido o valor diagnóstico
da ecografia, da TAC e da RM nessa situação. Por vezes, só a laparotomia exploradora define o diagnóstico. A cirurgia, a radioterápia e a quimioterápia são as modalidades de tratamento, dependentes da localização e do estadiamento do linfoma.
Quanto às complicações não malignas, deve sublinhar-se que a doença celíaca predispõe a anomalias do metabolismo ósseo e do cálcio, de que podem resultar raquitismo, osteomalácia e osteoporose. A dieta sem glúten é o tratamento mais eficaz destas complicações, sobretudo em crianças. No adulto, há necessidade eventual de complementar essa terapêutica com suplementos de cálcio, vit. D, substituição hormonal
ou bisfosfonatos.
O hipoesplenismo, com ou sem atrofia esplénica, pode afectar até 70% dos doentes
adultos. Predispõe eventualmente a infecções de repetição. Não ocorre nas crianças.
Desconhece-se a prevalência de distúrbios neuro-psiquiátricos na doença celíaca.
Alguns doentes podem apresentar: ataxia, neuropatia periférica ou epilepsia (3-5%).
A depressão afecta cerca de 10% dos doentes celíacos.
Perturbações da reprodução são eventuais complicações da doença celíaca. A menarca é tardia e a menopausa precoce em doentes não tratados. A doença celíaca é
causa de infertilidade, eventualmente corrigida com dieta sem glúten e ácido fólico.
O aborto frequente é outra complicação na doença não tratada.
A jejunoileíte ulcerosa surge usualmente no contexto da doença celíaca, ainda que
possa ocorrer isoladamente. Febre, anorexia, desidratação, edema, diarreia e dor
abdominal são queixa usuais. Trata-se de uma situação clínica severa que exige internamento hospitalar e tratamento de suporte associado a esteróides por via endovenosa. Eventualmente há necessidade de associar azatioprina. A cirurgia é obrigatória
quando o processo se complica de perfuração, obstrução ou hemorragia. É uma complicação séria, com alta taxa de mortalidade.
A cavitação de gânglios mesentéricos é uma complicação rara, ainda que, com modernas técnicas imagiológicas, surja com mais frequência. Trata-se de uma complicação
grave, requerendo tratamento de suporte e vigilância apertada.
276
INTESTINO - Doença Celíaca
7. TRATAMENTO
O tratamento da doença celíaca consiste na eliminação radical do glúten na dieta. É
imperioso retirar da alimentação o trigo, o centeio e a cevada, podendo ser consumidos o arroz e o milho. O glúten da aveia é bem tolerado por muitos doentes. Dado
que o glúten do trigo é amplamente consumido em dietas de tipo europeu, impõe-se
um aconselhamento dietético rigoroso, persuadindo o doente da necessidade de uma
absoluta aderência ao regime alimentar prescrito. A ausência de remissão clínica
reflecte quase sempre uma incompleta eliminação do glúten da dieta. Esta restrição
dietética deve ser prescrita não só aos doentes sintomáticos, mas também nas formas subclínicas e assintomáticas. Nas raras situações em que não há resposta ao regime sem glúten, apesar da indiscutível aderência do doente, é necessária a terapêutica com esteróides, azatioprina ou ciclosporina.
Após o inicio da terapêutica, os marcadores serológicos normalizam passados alguns
meses. Estão indicados, por isso, na monitorização da aderência do doente ao regime dietético.
Os doentes celíacos devem ser vigiados durante toda a vida, preferivelmente num centro especializado. Por outro lado, deve ser feito o rastreio aos parentes próximos, utilizando os testes serológicos.
DERMATITE HERPETIFORME (DH)
É uma doença que só se desenvolve em doentes com doença celíaca.
Prevalência na Europa: 10-60/100.000 habitantes.
À semelhança do que sucede na doença celíaca, esta dermatite associa-se ao heterodímero DQα1*0501, DQβ1*0201.
Etiologia ainda não esclarecida.
Clínica:
Rash. Pequenas máculas eritematosas que se transformam em vesículas tensas,
brilhantes, cheias de um fluído claro, com involução ao cabo de 7-10 dias. Dão prurido e ardor. Este rash tem uma distribuição simétrica, poupando as palmas das
mãos e as plantas dos pés. As lesões atingem sobretudo as zonas dos cotovelos,
antebraços e joelhos.
Enteropatia. Mais de 90% de doentes com DH não têm sintomas gastrointestinais.
Alguns queixam-se de diarreia e flatulência. Em 65-75% dos doentes, existe atrofia das vilosidades na parte alta do intestino delgado. As lesões costumam ser multifocais, pelo que há necessidade de colher várias biópsias.
Perturbações endócrinas e do tecido conectivo. Ocorrem em cerca de 5% dos
doentes com DH. O problema endócrino mais comum é a doença tiroideia autoimune. Segue-se a diabetes mellitus tipo 1. Dentre as perturbações do conectivo
destaca-se a ocorrência eventual de esclerodermia, lupus eritematoso, artrite reu-
277
Doenças do Aparelho Digestivo
matóide e sindrome de Sjögren.
Malignização. O linfoma, ou outros tipos de neoplasia maligna, podem complicar
a evolução da DH.
Diagnóstico: (1) Demonstração de IgA em zonas de pele intacta, por exemplo nas papilas dérmicas, mediante biópsia; (2) biópsia intestinal obrigatória em todos os doentes.
Tratamento: 1) As lesões da pele cedem usualmente à terapêutica com dapsona, na
dose de 100 mg/dia. Se existem complicações sérias (raro), deve ministrar-se, em alternativa, sulfapiridina ou sulfametoxipiridazina; (2) Dieta isenta em glúten, mesmo que
a biópsia intestinal apareça normal. Com a aderência a esta dieta, mais de 90% dos
doentes com DH dispensam a medicação com dapsona.
278
INTESTINO - Doença Celíaca
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279
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Intolerância à Lactose
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XII
INTOLERÂNCIA À LACTOSE
1. Conceito
2. Etiologia
3. Prevalência
4. Patofisiologia e Clínica
5. Diagnóstico
6. Tratamento
281
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Intolerância à Lactose
1. CONCEITO
Os dissacarídeos (lactose, maltose, sacarose e trehalose) são moléculas constituidas
por dois monossacarídeos, que necessitam de ser hidrolisados por enzimas específicos, as dissacaridases da mucosa do intestino delgado, para serem absorvidos.
A hipolactasia primária e selectiva do adulto, é uma deficiência em lactase na mucosa intestinal, sem nenhum distúrbio nas outras dissacaridases. A intolerância à lactose é uma sindrome clínica causada pela hipolactasia, não sendo sinónimo desta. De
facto, pode ocorrer hipolactasia sem sintomas, e a lactose pode ser mal tolerada, apesar de ser hidrolisada e absorvida.
A intolerância à lactose é a mais frequente das situações de intolerância aos dissacarídeos. É sobre esta entidade que vamos tecer algumas considerações.
2. ETIOLOGIA
É geralmente aceite que o declínio na actividade da lactase intestinal é determinado
por um simples gene autossómico recessivo. Este gene da hipolactasia é considerado
um gene do desenvolvimento normal programado, existindo em todos os mamíferos
e predominantemente no homem. O declínio regular da actividade da lactase iniciase entre os 2 e 5 anos de idade. Com o declínio generalizado da actividade desta
enzima em todos os mamíferos, a persistência da lactase, e não a sua deficiência, é
que deverá ser considerada uma situação anormal.
A deficiência em lactase pode ser primária ou secundária. Esta última ocorre em qualquer doença que envolve a mucosa do intestino delgado, nomeadamente a doença
celíaca e a enterite por vírus.
3. PREVALÊNCIA
A prevalência da hipolactasia do adulto varia consideravelmente entre as raças e as
populações. Na raça branca europeia, a prevalência é geralmente inferior a 30%,
embora ultrapasse esta cifra nas zonas do sul da Europa. Na Ásia e em África, as prevalências são muito elevadas, chegando a atingir, na Tailândia, valores de 97-100%.
4. PATOFISIOLOGIA E CLÍNICA
Quando a lactose é ingerida, é desdobrada no intestino pela lactase, com formação
de glicose e galactose. A maior actividade de lactase situa-se na bordura em escova
283
Doenças do Aparelho Digestivo
dos enterócitos do jejuno, e bastante menos no duodeno e no íleo.
Na hipolactasia, a actividade da lactase diminui para cerca de 10% da encontrada na
criança. Deste modo, a lactose permanece não hidrolisada no intestino, induzindo um
efeito osmótico, com retenção de água no lume intestinal. No cólon, a lactose é metabolizada pela flora bacteriana, com formação de gases (hidrogénio, dióxido de carbono e metano) e de vários ácidos orgânicos. Deste facto resulta um segundo gradiente osmótico entre o plasma e o lume do cólon, com movimento de fluídos para o interior do intestino.
Estes eventos desencadeiam os sintomas usuais da hipolactasia: diarreia, flatulência,
borborigmos e distensão abdominal. Por vezes há dor abdominal.
A quantidade de lactose que provoca estes sintomas varia de indivíduo para indivíduo. Pequenas quantidades (< 7gr) não provocam usualmente sintomas. Este limiar de
tolerância parece não estar correlacionado com a actividade de lactase residual no
jejuno. O ritmo de esvaziamento gástrico, o tempo de trânsito no intestino delgado,
e a capacidade de absorção de gases e de ácidos pelo cólon, são factores que podem
modificar os sintomas. Geralmente estes tendem a ser menos severos quando a lactose é ingerida com alimentos sólidos, ou quando é dividida em várias doses durante o dia. Nem o conteúdo em gordura, nem a viscosidade do leite afectam os sintomas de intolerância à lactose.
5. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da hipolactasia é usualmente feito mediante um teste de tolerância à lactose. Após uma dose deste dissacarídeo, é possível medir a elevação da glicose no sangue, os níveis sanguíneos ou urinários da galactose, ou o hidrogénio no ar expirado.
Na vigência de deficiência em lactase, a elevação da glicémia após ingestão oral da
lactose, é inferior a 1.1 mol/L. Este teste é pouco fiável.
A mensuração da galactose no sangue constitui uma técnica mais fidedigna, sendo
necessária unicamente uma amostra de sangue 40 minutos após a ingestão oral da
lactose. No entanto, para prevenir a rápida transformação da galactose em glicose no
fígado, é necessário que o doente consuma uma pequena quantidade de etanol (300
mgr/kg), o que é uma desvantagem, sobretudo em crianças. Na hipolactasia, a galactose no sangue é inferior a 0.3mml/L 40 minutos após a ingestão de lactose.
Uma simplificação deste teste é a determinação da concentração urinária de galactose aos 40 minutos, quantitativa ou qualitativamente. Na hipolactasia, a galactose urinária é inferior a 2 mmol/L. A dose de etanol exigida pode ser reduzida para 150
mgr/kg.
O etanol pode ser eliminado do teste mediante a determinação da relação galactose
urinária/creatinina, ou da galactose total no volume urinário emitido durante 3 horas
284
INTESTINO - Intolerância à Lactose
após ingestão da lactose. Na hipolactasia, a relação galactose urinária/creatinina é
inferior a 0.125, e a galactose total excretada é < 19 mg. Esta última técnica em uma
elevada sensibilidade e especificidade.
Recentemente foi desenvolvido um método de rastreio simples baseado na dehidrogenase da galactose: em presença da galactose na urina, observa-se uma coloração
vermelha escura na solução teste, que é comparada com uma coloração padrão . O
método é simples, conveniente e barato.
Actualmente são também muito utilizados os testes respiratórios de hidrogénio: 1421% do hidrogénio formado no cólon é exalado na respiração. Na hipolactasia, observa-se um aumento do hidrogénio expirado > 20 ppm. Note-se, no entanto, que 2-20%
dos doentes podem estar colonizados por bactérias incapazes de produzir hidrogénio. Por outro lado, algumas bactérias podem consumir hidrogénio, com produção de
metano. Por isso, alguns autores recomendam a mensuração simultânea do hidrogénio e do metano. Também é interessante referir que o sono e o tabaco podem aumentar a eliminação de hidrogénio não relacionado com a lactose. Também os antibióticos podem aumentar ou diminuir o teor de hidrogénio exalado. Todos estes factores
devem ser equacionados na realização deste teste respiratório.
No âmbito do diagnóstico importa sublinhar que os sintomas de deficiência em lactase são inespecíficos, podendo ser provocados por outras entidades. Se o doente tem
sintomas sugestivos de intolerância à lactose, eles desaparecem após a eliminação
deste produto na dieta. Se tal acontece, esse diagnóstico é muito provável, não senso
necessários mais estudos. Quando há dúvidas no diagnóstico, recomenda-se a realização de outros estudos, designadamente uma análise das fezes (sangue e bactérias),
exames endoscópicos, eventualmente exame radiológico do intestino delgado, testes
da função hepática e ecografia abdominal.
6. TRATAMENTO
O tratamento é fácil: eliminação do leite e de produtos lácteos da dieta, até um nível que
não induza sintomas. Os diferentes produtos lácteos têm teores variados em lactose. A
tolerância a este dissacarídeo é variável, pelo que o tratamento deve ser individualizado.
Actualmente existem comercializados produtos lácteos com baixo teor em lactose, pelo
que a situação encontra-se facilitada nesta perspectiva terapêutica. É também possível
utilizar medicamentos contendo lactase, antes das refeições, para ajudar a reduzir os sintomas. No entanto, o benefício desta medicação por vezes é escasso.
O prognóstico da intolerância à lactose é excelente. Quando há necessidade de eliminar ou reduzir drasticamente o leite e produtos lácteos, importa fornecer ao doente
suplementos de cálcio.
285
Doenças do Aparelho Digestivo
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286
INTESTINO - Infecções Intestinais
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XIII
INFECÇÕES INTESTINAIS
1. Infecções Intestinais Agudas
A. Infecções Bacterianas
B. Infecções Virais
2. Infecções Intestinais Crónicas
287
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Infecções Intestinais
1. INFECÇÕES INTESTINAIS AGUDAS
As infecções do intestino são afecções comuns em todo o mundo. Nos países pouco
desenvolvidos, a diarreia infecciosa, acompanhada de desidratação e má nutrição, é
uma importante causa de morbilidade e de mortalidade. Estima-se que, à escala mundial, a diarreia infecciosa aguda determina cerca de 5 milhões de mortes por ano.
Nos países desenvolvidos, com adequada rede sanitária, a diarreia infecciosa não atinge dimensões sérias. Contudo, mesmo nestes países, a infecção intestinal aguda pode
tornar-se uma emergência gastroenterológica.
As infecções intestinais agudas são essencialmente induzidas por bactérias e vírus.
Abordaremos sucessivamente estas duas grandes etiologias.
A – INFECÇÕES BACTERIANAS
As infecções bacterianas são uma causa importante de diarreia aguda. A ingestão de
uma bactéria patogénica não induz invariavelmente diarreia. Esta depende do volume
do inoculum, da virulência do agente e da resistência do hospedeiro.
1. MECANISMO PATOGÉNICO DA DIARREIA
Em geral, as bactérias induzem diarreia por dois principais mecanismos, que podem
estar associados: (1) elaboração de uma toxina que actua como secretagogo ou como
citotoxina; (2) invasão da mucosa.
As enterotoxinas bacterianas são polipeptídeos libertados pelas bactérias, sendo integradas por:
a) Toxinas que causam diarreia por aumento da secreção de fluidos, de que é
exemplo a toxina da cólera;
b) Citotoxinas que provocam diarreia por lesão da mucosa intestinal, como sucede com as verocitotoxinas da E. coli enterohemorrágica;
c) Toxinas produzidas após invasão da mucosa por certo tipo de bactérias, designadamente pela Shigella dysenteriae tipo I.
As enterotoxinas secretagogas podem encontrar-se preformadas nos alimentos antes
da sua ingestão, ou podem ser elaboradas pelo microorganismo quando este contacta a mucosa intestinal. Actuam, não por penetração na mucosa e lesão subsequente,
mas por activação enzimática intracelular (AMP cíclico ↑ ou GMP cíclico ↑).
As bactérias patogénicas que elaboram citotoxinas que não actuam por mecanismos
secretagogos, mas por lesão das células são:
289
Doenças do Aparelho Digestivo
Espécies de Shigella
Shigella dysenteriae 1
Shigella sonnei (algumas estirpes)
Shigella flexneri (algumas estirpes)
Clostridium difficile
E. coli enterohemorrágica
Campylobacter jejuni
Há bactérias que só produzem citotoxinas após a invasão da mucosa, que é o primeiro evento. Após a penetração na parede intestinal, multiplicam-se dentro das células
epiteliais, e elaboram citotoxinas que destroem as células e induzem lesões nos tecidos. Quando as células mortas são eliminadas, formam-se microúlceras ou microabcessos na mucosa, ocorrendo uma reacção inflamatória extensa na lamina propria.
Estas bactérias, que originam quadros de disenteria, isto é, diarreia com sangue, muco
e pús são as seguintes:
E. coli enteroinvasivo
Shigella
Campilobacter jejuni
Yersínia enterocolítica
E. coli enterohemorrágica
E. coli “enteroagregativa”
2. ABORDAGEM CLÍNICA/DIAGNÓSTICA
A maioria dos episódios de diarreia aguda são auto-limitados e não requerem avaliação. Contudo, quando se estuda um doente com diarreia aguda, é necessário considerar e identificar que pacientes beneficiariam com terapêutica específica. A avaliação do doente deve ter em conta o seu estado geral, a severidade e a duração da
doença, o contexto em que a infecção foi adquirida, e a possibilidade de identificar
um agente patogénico para o qual exista um tratamento específico.
Um exercício clínico útil é classificar os doentes em duas sindromes: diarreia inflamatória e não inflamatória. Esta geralmente não requer uma avaliação aprofundada, ao
passo que os doentes com diarreia inflamatória têm frequentemente um agente patogénico e podem beneficiar com terapêutica antimicrobiana.
A diarreia não inflamatória é caracterizada pela emissão de fezes aquosas de grande
volume, com poucos sinais ou sintomas sistémicos. A febre usualmente não acontece, ou é mínima. Os micróbios que causam esta sindrome são bactérias produtoras
de enterotoxinas, protozoários ou vírus minimamente invasivos. Estes agentes enteropatogénicos geralmente infectam o intestino delgado e estimulam a secreção intes-
290
INTESTINO - Infecções Intestinais
tinal, podendo levar à desidratação. As mais prováveis causas desta sindrome incluem
vírus, E. coli enterotoxigénica, V. cholerae, intoxicação alimentar por estafilococos e
clostridia, giardíase e cryptosporidium.
A diarreia inflamatória é caracterizada por dejecções frequentes de pequeno volume,
podendo conter sangue. Os doentes apresentam pirexia, queixam-se de dores abdominais por vezes severas, e apresentam um aspecto de toxicidade e afectação do estado geral. A desidratação é menos comum do que na forma não infamatória. Os organismos que causam esta sindrome usualmente afectam o cólon, e invadem a mucosa
ou elaboram citotoxinas, de que resulta uma reacção inflamatória aguda, com muco,
sangue e leucócitos nas fezes. As mais prováveis causas desta sindrome são:
Salmonella, Shigella, Yersínia, Campylobacter, E. coli enterohemorrágica, C. difficile e
Entamoeba histolytica.
O exame de fezes para detecção de leucócitos e lactoferrina, é útil na diferenciação
destas duas sindromes. A positividade para leucócitos ou lactoferina, indica uma reacção aguda inflamatória inestinal. Embora as infecções sejam a causa mais comum, a
isquémia, a colite rádica, e a DII podem dar resultados igualmente positivos.
Os doentes debilitados desnutridos e imunodeprimidos, ou que apresentam comorbilidade associada, têm maior risco de complicações, requerendo uma avaliação precoce e hospitalização.
As culturas de fezes são solicitadas muito frequentemente. Na maioria dos laboratórios, os procedimentos de rotina detectam unicamente três agentes patogénicos:
Salmonella, Shigella e Campylobacter. Dado que a eliminação dos microorganismos
patogénicos é esporádica, e considerando que uma parte significativa das diarreias
infecciosas são induzidas por vírus, as culturas de fezes são infrequentemente positivas. Em determinados contextos clínicos, devem ser solicitadas culturas específicas,
designadamente se há suspeição de infecção por Vibrio, Yersínia ou E. Coli enterohemorrágica. Se a suspeita recai no C. difficile, o teste preferido é o ensaio da citotoxina nas fezes. Por outro lado, quando há presunção de parasitose intestinal, deve
pedir-se um exame de fezes para pesquisa de quistos, trofozoitos, larvas ou ovos. O
exame endoscópico pode ser utilizado para obter aspirados e biópsias do intestino
delgado, para detecção de Giardia, Cryptosporidium, Microsporida, Isosporabelli ou
Mycobacterium avium-intracelular. A sigmoidoscopia flexível pode ser útil na avaliação
de doentes com proctite, tenesmo e doenças de transmissão sexual ou na identificação da colite pseudomembranosa por C. difficile. Em doentes infectados pelo HIV, a
colonoscopia total com biópsia pode ser necessária, designadamente na identificação
de úlceras pelo citomegalovírus.
291
Doenças do Aparelho Digestivo
3. TRATAMENTO
Medidas gerais
O tratamento deve visar, sobretudo, a prevenção da desidratação e a restauração do
equilíbrio hidro-electrolítico. A cafeína deve ser proibida porque aumenta a cAMP intracelular, de que resulta aumento da secreção intestinal.
Embora a rehidratação seja comummente obtida por fluidos intravenosos, pode também ser conseguida por terapêutica oral com fluidos e electrólitos. Na diarreia ligeira
basta aumentar a ingestão de líquidos. Quando ocorre moderada deplecção de volume, os solutos devem conter glicose e elecrólitos específicos para compensar as perdas diarreicas.
Remédios caseiros como colas e sumos de frutos são insuficientes porque contêm
concentrações inadequadas de electrólitos e são frequentemente hiperosmolares.
Existem actualmente várias soluções orais para rehidratação, fortemente recomendadas no adulto e na criança. Os doentes com desidratação severa ou choque hipovolémico requerem hidratação endovenosa.
Agentes antidiarreicos
Existem múltiplos produtos comercializados para debelar os sintomas de diarreia e de
cólica abdominal. Os anticolinérgicos diminuem a motilidade e podem atenuar as
dores. Opiáceos e seus derivados (codeína, loperamida, difenoxilato-atropina), retardam a motilidade intestinal, e aumentam por isso a absorção de água e de sódio. São
eficazes e inócuos se utilizados com propriedade, cada 6 horas ou 12 horas. Estes fármacos devem ser evitados nos doentes com disenteria, febre ou sintomas sistémicos,
podendo agravar significativamente os casos de infecção por Shigella, Salmonella,
Campylobacter ou C. difficile.
Uma alternativa razoável para a diarreia ligeira ou moderada, é o subsalicilato de bismuto, que possui propriedades antisecretoras, antibacterianas e anti-inflamatórias,
diminuindo a frequência e a fluidez das fezes.
Terapêutica antimicrobiana
A maioria dos casos de diarreia infecciosa aguda não beneficiam de tratamento com
antibióticos. Constituem indicação para terapêutica antimicrobiana:
Infecção por Shigella
Infecção por Vibrio Cholerae
Infecção por Clostridium difficile
Diarreia do viajante
Salmonelose extra-intestinal
Situação tóxica por salmonelose
Diarreia prolongada por Campylobacter
Parasitoses por protozoários
Giardia lamblia
292
INTESTINO - Infecções Intestinais
Entamoeba histolytica
Doenças sexualmente transmitidas
Gonorreia
Sífilis
Infecção por Clamidia
Herpes simplex
4. INFECÇÕES ESPECÍFICAS
Escherichia Coli (E. coli)
Os virotipos de E. coli que originam diarreia são: (1) E. coli enterotoxigénica (ETEC);
(2) E. coli enteropatogénica (EPEC); (3) E. coli enteroinvasiva (EIEC); (4) E. coli “enteroagregativa” (EAggEC); e (5) E. coli enterohemorrágica (EHEC).
E. coli enterotoxigénica
A infecção ocorre por ingestão de água ou alimentos contaminados. É a causa mais
frequente de diarreia do viajante, e está associada sobretudo com a diarreia das crianças de tenra idade nos países em desenvolvimento. O sintoma mais profuso é a diarreia aquosa devida a uma toxina semelhante à da cólera. A doença é geralmente autolimitada, embora a antibioterápia com sulfametoxazole-trimetoprim ou com uma quinolona, encurte significativamente a duração da doença.
E. coli enteropatogénica
A diarreia ocorre devido a lesões celulares pela aderência dos microorganismos às
vilosidades, com libertação posterior de uma citotoxina. Há apagamento da bordadura em escova dos enterócitos do jejuno e do íleo, diminuição das dissacaridases e
perda de grandes áreas de absorção, de que resulta a característica diarreia aquosa.
Não há certeza quanto ao valor da terapêutica antibiótica. Tem sido recomendado o
ácido nalidíxico.
E. coli enteroinvasiva
Este microorganismo invasivo multiplica-se nas células epiteliais do íleo distal e do
cólon, induzindo necrose e desnudamento de grande áreas do epitélio. Este agente lembra a Shigella. O cólon é o maior local desta infecção, que não sendo uma frequente
causa da diarreia, está implicada na diarreia do viajante e nas diarreias por alimentos
contaminados. As quinolonas têm sido recomendadas no tratamento específico.
E. coli “enteroagregativa”
A designação de “enteroaggregative”, substituiu a prévia descrição de “enteroadhesive”. A EAggEC é uma causa principal de diarreia persistente na criança, sobretudo nos
países em desenvolvimento. Lesa as células epiteliais por fenómenos de aderência,
293
Doenças do Aparelho Digestivo
embora ainda não esteja devidamente esclarecido o seu mecanismo patogénico.
Embora no adulto se verifique a aderência da bactéria à mucosa do cólon, na criança dá-se a nível do jejuno, primordialmente.
E. coli enterohemorrágica
O maior local de infecção é o íleo terminal e o cólon. O maior reservatório natural é
o tracto gastrointestinal de animais, e a infecção resulta de produtos animais contaminados. Alimentos mal cozinhados, são uma fonte potencial da infecção, que tem
grande capacidade de propagação, designadamente em infantários e centros de terceira idade.
O serotipo predominante é o E. coli 0157:H7, responsável por colite hemorrágica severa devida a duas toxinas, Verotoxina I e Verotoxina II, muito semelhantes à shigatoxina. O agente ataca e apaga a mucosa do íleo terminal e do cólon, lesando as células
endoteliais vasculares, sobretudo nos glomérulos renais e no sistema nervoso. O
espectro da doença causada por este serotipo é muito amplo. Os sintomas iniciais são
a diarreia aquosa e a dor abdominal. Depois, devido ao envolvimento do cólon, surge
diarreia sanguinolenta e o doente queixa-se de cólicas abdominais. A fere não é usual.
Há infecções assintomáticas ou sub-clínicas. Podem ocorrer complicações sérias: a sindrome urémica hemolítica e a púrpura trombótica trombocitopénica. Presentemente,
não há evidência do benefício da antibioterápia. Considerar a terapêutica empírica.
Shigella
O agente Shigella é muito contagioso, pelo que a sua propagação é mais frequente
do que noutras formas de diarreia bacteriana. A infecção também ocorre a partir da
contaminação da água e de alimentos.
Os quatro serogrupos são a S. sonnei, comum nas zonas pouco desenvolvidas, a S.
dysenteriae 1, a S. flexneri e a S. boydii. O mais virulento destes agentes é a S. dysenteriae 1, que se associa a proteinopatia exsudativa. Todas as estirpes de Shigella causam disenteria, comummente designada de shigellose. O termo “disenteria bacilar” foi
abandonado.
O mecanismo de acção da enterotoxina não é devido à activação da adeniciclase,
como na diarreia secretora, mas a inibição da biosíntese proteica por inactivação dos
ribosomas. Desta forma fica comprometida a integridade celular, levando à morte das
células e a lesões destrutivas do epitélio.
Em estádios mais avançados, o organismo penetra na mucosa do cólon e liberta uma
citotoxina que induz morte celular. Ocorre deste modo um processo caracterizado por
inflamação da mucosa, ulcerações, abcessos nas criptas, e disenteria traduzida em
diarreia, muco, tenesmo, urgência e dor rectal. A diarreia sanguinolenta pode não
acontecer.
Podem surgir complicações: enteropatia exsudativa, sindrome urémica hemolítica, febre,
294
INTESTINO - Infecções Intestinais
tosse, sintomas neurológicos na criança, rash cutâneo, artrite, sindrome de Reiter.
O tratamento faz-se com antibioterápia, utilizando o sulfametoxazole–trimetoprim ou
uma quinolona. Recomenda-se ciprofloxacina, 500 mgr cada 12 horas, durante 5 dias.
A prevenção da disseminação da infecção é importante, com aplicação de rigorosas
medidas de higiene pessoal.
Salmonella
Existem duas principais espécies de Salmonella: S. enterica e S. bongori. A grande
maioria dos serotipos integram a espécie S. enterica, que possui mais de 2000 serotipos. Formalmente, um dos serotipos seria a S. enterica serovar Typhi, mas por conveniência este serotipo é chamado de Salmonella typhi.
A salmonelose é a designação para o total espectro clínico da infecção por
Salmonella. As salmoneloses não tifóides são provocadas por qualquer dos serotipos
da Salmonella, exceptuando a S. typhi
Em comum com outras bactérias Gram-negativas, as espécies de Salmonella elaboram
uma endotoxina que é libertada na altura da morte da bactéria. No tracto gastrointestinal, o local comum da infecção é o íleo, e menos frequentemente o cólon. A
Salmonella invade a mucosa intestinal através das placas de Peyer e agregados linfóides. Nos casos severos, ocorre infecção sistémica por via linfática.
São os seguintes os factores de risco de aquisição de uma infecção por Salmonella:
Diminuição da acidez gástrica;
Ingestão do organismo com agentes que reduzem a cloridria (leite ou derivados,
agentes terapêuticos);
Tratamento concomitante com antibióticos;
Tumor maligno;
Diminuição da imunidade.
Existem quatro principais entidades clínicas devidas a infecção por Salmonella, que
se podem, aliás, sobrepor:
1. Gastroenterite por Salmonella
Na gastroenterite por Salmonella, os mais frequentes agentes causais são a S. typhimurium, a S. enteritidis e a S. newport.
Na maioria dos casos, a gastroenterite resulta de alimentos contaminados. As aves
domésticas constituem o maior reservatório de salmonelas. Embora existam casos
isolados, a gastroenterite por Salmonella é frequentemente epidémica.
O período de incubação é de cerca de 24 horas, com limites entre 6-48 horas. A
295
Doenças do Aparelho Digestivo
doença perdura durante 1-5 dias.
O início é súbito, com náuseas, vómitos, diarreia e cólicas abdominais severas.
Febre, calafrios e cefaleias são também normais. A infecção pode disseminar-se
para o cólon, surgindo então disenteria.
A gastroenterite por Salmonella é um processo auto-limitado. Se a pirexia persiste, há a possibilidade de uma complicação extra-intestinal. A pneumonia, a meningite e a osteomielite são reconhecidas complicações.
O diagnóstico é feito por cultura das fezes. A hemocultura não é compensadora.
A antibioterápia não altera o curso da doença. Está indicada em doentes com risco
de complicações: crianças, idosos, imunodeprimidos, onde a bacteriémia pode
revestir-se de gravidade. Antibióticos recomendados: ciprofloxacina, amoxicilina ou
sulfametoxazole-trimetoprim.
2. Febre entérica
A febre entérica, ou intestinal, é um termo antigo que inclui a febre tifóide devida
à S. Typhi, e a febre paratifóide provocada pela S. parathyphi A, e muito menos
frequentemente pela S. schottmuelleri ou S. hirschfeldii.
A febre tifóide é uma doença sistémica aguda, severa, caracterizada por febre e
bacteriémia, dor abdominal com hipersensibilidade, hepatoesplenomegália e um
rash característico que ocorre na primeira ou na segunda semana de infecção
(lesões eritematosas maculopapulares). O período de incubação é geralmente de
10-20 dias.
A salmonella penetra nas células epiteliais do intestino, particularmente no íleo
distal, e alcança a lamina propria. As bactérias são captadas nas placas de Peyer
e disseminam para os gânglios mesentéricos, e daqui para a circulação geral. Os
microorganismos proliferam em células fagocíticas mononucleares do fígado, após
o que entram novamente na circulação, originando uma segunda onda, mais intensa, de bacteriémia.
O doente encontra-se febril, com pulso lento (bradicardia relativa) durante a primeira semana da doença. O gráfico da temperatura vai subindo com características oscilações. A obstipação inicial dá lugar a diarreia, por vezes profusa (3-30
dejecções/dia).
Nos casos não tratados, pode ocorrer perfuração do íleo na segunda ou terceira
semana. A enterocolite tem severidade variável. O megacólon toxico é uma complicação potencial. Outras complicações: hemorragia, peritonite, esplenomegália e
hepatomegália.
O diagnóstico de febre tifóide faz-se mediante o isolamento da S. typhi na hemocultura, que é positiva em mais de 90% dos casos. O aspecto endoscópico da
mucosa do cólon pode ser indistinguível da colite ulcerosa.
Na febre tifóide o tratamento com ciprofloxacina, cloranfenicol, ampicilina ou sulfametoxzole-trimetoprim é usualmente eficaz. A ciprofloxacina é actualmente o tratamento de escolha particularmente em zonas de resistência a multi-fármacos.
Existem vacinas contra a S. Typhi, com uma eficácia de cerca de 70%. A vacina-
296
INTESTINO - Infecções Intestinais
ção é recomendada nas viagens para zonas endémicas.
3. Infecções extra-intestinais
A maioria das infecções extra-intestinais por Salmonella são determinadas pelo
serotipo S. Typhimurium, e tendem a ocorrer em áreas de isquémia ou de necrose. As infecções locais traduzem-se usualmente em abcessos e ocorrem numa grande variedade de orgãos e locais: prótese cardíaca; enxertos vasculares; aneurismas
aórticos; trombos murais; tumores necróticos; hematomas; próteses ósseas; articulações axiais e periféricas; ossos longos; sistema nervoso central.
4. Estado de portador assintomático
Cerca de 3% dos adultos infectados pela S. typhi são portadores crónicos assintomáticos durante um ou mais anos. A fonte da infecção é a vesícula biliar ou o
intestino. Nalguns portadores crónicos ocorre uma remissão total. Outros podem
auto-infectar-se com a estirpe que albergam. O portador crónico deve ser monitorizado durante 1 ano, e se persiste a excreção de microorganismos, deve ser tratado com ciprofloxacina ou amoxicilina durante 4-6 semanas.
Yersinia enterocolítica
É um microorganismo patogénico que infecta o cólon, mas pode invadir também o
intestino delgado. Na diarreia bacteriana do adulto, é um dos agentes patogénicos
mais comuns.
A fonte mais comum de infecção são os alimentos contaminados, sobretudo a carne
de porco.
No início da doença, ocorre diarreia aquosa profusa, por acção de uma enterotoxina
no intestino delgado. O envolvimento do íleo distal mimetiza a doença de Crohn.
Nalguns doentes com disenteria, a dor no flanco direito lembra um quadro de apendicite. Podem ocorrer manifestaçoes extra-intestinais, com focos metastásicos sobretudo no fígado e no baço. Outra forma de expressão clínica é a colite crónica, por
vezes associada a colite ulcerosa.
No indivíduo saudável, a infecção é auto-limitada. No doente de risco ou com evidência de manifestações extra-intestinais, a ciprofloxacina ou a gentamicina são os antibióticos de eleição.
Campylobacter jejuni
Este microorganismo infecta predominantemente o cólon, mas o intestino delgado
também é agredido no início do processo. A incidência de infecção por este microorganismo tende a aumentar. 50-70% destas infecções associam-se ao consumo de aves
domésticas mal cozinhadas. Outra causa importante é a exposição a animais domés-
297
Doenças do Aparelho Digestivo
ticos.
Na maioria dos indivíduos saudáveis, a diarreia é um processo auto-limitado que
cessa dentro de 7 dias. O espectro clínico é variegado, desde formas diarreicas ligeiras até situações de colite fulminante. As lesões do cólon lembram a doença de Crohn
ou a colite ulcerosa. O megacólon tóxico é uma potencial complicação. Manifestações
extra-intestinais: cardite, pneumonia, infecções urinárias, sindrome de Reiter e sindrome de Guillain-Barré.
O tratamento está indicado nos quadros de diarreia prolongada, sangue nas fezes,
doença severa concomitante, e em doentes debilitados. O fármaco de escolha é a eritromicina, sendo a ciprofloxacina uma alternativa.
Clostridium difficile
O adulto saudável raramente é portador do C. difficile dado que a população bacteriana do cólon previne a colonização. A antibioterápia altera a microflora do cólon e
permite que ocorra a infecção pelo C. difficile. Quase todos os antibióticos têm sido
implicados no desenvolvimento de diarreia e colite pelo C. difficile, mas os mais ofensivos são as penicilinas de amplo espectro, as cefalosporinas e a clindamicina, quer
isoladamente ou em associação.
A infecção pelo C. difficile é essencialmente adquirida no internamento hospitalar.
Trata-se de um agente patogénico nosocomial que infecta doentes internados, em percentagens que atingem os 20%. A maioria destes doentes não evidenciam sintomas,
não requerendo terapêutica específica.
As estirpes patogénicas do C. difficile libertam duas potentes exotoxinas: toxina A e
toxina B. Estas toxinas causam lesão e inflamação da mucosa do cólon, de que resultam a diarreia e a colite.
O C. difficile pode induzir um espectro de situações clínicas, desde o portador assintomático até formas fatais de colite pseudomembranosa. Estudos epidemiológicos evidenciam que o estado do portador assintomático é comum em adultos hospitalizados
durante mais de três dias. Mais de 20% dos doentes adquirem o C. difficile durante
a hospitalização. A diarreia só ocorre em cerca de ? dos doentes infectados.
Nas formas sintomáticas, há usualmente um quadro de diarreia, usualmente profusa,
sem sangue ou muco. A maioria dos doentes queixam-se de dores abdominais, têm
febre, leucocitose e um certo grau de defesa abdominal. Em estádios mais severos, o
quadro lembra o abdómen agudo. A hipoalbuminémia e o desequilíbrio hidro-electrolítico são complicações comuns. Os sintomas iniciam-se usualmente cerca de quatro
a dez dias após o início da terapêutica antibiótica, mas há grandes variações neste
padrão. É importante sublinhar que cerca de um terço dos doentes só apresentam
queixas após se haver suspenso o antibiótico.
298
INTESTINO - Infecções Intestinais
O diagnóstico da infecção pelo C. difficile baseia-se na história clínica, na realização
de colonoscopia com biópsia e na demonstração das toxinas A ou B nas fezes do
doente. O aspecto endoscópico típico consiste na presença de múltiplas placas
esbranquiçadas aderentes à mucosa, intervaladas por retalhos de mucosa normal, não
existindo sangue ou material purulento no lume. As principais características histológicas consistem em alterações infamatórias com infiltração celular da lamina propria,
disrupção das glândulas, repletas de mucina, e abundância de polimorfonucleares
recobertos por uma pseudomembrana constituída por restos epiteliais, fibrina, muco
e células polimórficas.
Tratamento da colite pseudomembranosa do C. difficile:
Suspensão da terapêutica com o antibiótico indutor do processo;
Medidas inespecíficas de rehidratação, reposição de electrólitos e cuidados de
suporte;
Administração de vancomicina ou metronidazole
No esquema terapêutico actualmente mais consagrado, utiliza-se o metronidazole,
oral, durante 10 dias, na dose de 250-500 mgr três/quatro vezes por dia.
A vancomicina oral, na dose de 125-500 mgr três/quatro vezes por dia, durante 10
dias, é uma alternativa válida quando:
a) A diarreia não melhora com o metronidazole;
b) O doente não tolera o metronidazole;
c) A doente está grávida, ou o doente tem menos de 10 anos de idade;
d) O quadro de colite pseudomembranosa é severo.
Outros antibióticos têm sido ensaiados, designadamente a bacitracina (25.000 U, quatro vezes/dia, durante sete dias), com resultados inferiores aos antibióticos consagrados, e a teicoplanina, um antibiótico estruturalmente relacionado com a vancomicina,
e provavelmente superior a esta em termos de cura do episódio agudo e de diminuição de recidivas.
Um dos mais intrigantes problemas no tratamento da colite pseudomembranosa é a
incidência de recidiva, computada entre 15-20%, e cujo mecanismo ainda não se
encontra cabalmente esclarecido.
Na eventualidade de uma recorrência, o esquema terapêutico é idêntico ao do episódio inicial, recomendando alguns autores uma duração mais prolongada do tratamento (por ex. quatro semanas). Outros autores advogam antibioterápia em dias alternados, ou de três em três dias. Há ainda quem proponha a administração de resinas
queladoras das toxinas do lume cólico, nomeadamente o colestipol ou a colestiramina, ou de probióticos (por ex. Saccharomyces boulardii) em associação com metronidazole ou vancomicina.
299
Doenças do Aparelho Digestivo
Intoxicação alimentar
A intoxicação alimentar implica a presença de uma toxina num alimento, a qual foi
preformada por um agente patogénico, ou resultou da contaminação por produtos
tóxicos. As bactérias frequentemente implicadas na intoxicação alimentar são:
1. Staphylococcus aureus
2. Bacillus cereus
3. Clostridium perfringens
4. Clostridium botulinum
1. Staphylococcus aureus
Foram identificadas várias enterotoxinas elaboradas por esta bactéria, muitas delas
com a capacidade de induzirem febre, hipotensão e choque, e com implicações na
falência multiorgânica. Algumas das toxinas estimulam os linfócitos T, e chamamse superantigénios bacterianos. Activam o sistema imunitário e libertam citocinas
patogénicas. Outras toxinas têm efeito nas membranas biológicas, originando disrupção e aumento da permeabilidade para os catiões.
Náuseas, vómitos e diarreia 1-6 horas após uma refeição sugerem a ingestão destas toxinas preformadas. Os vómitos são severos e a diarreia é aquosa e profusa.
A ocorrência imediata de náuseas e vómitos deve-se ao efeito neurotóxico da enterotoxina B. Podem ocorrer sintomas neurológicos, designadamente vertigens, zunidos e torpor. Os sintomas desaparecem em 24-48 horas. Os antibióticos não têm
indicação neste quadro clínico, uma vez que as toxinas estão já preformadas nos
alimentos. É importante prevenir a desidratação.
2.Bacillus cereus
É um microorganismo Gram-positivo que produz dois complexos sintomáticos: uma
sindrome de emese severa, e uma sindrome diarreica. Estas duas entidades são
devidas a duas toxinas distintas.
3. Clostridium perfringens
Trata-se de uma bactéria muito disseminada que contamina sobretudo a carne. A
infecção ocorre após ingestão de carne cozinhada, conservada à temperatura
ambiente e reaquecida um ou dois dias depois. A maioria das infecções resultam
do C. perfringens tipo A, que elabora enterotoxinas nos alimentos ou já no intestino delgado, originando uma diarreia tipo secretor, com cólicas abdominais. O
período de incubação é de 6-24 horas, e a duração do episódio é de 1 dia.
4. Clostridium botulinum
Se os alimentos estão contaminados com esporos de C. botulinum, estes podem
germinar, sobretudo em condições de baixa acidez, e produzem uma potente neurotoxina. Esta pode originar paralisia simétrica descendente, insuficiência respira-
300
INTESTINO - Infecções Intestinais
tória e morte. Náuseas, vómitos e dores abdominais são outros sintomas desta
intoxicação. Não ocorre febre. São usuais outros sintomas neurológicos.
O diagnóstico estabelece-se pela identificação do microorganismo em amostras do
vómito, do conteúdo gástrico ou das fezes. A antitoxina equina deve ser ministrada após a recolha de amostras para análise, dada a urgência da situação. Em certos casos, está indicada a lavagem gástrica ou a administração de enemas.
B – INFECÇÕES VIRAIS
A diarreia por vírus é uma importante afecção em todo o mundo, sobretudo nos países em desenvolvimento. A criança, o idoso e o doente imunodeprimido, são os mais
vulneráveis.
Os vírus constituem a causa mais comum de diarreia infecciosa na criança, em qualquer área do globo. Nos países menos desenvolvidos, são responsáveis por percentagens elevadas de morte em crianças com menos de 5 anos de idade, cifras que
podem atingir os 25%. Nos países desenvolvidos, esta situação clínica é uma causa
major de morbilidade e de hospitalização, embora ocasione poucas mortes.
A diarreia viral, também chamada de gastroenterite viral, é definida pelo início agudo
de febre, diarreia e/ou vómitos, com menos de 10 dias de duração.
Os vírus que usualmente causam diarreia infecciosa na criança ou no adulto são:
Rotavírus
Adenovírus entérico
Caliciviridae
Astroviridae
Coronaviridae
1. ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA
Rotavírus
O rotavírus, inicialmente descoberto na Austrália, é a principal causa de gastroenterite esporádica aguda na criança, originando também episódios de diarreia aguda no
adulto e no viajante.
O rotavírus é um vírus RNA, existindo pelo menos sete grupos de rotavírus antigenicamente distintos (grupos A-G), mas morfologicamente idênticos. Mais de 90% dos
casos de doença no homem são causados pelo rotavírus do grupo A, principalmente
os serotipos G (1-4).
301
Doenças do Aparelho Digestivo
Nos climas temperados, o rotavírus é uma doença do inverno, mas pode surgir durante 8 meses no ano. Nas áreas tropicais, a variação sazonal é menos evidente. O rotavírus é transmitido por via fecal-oral.
Adenovírus entérico
É a segunda causa mais frequente de diarreia infecciosa viral. São morfologicamente
idênticos aos adenovírus causadores de problemas respiratórios, mas têm sido categorizados num grupo separado (F), compreendendo dois distintos serotipos 40 e 41.
Estes vírus originam gastroenterite sem sintomas respiratórios, na criança e no adulto, e não evidenciam variação sazonal como os rotavírus.
A via de transmissão é provavelmente fecal-oral, com um longo período de incubação
de 8-10 dias. A excreção viral pode durar até 14 dias.
Caliciviridae
Trata-se de uma família de vírus não passíveis de cultura, com uma característica
peculiar em microscopia electrónica que é a observação de 32 cálices na superfície do
vírus.
Nestes vírus RNA, destacam-se dois subtipos: o calicivírus humano, de que existem
pelo menos cinco serotipos, e os vírus Norwalk e Norwalk-like.
O vírus Norwalk foi o primeiro vírus da gastrenterite humana a ser descoberto, em
1972, mediante microscopia electrónica. Este vírus e os vírus Norwalk-like, são os principais agentes etiológicos de epidemias de gastrenterite não bacteriana no adulto e
no adolescente. A via de transmissão é sobretudo fecal-oral.
Astroviridae
São vírus pequenos, redondos, cultiváveis, de tipo RNA. Foram assim designados em
função da sua configuração em estrela, existindo pelo menos cinco serotipos humanos. São causa comum de infecções cruzadas em hospitais, centros de dia e centros
geriátricos, com uma elevada taxa de ataque e prolongada excreção viral. São também a causa mais frequente de diarreia em doentes com infecção HIV.
Coronaviridae
Estão descritos dois tipos: coronavírus humano e os toroviridae. Podem atingir a
criança e o adulto.
2. PATOGÉNESE
Rotavírus
Após a sua ingestão, os rotavírus invadem unicamente células epiteliais maduras, ini-
302
INTESTINO - Infecções Intestinais
cialmente no duodeno, onde se multiplicam, causam rotura celular e movem-se progressivamente no sentido descendente. Os estudos iniciais indicaram que a diarreia
da enterite pelos rotavírus não se relacionava com as lesões da mucosa induzidas por
estes agentes, mas com o atraso na diferenciação normal das microvilosidades dos
enterócitos, de que resulta uma diminuição na capacidade de absorção de água, elecrólitos e glicose, e uma deficiência em dissacaridases com consequente diarreia
osmótica. Mais recentemente, alguns trabalhos sustentam que a diarreia dos rotavírus poderia ocorrer sem lesão da mucosa intestinal. Uma glicoproteína do rotavírus
(NSP4) produz um efeito semelhante ao de uma enterotoxina, que mediaria a secreção de cloro dependente do cálcio.
Adenovírus entérico
Desconhece-se o mecanismo que gera diarreia nesta infecção viral. É provável que
ocorra multiplicação viral activa no interior da mucosa. Alguns autores defendem que
estes vírus poderiam ter um papel na génese de diarreias crónicas e de má nutrição.
Calicivírus
Não existe informação sobre a patogénese da diarreia ou das alterações funcionais
induzidas por estes vírus.
3. CLÍNICA
Rotavírus
A infecção sintomática por rotavírus tem um período de incubação de 1-3 dias, e induz
um quadro clínico de febre e vómitos que usualmente precede o início da diarreia.
Esta pode durar até sete dias. A duração e severidade dos sintomas são mais significativas em crianças até 18 meses de vida. A severidade da doença varia entre infecções assintomáticas e formas agudas fatais, não parecendo ser influenciada pelo serotipo do rotavírus. A infecção por rotavírus pode originar uma doença mais prolongada quando ocorre secundáriamente má absorção de açúcar. Pode ser também uma
importante causa de diarreia persistente.
Adenovírus entérico
As manifestações clínicas são similares às da infecção pelos rotavírus, embora sejam
mais atenuadas, com 1-2 dias de febre e vómitos, seguidos de diarreia aquosa que
usualmente dura 8–12 dias.
Calicivírus humano
A maioria destes vírus induzem um quadro clínico com um período de incubação de
1-3 dias, e sintomas geralmente ligeiros, com diarreia aquosa, cólicas abdominais e
vómitos.
303
Doenças do Aparelho Digestivo
Astroviridae
São predominantemente uma doença do inverno, e produzem um quadro clínico ligeiro com diarreia aquosa (1-2 dias). Pensa-se actualmente que originam episódios de
gastroenterite de forma mais frequente do que inicialmente se admitia.
4. IMUNIDADE
Rotavírus
Um estudo mexicano recente sugere que a infecção natural por rotavírus confere protecção contra subsequentes infecções. Estes dados sugerem a possibilidade de uma
imunização universal com um imunogénio efectivo.
A alimentação materna confere maior protecção contra os rotavírus.
Adenovírus entérico
Dados recentes parecem indicar que as infecções com estes agentes não protegem
contra subsequentes infecções sintomáticas.
Caliciviridae e Astroviridae
Ainda não existe informação satisfatória quanto à imunidade nestas infecções.
5. DIAGNÓSTICO
No quadro seguinte, indicam-se as técnicas actualmente disponíveis para o diagnóstico dos agentes virais patogénicos mais comuns:
6. TRATAMENTO E PREVENÇÃO
A maioria das causas de diarreia viral são autolimitadas, e o escopro do tratamento
é a recuperação da desidratação, mediante a ingestão de soluções orais. Recentes
modificações nestas situações melhoraram a eficácia, nomeadamente com a introduAGENTES VIRAIS E MEIOS DE DIAGNÓSTICO
304
Microscopia electrónica
IEM
EIA
PCR
Cultura
• Rotavírus
+
-
+
+
+
• Adenovírus entérico
+
-
+
-
+
• Calicivírus
+
-
+
-
-
• Virus Norwalk e Norwalk-like
-
+
+
+
-
• Astrovírus
+
-
+
+
+
• Coronavírus
+
-
+
+
-
IEM - Immune electron microscopy
EIA - Enzyme immunosorbent assay
PCR - Polymerase chain reaction
+ Testes de diagnóstico disponíveis
- Testes de diagnóstico não disponíveis ou desenvolvidos
INTESTINO - Infecções Intestinais
ção do arroz. Se não existem sinais clínicos de desidratação, aumenta-se a ingestão
de fluidos utilizando soluções hipotónicas designadamente sumos de frutos diluídos.
A amamentação materna deve prosseguir, complementada com fluidos.
Após a rehidratação, as crianças devem ser alimentadas, pois o jejum prolonga a diarreia. Não há necessidade de utilizar produtos diluídos.
A deficiência em lactose, que pode ocorrer após uma gastroenterite por rotavírus, é
pouco frequente mas deve ser investigada. Recentemente foram utilizadas imunoglobulinas por via oral e colostro bovino hiperimune como tratamento da gastroenterite
aguda por rotavírus. Houve redução na duração e na severidade da diarreia.
A prevenção é obviamente o principal objectivo na abordagem da diarreia, e levou à
pesquisa de vacinas activas. A primeira vacina para o rotavírus, licenciada na USA em
1998, mostrou-se eficaz, mas foi abolida em fins de 1999 por suspeita da sua ligação
a situações de invaginação intestinal.
A protecção passiva contra a diarreia viral utilizando-se o colostro bovino hiperimune
ou concentrados de imunoglobulinas bovinas, mostrou ser um meio eficaz na prevenção da infecção por rotavírus. Pensa-se que esta protecção passiva poderá ser alargada a outros agentes patogénicos entéricos. Por outro lado, revelou-se valiosa no tratamento de doentes imunodeprimidos com gastroenterite viral, facto importante na
medida em que neste grupo de doentes não está indicada a vacinação activa.
2. INFECÇÕES INTESTINAIS CRÓNICAS
A. Doença de Whipple
A doença de Whipple é uma enfermidade crónica multisistémica, devida a infecção
pelo Tropheryma Whippelii, sendo a má absorção intestinal um achado comum.
É uma afecção extremamente rara, sendo mais frequente nos caucasianos e no sexo
masculino. A idade média de diagnóstico ronda os 52 anos (20-82 anos).
Ocorre um envolvimento difuso do intestino delgado, com predomínio no jejuno.
Histológicamente há distensão da arquitectura vilositária normal por um infiltrado de
macrófagos que preenchem a lamina propria e frequentemente infiltram a muscularis
mucosae e a submucosa. Os macrófagos têm um citoplasma granuloso, intensamente PAS-positivo, corando brilhantemente num tom magenta. Em microscopia electrónica verifica-se que os grânulos citoplasmáticos são conglomerados de Tropheryma
Whippelii e seus produtos de degradação. Estes corpos baciliformes podem ser observados igualmente nas células epiteliais, em leucócitos e em células plasmáticas. Na
lamina propria observam-se ainda depósitos arredondados de gordura neutra, que
justificaram a designação inicial de lipodistrofia intestinal na descrição original de
Whipple. Podem observar-se também granulomas não caseificados. Reflectindo a
305
Doenças do Aparelho Digestivo
natureza multisistémica da doença, os macrófagos PAS-positivos, o achado patognomónico, são também detectados noutros locais: gânglios mesentéricos, fígado, baço,
válvulas cardíacas, cérebro e pulmão.
Devido ao envolvimento de vários orgãos e sistemas, a doença de Whipple tem uma
apresentação clínica variegada. As características clínicas mais comuns relacionam-se
com o intestino delgado, o sistema músculo-esquelético, o sistema cardiovascular, o
sistema nervoso central e outras áreas.
1. Tracto gastrointestinal
Os principais sintomas são devidos ao envolvimento do intestino delgado e consequente má absorção: diarreia, esteatorreia, flatulência, perda de peso e anorexia. Em
consequência da má absorção, ocorrem manifestações de défice de nutrientes, designadamente anemia, hemorragias e osteopenia. A má absorção de proteínas pode
determinar edema e ascite.
No exame físico pode palpar-se um massa por envolvimento dos gânglios linfáticos,
esplenomegália e distensão de ansas intestinais. Ocasionalmente detecta-se peritonite.
2. Sistema músculo-esquelético
Em cerca de 80-90% dos casos ocorrem artralgias e/ou artrite, que podem ser a única
manifestação da doença ao longo de anos. A poliartrite é ligeira, migratória e episódica, não induzindo deformidade ou lesão articular permanente.
3. Sistema cardiovascular
Um achado comum é a hipotensão arterial. Podem observar-se lesões cardio-vasculares significativas: endocardite, miocardite e pericardite. A endocardite envolvendo a
válvula mitral é uma complicação comum.
4. Sistema nervoso central
Estão descritas múltiplas manifestações psiquiátricas e neurológicas: demência, convulsões, ataxia cerebelosa, distúrbios visuais, oftalmoplegia supranuclear, mioclonias
e mielopatia em 25-50% dos doentes. Outras alterações neurológicas incluem: estado confusional, sinais piramidais, coma, deterioração intelectual e manifestações hipotalâmicas. Nalguns casos há poliúria e polidipsia. Embora raras, as mioritmias oculomastigadoras e oculo-facial-esqueléticas, são patognomónicas da doença de Whipple.
5.Outros dados clínicos
Em cerca de 50% dos doentes ocorre uma febrícula, que pode ser a única manifestação clínica durante anos.
Também em cerca de 50% dos casos detecta-se hiperpigmentação generalizada, mais
nas áreas expostas, mas não na mucosa bucal como sucede na doença de Addison.
Podem palpar-se nódulos subcutâneos e sinais de púrpura.
Linfadenopatias mesentéricas, retroperitoneais e mediastínicas, anemia, distúrbios da
306
INTESTINO - Infecções Intestinais
coagulação, são achados no sistema hematopoiético.
No sistema respiratório podemos detectar tosse crónica, derrame pleural, infiltrado
pulmonar e linfadenopatia hilar.
Diagnóstico
O diagnóstico da doença de Whipple é usualmente estabelecido mediante biópsia do
intestino delgado. Um recente teste de grande utilidade diagnóstica é a detecção por
PCR da fracção ribossómica 16 S do RNA do Tropheryma whippelii.
Outros estudos a realizar: VS, hemograma, proteinémia, siderémia, folato e Vit. B12
no soro, teste da xilose, análise quantitativa da gordura fecal, Rx do intestino delgado, TAC e/ou RM.
Tratamento
Se não tratada, a doença de Whipple é fatal. A terapêutica antibiótica assegura uma
recuperação notável, com resolução histológica total em cerca de 2 anos.
O tratamento de eleição envolve a administração prolongada de trimetoprim-sulfametoxazole, porque atravessa a barreira hemato-encefálica. É essencial fornecer um
suplemento de folato.
B. Proliferação bacteriana
O tracto gastrointestinal do recém-nascido começa a ser colonizado por bactérias dentro de 24 horas após o nascimento. Com a amamentação natural predominam os
microorganismos Gram-positivos, e com o aleitamento artificial predominam os Gramnegativos. A microflora estabiliza pelas 3-4 semanas, e assim permanece ao longo da
vida.
A flora bacteriana normal do tracto gastrointestinal encontra-se sumariada no quadro
seguinte:
Uma vez estabilizada a microflora após o parto, há pequenas alterações na sua composição ao longo da vida, pelo menos no cólon. Contudo, no estômago e no intestino proximal podem ocorrer modificações em certas situações. Os factores que afectam a flora bacteriana do tracto gastrointestinal são os seguintes:
As sindromes de proliferação bacteriana podem ser assintomáticas, ou originar quadros severos de má absorção. Quando estas síndromes ocorrem, a flora do intestino
delgado proximal assemelha-se à do cólon. Pode haver diarreia, provavelmente de ori-
307
Doenças do Aparelho Digestivo
FLORA BACTERIANA DO TRACTO GASTROINTESTINAL EXPRESSA EM NÚMERO DE
BACTÉRIAS POR GRAMA DE CONTEÚDO INTESTINAL
• Contagem total de bactérias
• Estirpe predominante
• Anaeróbios
• Enterobactérias
• PH luminal
Estômago
Jejuno
Íteo
Cólon
0-103
Aeróbios
Gram +
0
Poucas
3.0
0-104
Aeróbios
Gram +
0
<103
6.0 – 7.0
105-108
Aeróbios /
/ Anaeróbios
103-107
102-106
7.5
1010-1012
Gram - /
/ Anaeróbios
109-1012
104-1010
6.8 – 7.3
gem multifactorial, e os doentes desenvolvem deficiências em Vit. B12, não corrigida
por factor intrínseco, mas por antibióticos.
Estas sindromes de proliferação bacteriana são difíceis de diagnosticar. Além da sua
Factor
Efeito
• Aleitamento materno v. artificial
• Favorece bactérias Gram +
• Acloridria
• Proliferação bacteriana no estômago e no intestino
• Hipomotilidade
• Idem
• Antibióticos
• Redução nas bactérias Gram -, mas persistem os
anaeróbios
• Imunodeficiência
• Proliferação de estirpes Gram +
associação com as anomalias estruturais clássicas (diverticulose jejunal, ansa cega
cirúrgica), podem estar associadas à cirrose hepática, à pancreatite crónica, à insuficiência renal, à enteropatia da Sida e ao envelhecimento.
A sua presença é sugerida pela detecção de elevados níveis de folato no sangue e
talvez também por anticorpos antigliadina falso-positivos. Contudo, a cultura quantitativa do fluido intestinal continua a ser o “gold standard” no diagnóstico. Se se
obtém valores de contagem total de bactérias >105 CFU/ml (gr), ou contagens de bactérias gram negativas >103 CFU/ml (gr), ou contagens de anaeróbios >102 CFU/ml (gr),
pode afirmar-se que existe uma síndrome de proliferação bacteriana. CFU: colony-forming units.
Provavelmente a técnica mais prática para o estudo quantitativo da flora intestinal, é
a cultura de biópsias endoscópicas, como foi recentemente evidenciado.
Além da cultura, há testes indirectos para detecção da proliferação bacteriana, que
têm a vantagem de não serem invasivos, e são provavelmente mais eficazes na definição da flora bacteriana da parte média ou distal do intestino delgado. Baseiam-se
na administração de um substrato por via oral (xilose, lactulose, ácidos biliares), e na
avaliação do seu catabolismo no ar expirado: H2 + CH4, ou 13CO2, ou 14CO2.
No quadro seguinte, comparam-se os testes indirectos actualmente disponíveis, com
308
INTESTINO - Infecções Intestinais
o método da cultura:
TESTE DE ESTUDO DA PROLIFERAÇÃO BACTERIANA
O tratamentoTeste
essencial das sindromes Sensibilidade
de proliferação bacteriana,Especificidade
consiste na administração
de
antibióticos
em
dose
baixa
(por
ex.
tetraciclina,
cefalexina,
penicilina),
• Cultura
Elevada
Elevada
que
podem
ser
ministrados
continuamente
em
casos
severos,
ou
ciclicamente
(uma
14
Regular
Fraca
• C-coliglicina
semana
em
cada
quatro
semanas).
Há
autores
que
propõem
a
associação
de
antibió• 14C-D-xilose
Elevada
Média / Elevada
ticos com probióticos.
• H2+CH4/glicose ou lactulose
Baixa
Média
Está ainda por esclarecer se os probióticos, designadamente os Lactobacillus, desempenham um papel benéfico em várias situações onde têm sido advogada a sua utilização: gastroenterite, prevenção da diarreia por antibióticos, prevenção da diarreia do
viajante, melhoria dos quadros de proliferação bacteriana, melhoria das situações
pós-rádio ou quimioterápia, prevenção do cancro intestinal.
C. Sprue tropical
O sprue tropical descreve uma sindrome caracterizada por diarreia crónica, seguida de
anorexia, perda de peso, glossite, profunda astenia e emaciação. Embora descrita originariamente em europeus deportados para zonas tropicais, esta sindrome foi ulteriormente identificada em habitantes indígenas. Usualmente esta enteropatia é assintomática, e nesse caso é designada de enteropatia tropical. Quando há sintomas, dáse a esta sindrome a designação de sprue tropical.
A enteropatia tropical tem sido reportada em indivíduos aparentemente saudáveis na
Tailândia, Malásia, India, Paquistão e Burma. O sprue tropical pode induzir má absorção significativa de hidratos de carbono. A enteropatia tropical é provocada por proliferação bacteriana provavelmente resultante de perda da barreira ácida gástrica,
diminuição da motilidade e falência na eliminação intraluminal de bactérias coliformes. O principal factor parece ser a perda da barreira ácida do estômago, talvez motivada pela infecção precoce pelo H. pylori.
O tratamento do sprue tropical envolve a administração de ácido fólico associado a
Vit. B12, combinação que melhora a glossite, a anemia megaloblástica, a letargia e a
perda de apetite, enquanto que os antibióticos eliminam os sintomas gastrointesti-
309
Doenças do Aparelho Digestivo
nais.
D. Tuberculose intestinal
Embora a tuberculose intestinal ainda seja prevalente em muitos países subdesenvolvidos, está a volver-se cada vez mais infrequente dada a acessibilidade à quimioterápia efectiva da tuberculose pulmonar.
A tuberculose intestinal resulta invariavelmente da ingestão de bacilos de tuberculose que infectam o intestino delgado, o local predilecto desta infecção, sobretudo o
íleo terminal e a válvula ileo-cecal, onde predomina o tecido linfático. As lesões apresentam-se sob a forma de uma ulceração anular ou oval. Com o tempo, podem surgir estenoses e fístulas, além de proliferação bacteriana. O achado histológico dominante é a presença do típico granuloma.
O Mycobacterium tuberculosis deve ser considerado potencial causa da diarreia crónica associada a significativa perda de peso, febre e suores nocturnos. Um achado
importante é a ocorrência de dor abdominal ou desconforto, frequentemente localizados no flanco direito.
O diagnóstico é baseado na suspeita radiológica confirmada pela presença de bacilos
de Koch nas biópsias intestinais. A combinação terapêutica deve incluir a isoniazida,
a rifampicina, o etambutol e a pirazinamida, até que sejam conhecidas as sensibilidades aos fármacos. A terapêutica deve ser ministrada durante 6 meses, no mínimo.
310
INTESTINO - Infecções Intestinais
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313
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XIV
PARASITOSES INTESTINAIS
1. Protozoários
2. Nemátodos
3. Céstodos
4. Tremátodos
315
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
Os parasitas intestinais encontram-se em todas as áreas do globo, mas são mais prevalentes nos trópicos, onde existem condições mais favoráveis para a sua transmissão e para os hospedeiros intermediários. Exercem o seu efeito no tracto digestivo de
forma variada, induzindo nuns casos lesão tissular, noutros casos provocando reacções imunológicas, ou ainda competindo com o hospedeiro na captação dos nutrientes. Alguns migram e causam manifestações extra-intestinais. Muitas infestações são
assintomáticas. O diagnóstico baseia-se na detecção do parasita nos fluidos ou tecidos orgânicos, sendo ainda ocasionalmente utilizados testes serológicos. O tratamento está indicado nas infestações sintomáticas, e mesmo nos quadros assintomáticos
quando o parasita é potencialmente perigoso, devendo ser fornecidas instruções para
a prevenção da reinfestação. Medidas de higiene e educacionais são importantes na
profilaxia das parasitoses. Vamos descrever, de forma condensada, as parasitoses
mais frequentes no nosso País, considerando sucessivamente as infestações por protozoários , nemátodos, céstodos e tremátodos.
1. PROTOZOÁRIOS
GIARDÍASE
Trata-se de uma infestação pela Giardia lamblia, que ocorre nos países temperados e
tropicais. O organismo é ingerido na sua forma enquistada, e no intestino delgado o
quisto divide-se com formação de dois trofozoítos, que se continuam a dividir com relativa facilidade. Os quistos e os trofozoítos são excretados nas fezes. Os quistos permanecem viáveis na água até três meses, sendo a infestação contraída pela ingestão de
águas contaminadas, ou pela via fecal—oral. Muitos estudos têm evidenciado que os
quistos são observados nas fezes de 1-10% de indivíduos assintomáticos, assumindose por isso que a G. lamblia é um microorganismo comensal em muitos indivíduos.
A fixação de um grande número de trofozoítos ao epitélio intestinal pode criar uma
barreira mecânica à absorção e, nalguns casos, lesar a mucosa, que pode inclusivé
ser invadida. A proliferação de G. lamblia é facilitada pela coexistência de uma microflora bacteriana rica, explicando-se deste modo a elevada incidência de giardíase na
hipogamaglobulinémia.
Muitas infestações são assintomáticas. Nos doentes sintomáticos, há um período de
incubação de uma a três semanas, seguido de diarreia, distensão abdominal, desconforto ou dor e hipersensibilidade à pressão, astenia, anorexia, emagrecimento, náuseas e vómitos. Usualmente, estes sintomas agudos duram somente alguns dias, mas
ocasionalmente podem continuar durante meses.
Os exames complementares podem evidenciar malabsorção da xilose e da Vit. B12,
esteatorreia, intolerância à lactose e níveis baixos de folato no soro. O estudo radio-
317
Doenças do Aparelho Digestivo
lógico do intestino delgado pode mostrar alterações inespecíficas, com espessamento das pregas. A biópsia intestinal demonstra a presença de pequenas alterações
estruturais, observando-se atrofia vilositária parcial, destruição das células das criptas
e aumento das mitoses.
O diagnóstico é feito por exame microscópico do suco duodenal. Em alternativa, se
se fizer biópsia jejunal, esfrega-se a superfície luminal do fragmento numa lâmina e
cora-se a preparação com Giemsa, surgindo a G. lamblia de tom purpúrico. Este protozoário pode ainda ser reconhecido em secções da biópsia intestinal, sendo a identificação facilitada pela coloração com o reagente de Masson, após fixação pelo Bouin.
O exame das fezes para pesquisa de quistos exige pessoal técnico competente. Nesse
caso, quando se realizam três estudos das fezes, colectadas com dois dias de intervalo, diagnosticam-se mais de 90% das infestações.
Tratamento da giardíase:
Metronidazole, oral, na dose de 250 mgr, três vezes/dia, durante 5 dias.
ou
Furazolidona, oral, 100 mgr, quatro vezes/dia, durante 7-10 dias.
ou
Albendazole, 400 mgr/dia, durante cinco dias.
AMIBÍASE
É uma infestação intestinal pelo protozoário Entamoeba histolytica, frequentemente
com disseminação hematogénia para outros órgãos, sobretudo para o fígado. Esta
parasitose pode encontrar-se em todas as áreas de globo, sendo muitas vezes assintomática. O homem é a única fonte da infestação, constituindo os casos assintomáticos a maior causa de disseminação da doença numa comunidade. A transmissão é
fecal-oral, sendo o quisto a forma infectante.
Deve distinguir-se entre a amibíase endoluminal, que é assintomática, e a forma invasiva, que origina a doença. São ainda pouco conhecidos os factores que facilitam a
invasão da parede intestinal, sabendo-se que nas estirpes patogénicas da E. histolytica existem vários graus de virulência, não dependente da microflora bacteriana associada, não existindo ainda métodos que permitam distinguir as várias estirpes patogénicas. A depressão da imunidade com a idade, a má nutrição, doenças intercorrentes, a corticoterápia, a gravidez e outros factores, precedem em muitos casos a eclosão do processo.
Após a invasão da parede intestinal pelo trofozoíto, através das criptas, citolisinas por
ele libertadas induzem necrose tissular, com pequena resposta inflamatória. A doença
intestinal localiza-se no cólon, observando-se ulcerações amibianas mais frequente-
318
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
mente no recto, cego e flexuras, podendo no entanto ocorrer envolvimento difuso. As
úlceras são discretas e ovais, com o seu maior eixo disposto transversalmente, apresentam bordos salientes e hiperémicos, e o fundo está recoberto por uma membrana
que contém numerosas amebas. A não ser que exista um quadro de colite difusa,
observam-se retalhos de mucosa normal intervalando com áreas lesadas. No exame
microscópico, a reacção inflamatória com polinucleares e eosinófilos localiza-se na
vizinhança das úlceras, ou é transmural. Mediante coloração com hematoxilina e eosina, ou com o PAS, podem detectar-se as amebas nas margens e na base das úlceras.
Podem existir complicações locais, designadamente necrose maciça resultante de
infecção bacteriana secundária, perfuração livre para a cavidade peritoneal, ou perfuração encoberta para as estruturas vizinhas.
As amebas penetram na circulação portal e alcançam o fígado, onde a extensa necrose origina um abcesso amibiano, com paredes espessas e um conteúdo purulento,
estéril, de cor cremosa ou acastanhada, contendo células necrosadas, glóbulos vermelhos e piócitos. As amebas encontram-se raramente neste material purulento, mas
são frequentes nas paredes do abcesso. Pode ocorrer uma infecção piogénica secundária. Cerca de 80% dos abcessos localizam-se no lobo direito do fígado, ocorrendo
em menos de 10% abcessos múltiplos. A doença pode estender-se e envolver a cavidade pleural, os pulmões, o pericárdio, a cavidade peritoneal e a parede abdominal.
A disseminação hematogénia causa abcessos a distância.
Só em 10% dos doentes existe simultaneamente amibíase intestinal e hapática. Esta
é sempre precedida de uma infestação intestinal activa, que se desenvolve insidiosamente após um período de incubação de alguns dias ou de muitos anos. O mais
importante e por vezes único sintoma da amibíase intestinal é a diarreia, com ou sem
sangue e muco nas fezes. Nos casos de severidade média, a frequência de dejecções
não ultrapassa usualmente cinco vezes/dia. Dor abdominal e febre podem ocorrer, não
se referindo tenesmo. A amibíase intestinal severa é infrequente, desenvolvendo-se
particularmente nos idosos, na mulher grávida e nos doentes que tomam corticóides.
A sua forma fulminante é indistinguível clinicamente da disenteria bacilar ou da colite ulcerosa severa. Pelo contrário, a doença pode ser muito ligeira ou assintomática.
Não existem sinais físicos específicos, palpando-se um abdómen moderadamente
doloroso e eventualmente um fígado aumentado e sensível, mesmo na ausência de
envolvimento amibiano.
O diagnóstico da amibíase intestinal baseia-se na detecção das amebas activas nas
fezes, na biópsia rectal ou em esfregaços das úlceras intestinais. As biópsias devem
ser examinadas com a coloração pelo PAS ou com uma técnica de imunofluorescência directa. As fezes frescas são examinadas sem coloração, sendo por vezes necessária mais do que uma amostra para pesquisa do protozoário, sobretudo nos processos ligeiros. Quistos de E. histolytica podem ser observados nas fezes de portadores
assintomáticos. A sigmoidoscopia nem sempre consegue distinguir entre colite amibia-
319
Doenças do Aparelho Digestivo
na e colite ulcerosa ou disenteria bacilar, mas possibilita um exame imediato de fezes
frescas. Observa-se uma moderada elevação nos leucócitos do sangue periférico nas
formas agudas, podendo ainda encontrar-se uma elevação da velocidade de sedimentação e anemia hipocrómica. Têm sido descritos vários testes imunológicos para o
diagnóstico da amibíase intestinal. O teste de aglutinação do latex e o teste de hemaglutinação indirecta são utilizados no estudo da prevalência da amibíase, dado que
permanecem positivos durante muito tempo. Um teste de precipitinas com gel-difusão, recentemente introduzido, indicaria a existência de amibíase invasiva. O clister
opaco pode evidenciar a existência de irritabilidade cólica e a presença de ulcerações
superficiais, mas estes aspectos não têm valor diagnóstico.
A disenteria amibiana severa pode complicar-se de desidratação, hipovolémia, alterações electrolíticas, hemorragia, anemia e insuficiência renal aguda. Quando existe perfuração livre com peritonite, a mortalidade é elevada. Como na colite ulcerosa, pode
ocorrer dilatação tóxica que condiciona, não raramente, perfuração intestinal. Nalguns
doentes, cerca de 10%, observa-se um quadro de colite
pós—disentérica,
caracterizado por inflamação cólica persistente e ulcerações, após a erradicação das
amebas. Embora alguns casos possam corresponder a situações de colite ulcerosa
idiopática, precipitada ou complicada pela amibíase, noutros casos a situação é distinta, dado que se observa a sua resolução espontânea após alguns meses, e constata-se a ausência de recidivas. Em cerca de 10% dos doentes sobrevem, como sequela do processo amibiano, uma estenose do cólon, em certos casos assintomática, noutros casos provocando sintomas de obstrução parcial ou total, por vezes difícil de distinguir da neoplasia maligna ou do Crohn. Finalmente, uma outra complicação é o
ameboma, o qual pode simular o carcinoma do cólon. Trata-se de um processo que
origina diarreia, dores abdominais, anorexia, emagrecimento, debilidade e febre,
podendo aparecer ainda um quadro de obstrução intestinal aguda ou subaguda. Pode
palpar-se uma massa dolorosa algures no abdómen. A radiologia nem sempre consegue distinguir as duas condições, sendo aqui muito úteis os exames serológicos da
amibíase. Os amebomas são curáveis pela combinação da terapêutica amebicida com
antibióticos de largo espectro, devendo ser suspeitados nos doentes com massas
intestinais e que tenham vivido nos trópicos.
Como atrás dissemos, a invasão do sistema porta pela E. histolytica pode culminar no
aparecimento da amibíase hepática de que a tradução mais importante é o abcesso.
Quando este se forma, surge hepatomegália dolorosa acompanhada de febre e de mal
estar geral. Se o abcesso está localizado no lobo direito do fígado, a dor localiza-se
no hipocôndrio direito, radiando para o dorso e por vezes para o ombro direito. A dor
aumenta após as refeições ou quando o doente se deita de lado, podendo ser pleurítica. A inflamação das estruturas pulmonares contíguas pode originar tosse e hemoptises. O quadro clínico é ainda integrado por febre em gancho, sudoração, anorexia,
emagrecimento e astenia geral.
320
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
No exame físico, detecta-se aumento de volume do fígado, que é doloroso, defendendo-se o doente muitas vezes à palpação. Um abcesso superficial pode por vezes dar à
palpação uma sensação de massa flutuante, ouvindo-se um ruído de fricção. Quando
o abcesso se localiza mais superiormente, há elevação do diafragma direito, diminuem
os movimentos torácicos e a intensidade do murmúrio vesicular, podendo haver derrame pleural à direita. Não existem sinais clínicos de hepatopatia crónica ou de hipertensão portal; a icterícia ocorre em menos de 10% dos doentes, estando usualmente
relacionada com lesões extensas. Os aspectos clínicos do abcesso no lobo esquerdo
do fígado são menos característicos, com dor mais difusa e sensibilidade palpatória
abdominal mais generalizada. O fígado pode ser impalpável.
Nas zonas endémicas, o abcesso amibiano hepático diagnostica-se com base nos
dados clínicos, na leucocitose e Rx do tórax, que evidencia elevação do diafragma em
70% dos casos. Pode existir moderada elevação da fosfatase alcalina e da bilirrubina
sérica, sendo usualmente normais os restantes testes de exploração hepática.
A resposta ao tratamento amebicida e/ou à aspiração do abcesso com evidenciação
do conteúdo purulento peculiar, confirmam o diagnóstico. Os testes serológicos são
positivos, e a cintigrafia ou a arteriografia hepáticas revelam uma lesão avascular ocupando espaço. A ecografia é também uma técnica útil, não invasiva, para o estabelecimento do diagnóstico. A laparoscopia é igualmente muito útil.
No diagnóstico diferencial com outras afecções, coloca-se sobretudo o problema do
abcesso hepático piogénico e do carcinoma hepatocelular. No tocante à primeira situação, a sintomatologia clínica é muito parecida à do abcesso amibiano.
A
aspiração do abcesso pode ajudar a esclarecer o diagnóstico, assim como os testes
serológicos. Nos casos dúbios, justifica-se uma terapêutica associada, orientada para
as duas possibilidade. O carcinoma hepatocelular é comum nas áreas de endemia amibiana. Neste processo tumoral, é menos frequente a reacção pleuro-pulmonar, a αfetoproteína costuma elevar-se e o Rx do tórax pode revelar metástases. A ecografia,
a angiografia selectiva e a TAC, são exames complementares que habitualmente asseguram o diagnóstico.
Tratamento da amibíase intestinal:
Metronidazole, oral, 750 mgr 3 vezes/dia, durante 10 dias, seguido de erradicação
dos quistos com iodoquinol, 650 mgr, oral, 3 vezes/dia, durante 20 dias, ou diloxanide (50 mgr, oral, 3 vezes/dia, durante 10 dias).
Colite severa: metronidazole i.v., ou paromomicina ou dehidroemetina i.m.
Tratamento do abcesso hepático:
Regime igual ao da colite amebiana severa (metronidazole 750 mgr, 3 vezes/dia,
durante 10 dias), seguido de erradicação dos quistos intestinais com iodoquinol
ou furoato de diloxanide.
A aspiração cirúrgica ou percutânea só em abcessos grandes ou na falência de terapêutica médica.
321
Doenças do Aparelho Digestivo
2. NEMÁTODOS:
ASCARIDÍASE
A infestação pelo A. lumbricoides encontra-se em todas as áreas do globo. A transmissão é fecal-oral, sendo a infecção contraída por ingestão dos ovos do parasita, que
estão envolvidos por uma capa impermeável resistente. As larvas provenientes dos
ovos ingeridos penetram na parede intestinal e atingem as vias sanguínea e linfática,
sendo veiculadas para os pulmões e para o fígado. Após dois meses de permanência
nos pulmões, penetram nos alvéolos, ascendem pelo tracto respiratório e são então
deglutidas. No intestino delgado, transformam-se em parasitas adultos, com 15 a 40
cm de comprimento, vivendo no lume jejunal. Os ovos são excretados nas fezes e,
após duas a três semanas em solo húmido, desenvolvem-se dentro deles larvas infestantes. O tempo que medeia entre a infecção e a excreção fecal de ovos, atinge as
doze semanas.
Durante a migração das larvas através do fígado e dos pulmões, o hospedeiro responde com uma reacção inflamatória eosinofílica. A presença das formas adultas no
jejuno, ou durante a migração, não ocasiona alterações patológicas específicas, a não
ser que haja uma obstrução de víscera oca ou uma infecção piogénica secundária.
Durante a migração das larvas, podem ocorrer alguns sintomas, mais nos visitantes de
zonas endémicas do que nos seus residentes: febre moderada, ligeira hepatomegália
dolorosa, e quadros de pneumonite ou de asma brônquica, com infiltrados pulmonares migratórios que podem ser detectados em radiografias sequências do tórax. As formas adultas de A. lumbricoides originam sintomas abdominais não específicos, com
dores e vómitos, particularmente em crianças, mas a sua presença é usualmente assintomática. A obstrução intestinal por um rolho de parasitas, é uma complicação séria
que ocorre sobretudo em crianças. Outras complicações são a apendicite, a invaginação e o volvo, podendo ainda estes vermes induzir quadros de colecistite aguda, colangite supurada e pancreatite, ainda que muito raramente.
O diagnóstico é feito pela presença de ovos nas fezes, ou de formas adultas nas fezes
ou no vómito. A eosinofilia é usual no início da infestação, mas diminui com a cronicidade do processo. O exame radiológico intestinal pode eventualmente detectar estes
parasitas.
Tratamento da ascaridíase:
Pamoato de pirantel, 11 mgr/kg, oral, dose única
ou
Albendazole, 400 mgr, oral, dose única.
ou
Mebendazole, 200 mgr, oral, dose única
322
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
ANCILOSTOMÍASE
A infestação pelo Ancylostoma duodenal é muito frequente sobretudo nos trópicos,
não apresentando a maior parte dos doentes contaminados quaisquer sintomas. A
infestação ocorre em todas as idades, sendo máxima na primeira década e após a
quinta. Os parasitas adultos vivem fixados à mucosa do intestino delgado superior,
enquanto que os ovos são excretados nas fezes. Destes nascem larvas que rapidamente assumem uma configuração filariforme, as quais penetram na pele intacta, e
eventualmente alcançam o intestino após passagem pelo fígado e pelos pulmões, à
semelhança do que acontece com as larvas do A. lumbricóides. Uma vez fixados à
parede jejunal, os parasitas adultos originam hemorragias e perdas proteicas podendo as infestações maciças induzir lesões inflamatórias da mucosa, e nalguns casos
atrofia das vilosidades.
A migração das larvas pode originar uma dermite pruriginosa e sintomas abdominais,
embora menos acentuados do que na ascaridíase. A existência de formas adultas no
jejuno é habitualmente assintomática, podendo no entanto e em certos casos originar uma anemia ferripriva progressiva, ocasionalmente complicada de Kwashiorkor e
de insuficiência cardíaca. O diagnóstico é efectuado pelo exame de fezes, onde se
podem detectar os ovos do ancylostoma.
Tratamento da ancilostomíase:
Mebendazole, 100 mgr, oral, duas vezes/dia, durante 3 dias.
ou
Pamoato de pirantel, oral, 11 mgr/kg, dose única
ENTEROBÍASE (Oxiuríase)
Trata-se de uma parasitose muito frequente, devida ao Enterobius vermicularis. As formas adultas vivem no cego e no intestino adjacente, sendo o homem o seu único
reservatório. A fêmea adulta migra à noite para o ânus e morre após haver depositado os ovos na área perianal, dos quais nascem as larvas infectantes que amadurecem
no intestino. A transmissão é fecal-oral, podendo a contaminação dos lençóis e do
vestuário infestar várias pessoas.
A principal queixa clínica é o prurido anal, mais acentuado à noite. A apendicite e o abcesso isquio-rectal são complicações rara. O diagnóstico é feito pela visualização dos parasitas na zona peri-anal ou no recto, ou pesquisando os ovos em esfregaços perianais.
Tratamento da enterobíase:
Mebendazole, 100 mgr, oral, em dose única.
ou
Pamoato de pirantel, oral, 11 mgr/Kg, dose única.
323
Doenças do Aparelho Digestivo
TRICOCEFALOSE (Tricuríase)
O trichuris trichiura parasita o intestino grosso, penetrando a sua extremidade afilada
anterior na mucosa. O homem é o único reservatório do parasita, sendo a infestação
comum mas frequentemente assintomática. Os ovos são excretados nas fezes e tornam-se infectantes após um periodo de incubação em solo adequado. Após a sua
ingestão, as larvas penetram nas vilosidades intestinais, deixando-as alguns dias após
para passarem ao cólon, onde amadurecem. No local da fixação do parasita, a mucosa está inflamada, sendo o grau da lesão e do desenvolvimento da doença dependentes da intensidade da infestação. Podem surgir perturbações abdominais moderadas ou, sobretudo nas crianças severamente parasitadas, dor abdominal, diarreia e
anemia, e ocasionalmente prolapso rectal, apendicite ou volvo.
Pensa-se que a tricocefalose predispõe à invasão por amebas e shigellas. O diagnóstico é feito pela observação sigmoidoscópica dos parasitas ou pelo achado de ovos
típicos nas fezes.
Tratamento da tricocefalose:
Mebendazole, oral, 100 mgr duas vezes/dia, durante 3 dias.
ou
Albendazole, oral, 400 mgr, em dose única.
ESTRONGILOIDÍASE
O Strongyloides stercoralis é um parasita bastante comum no hospedeiro humano,
infectando-o após penetração através da pele intacta, posto o que as larvas alcançam
o fígado, os pulmões e outros órgãos por via sanguínea. Quando expectoradas, penetram no tubo digestivo onde a fêmea adulta deposita os ovos, sobretudo na parte
alta do intestino delgado. Deles nascem larvas rabditiformes que são excretadas nas
fezes, não sendo patogénicas. Pelo contrário, larvas filariformes desenvolvem-se no
solo, onde tem lugar um ciclo reprodutivo que culmina no aparecimento das larvas
infestantes. Se as larvas filariformes se desenvolvem no intestino, penetram na mucosa e entram na corrente venosa, provocando uma auto-infestação. Este facto provavelmente explica a existência de infestações ao longo de muitos anos, sem ter havido reinfecção.
A penetração das larvas na pele e a sua passagem pelos pulmões originam uma dermite pruriginosa e sintomas respiratórios, que precedem o quadro clínico intestinal. A
doença localiza-se habitualmente no jejuno e é assintomática, ou origina sintomas
gastrointestinais frustes. Quando a resistência do hospedeiro se encontra debilitada,
ou se ocorre auto-infestação, pode surgir um envolvimento maciço de todo o intestino delgado e mesmo do cólon. Nesse caso, surgem dores abdominais, náuseas , diar-
324
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
reia e malabsorção, podendo o quadro inflamatório ser suficientemente severo para
originar ileo paralítico, obstrução intestinal parcial, estenose, ulceração, perfuração,
peritonite e mesmo septicémia. A invasão das vias biliares ocasiona hepatomegália,
colecistite e colangite, com ou sem abcesso hepático.
O diagnóstico é feito pelo achado das larvas rabditiformes nas fezes frescas. Nas
infecções ligeiras, com exames de fezes ocasionalmente negativos, as larvas podem
ser detectadas no suco jejunal ou na biópsia jejunal. É frequente o achado de eosinofilia no hemograma.
Tratamento da estrongiloidíase:
Tiabendazole, 25 mgr/kg, oral, duas vezes/dia, durante 2 dias
ou
Ivermectin, 200 μg/kg/dia, durante 2 dias
ou
Mebendazole, 100 mg, oral, duas vezes/dia, durante 3 dias.
3. CÉSTODOS:
TENÍASE
O homem é o único hospedeiro definitivo da Taenia Saginata e da Taenia Solium, parasitas responsáveis pela teníase dos bovinos e porcinos. A carne inadequadamente
cozinhada é a única fonte da infestação, excepto nalguns casos da T. Solium, nos
quais pode haver transmissão fecal-oral de ovos. As formas adultas fixam-se à mucosa jejunal, não originando usualmente lesão, e absorvem nutrientes através da sua
superfície corporal.
Ocasionalmente podem originar uma obstrução intestinal e doença pancreático-biliar,
podendo ainda teoricamente agravar a má nutrição.
Os indivíduos parasitados são usualmente assintomáticos e o diagnóstico é feito
quando segmentos maduros (proglótides) se escapam através do ânus, ou quando se
encontram os respectivos ovos nos exames rotineiros das fezes.
Tratamento da teníase:
Niclosamida, 2 gr, oral, dose única
ou
Praziquantel, 25 mgr/kg, oral, dose única
ou
Albendazole, 400 mg, oral, por dia, durante 3 dias.
325
Doenças do Aparelho Digestivo
QUISTO HIDÁTICO
O homem pode ser o hospedeiro intermediário acidental da Taenia echinococcus, cujo
estádio larvar causa a doença hidática resultante da compressão (E. Granulosus) ou
da infiltração (E. Multilocularis) dos tecidos afectados. O E. Granulosus é o parasita
mais frequente.
A doença tem aumentado de frequência em todo o mundo, nos homens e nos animais. Os parasitas adultos infestam o intestino dos carnívoros, designadamente dos
cães. Uma variedade de herbívoros (E. Granulosus) e de pequenos roedores (E. multilocularis), servem de hospedeiros intermediários, sendo contaminados pela ingestão
de ovos. As larvas destes, penetram na circulação portal e distribuem-se pelo fígado,
pulmões e outros órgãos, onde se transformam em quistos infectantes. O ciclo de
vida completa-se quando esse quisto é ingerido por determinados hospedeiros carnívoros. O homem é usualmente infectado pelos ovos excretados pelo cão.
Os quistos do E. Granulosus podem ser simples ou múltiplos, sendo bem delimitados
dos tecidos vizinhos, que se encontram comprimidos. Os quistos do E. multilocularis
são sempre múltiplos, invadindo e destruindo os tecidos circundantes. Quistos metastásicos são a consequência da invasão sanguínea. O crescimento do quisto é lento,
sendo de cerca de 0.25 a 1 cm por ano. Cada quisto é constituído por uma túnica germinativa interna rodeada de uma capa laminada elástica segregada pelo quisto, e de
uma cápsula fibrosa exterior, derivada do hospedeiro. A partir da túnica germinativa
desenvolvem-se novos quistos, vivendo alguns de forma livre dentro do quisto principal. O material hidático consiste em vesículas prolígeras, cabeças de equinococos e
quistos filhos.
Os quistos hepáticos são usualmente simples e rodeados de uma cápsula fibrosa acinzentada. Pode acontecer a sua infecção secundária por bactérias ou a rotura na cavidade peritoneal, com proliferação de novos quistos. A disseminação pode ainda ocorrer através da rotura dos quistos para a vesícula biliar, o espaço pleural ou a veia
hepática.
Cerca de 80% dos quistos hidáticos ocorrem no fígado ou nos pulmões. No caso do
quisto hepático, o início dos sintomas é insidioso, observando-se uma certa distensão abdominal ou dor na área hepática, acompanhadas de sintomas sistémicos. A
infecção bacteriana do quisto causa um quadro mais aparatoso, com sintomas infecciosos sem toxémia, dada a protecção conferida pela cápsula espessa do quisto. A
icterícia é rara, resultante usualmente de obstrução biliar. A compressão ou invasão
da veia porta pode originar um quadro de hipertensão portal. Sintomas de febre, urticária, asma ou anafilaxia podem ocorrer espontaneamente, ou após a punção do quisto. Na doença não complicada, o principal sinal físico é o aumento de volume do fígado, de contornos lisos e não doloroso. O estado geral do doente é bom
326
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
No tocante ao diagnóstico, existem actualmente numerosos testes imunológicos, mas
nenhum é inteiramente satisfatório, havendo variações nos resultados com o tipo de
parasita infectante e com a localização do quisto. O teste imunoelectroforético é o
mais específico e sensível. A reacção intradérmica de Casoni é sensível mas não é
específica. Além destes testes, deve solicitar-se o estudo radiológico simples da área
hepática, o qual pode evidenciar calcificações dentro do quisto e, eventualmente, elevação do diafragma. Outras investigações que se propõem com finalidades de diagnóstico, são a ecografia, a cintigrafia hepática, a laparoscopia, a arteriografia e a
tomografia computorizada. Deve evitar-se a punção do quisto, pois pode ser extremamente perigosa.
Tratamento do quisto hidático:
Cirurgia + albendazole, 400 mgr, oral, duas vezes/dia, durante 28 dias (repetir se
necessário).
4. TREMÁTODOS:
ESQUISTOSSOMÍASE (Bilharzíase)
Trata-se de um grupo de doenças causadas por tremátodos da família
Schistosomatidae, muito frequentes nas áreas rurais dos trópicos. O quadro patológico depende do tipo de parasita, predominando as manifestações gastrointestinais e
hepáticas nas infestações pelos S. Mansoni e S. Japonicum, e as alterações renais na
infecção pelo S. Haematobium. Vamos descrever tão somente a doença gastrointestinal e hepática.
A transmissão exige uma fonte de infecção, constituída pela contaminação fecal de
águas contendo certos moluscos, os hospedeiros intermediários, e contacto do homem
com a água infestada. O homem é o principal reservatório da infecção, embora os animais domésticos possam também albergar o S. Japonicum. Os ovos são excretados nas
fezes e ao alcançarem a água libertam um miracídio ciliado que se movimenta livremente, podendo penetrar no hospedeiro intermediário. Após a reprodução, desenvolvem-se numerosas cercárias que deixam o molusco e são capazes de penetrar através
da pele intacta do homem e de outros mamíferos. As cercárias transformam-se em
esquistossomas imaturos, logo após a entrada no organismo, os quais migram através
da circulação sanguínea e linfática para os pulmões, e finalmente para a circulação sistémica. Os que alcançam o sistema venoso portal, desenvolvem-se e transformam-se
nas formas adultas. O macho e a fêmea, que vive no canal ginecóforo deste, migram
contra a corrente sanguínea até atingirem as veias mesentéricas, onde ocorre a postura de ovos. Alguns destes ovos, contendo um miracídio, excretam um enzima e são
expedidos através da mucosa para o lume intestinal. Todas as idades são susceptíveis
327
Doenças do Aparelho Digestivo
à infecção, dependendo a severidade desta, da intensidade da exposição e da resposta imunológica do hospedeiro. As formas adultas do parasita podem sobreviver durante um período prolongado, apesar da presença de anticorpos, provavelmente porque
dispõem de uma capa protectora de antigénios.
A doença é devida aos ovos vivos ou mortos que se fixam na parede intestinal ou são
veiculados por via sanguínea para outros órgãos particularmente para o fígado, onde
despertam uma reacção celular seguida de fibrose. Existem diferenças nas lesões
patológicas atribuídas ao S. Mansoni, nos vários países, facto que pode ser devido à
existência de várias estirpes do parasita e a factores ambientais e do hospedeiro.
A doença intestinal restringe-se usualmente ao intestino grosso, onde a reacção tissular eosinófila inicial é seguida de hiperplasia epitelial. Podem aparecer na superfície da mucosa pseudotuberculos e pólipos, não apresentando estes risco de malignização. A extensão do processo inflamatório à serosa pode originar um quadro de peritonite focal, aderências ou massas inflamatórias. Estenose fibrótica, obstrução intestinal , invaginação, prolapso rectal e apendicite, são eventuais consequências da
esquistossomíase intestinal. O mesentério pode espessar-se e conter granulomas,
podendo a doença envolver os gânglios mesentéricos e os tecidos retroperitoneais.
A severidade do envolvimento hepático depende do número de ovos que alcançaram o
fígado e de outros factores, designadamente das defesas imunitárias do hospedeiro, do
estado nutricional, de doenças intercorrentes e do tipo de parasita infestante. Os ovos
fixados nos ramos terminais da veia porta induzem uma reacção granulomatosa seguida
de fibrose. Macroscopicamente, as dimensões do fígado são variáveis e a sua superfície
pode apresentar-se lobulada. Microscopicamente, as lesões são predominantemente periportais, induzindo o aperto e a oclusão dos pequenos ramos da veia porta um quadro
de hipertensão portal. No estádio final de doença severa, a superfície do corte hepático
evidencia a existência de áreas de fibrose, largas e de configuração oval ou estrelada,
através do parênquima intermediário. Não existe evidência de que a esquistossomíase se
transforme em cirrose ou em carcinoma hepatocelular. A hipertensão portal, de tipo presinusoidal, estimula o desenvolvimento de uma rede venosa colateral e de esplenomegália. As colaterais porto-sistémicas predispõem para o envolvimento dos pulmões no
processo, com consequente hipertensão pulmonar. Não existe nenhum órgão que consiga escapar a este tipo de parasitose, a qual pode afectar a vesícula biliar e o pâncreas,
assim como outras estruturas fora da cavidade abdominal.
Só os indivíduos com infestações maciças desenvolvem o quadro clínico da doença.
Durante a migração e a maturação do esquistossoma, o organismo infectado pode
apresentar uma dermite transitória, seguida de febre, urticária, bronquite e hepatoesplenomegália. Nesta fase, é acentuada a eosinofília sanguínea, não se observam ovos
nas fezes, o teste cutâneo é negativo, mas os testes serológicos podem ser positivos.
Este quadro clínico segue-se usualmente a uma invasão maciça por cercárias, sem pré-
328
INTESTINO - Parasitoses Intestinais
vio contágio, cedendo habitualmente, de forma espontânea, dentro de três semanas.
Na doença estabelecida, podem não existir sintomas. Noutros casos, o doente apresenta queixas clínicas, traduzidas em mal estar geral, anorexia, perda de peso, dores
abdominais difusas e sintomas disentéricos. O exame físico pode ser normal, mas nos
casos severos existem alguns sinais, designadamente palidez devida à anemia, má
nutrição, edema ou hepatoesplenomegália. A salmonelose crónica associa-se por
vezes à esquistossomíase, não podendo ser erradicada sem o prévio tratamento da
última. Na esquistossomíase hepática pode também observar-se um quadro de glomerulonefrite, provavelmente resultante da deposição de imunocomplexos na membrana glomerular. Sugere-se ainda uma associação entre a agressão hepática e a amiloidose renal.
Os doentes com afecção hepática significativa apresentam usualmente hepatalgias ou
hemorragias por rotura de varizes esofágicas, raramente complicadas de encefalopatia. Pode ocorrer insuficiência hepática, sobretudo com o S. Japonicum. O fígado varia
nas suas dimensões, não estando usualmente muito aumentado, apresentando uma
superfície por vezes nodular. Podem detectar-se sinais clínicos de hipertensão portal
. A hipoproteinémia induz a formação de edemas e contribui para o aparecimento de
ascite.
O diagnóstico baseia-se no achado de ovos nas fezes, ou em biópsias rectais e hepáticas. A postura de ovos é contínua, excepto durante os primeiros três meses da infestação e nas doenças muito prolongadas, onde o diagnóstico é difícil, dependente de
testes serológicos e do exame histológico. Nas infestações maciças, o exame microscópico das fezes revela a existência dos ovos típicos, mas nas infestações mais ligeiras são eventualmente necessários métodos de concentração e repetição desse exame.
A mucosa rectal, colhida entre as valvas do recto e examinada em microscopia, revelase extremamente útil na visualização dos ovos. O teste cutâneo, que depende de uma
reacção de hipersensibilidade imediata, possui baixa especificidade, dando falsos positivos, embora poucos falsos negativos, sendo usado somente como teste de rastreio.
Outras análises têm sido propostas, designadamente o teste de fixação do complemento, a hemaglutinação indirecta, a imunofluorescência e testes de floculação, mas
nenhum é suficientemente válido para substituir a pesquisa directa do parasita. A biópsia hepática não é também muito segura, dado que as lesões são focais.
Tratamento da esquistossomíase:
Praziquantel, 20 mgr/kg, oral, 3 vezes/dia. Tratamento de 1 dia.
ou
Oxamniquina, 15 mgr/kg, oral, dose única (exclusivamente para o S. mansoni).
329
Doenças do Aparelho Digestivo
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330
INTESTINO - Isquémia Intestinal
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XV
ISQUÉMIA INTESTINAL
1. Síndromes Isquémicas do Intestino Delgado
2. Colite Isquémica
331
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Isquémia Intestinal
A isquémia intestinal produz um amplo espectro de lesões. A isquémia do cólon é a forma
mais comum de isquémia intestinal, sendo duas vezes mais frequente do que as síndromas de isquémia mesentérica aguda. Estas envolvem o segmento intestinal irrigado pela
artéria mesentérica superior e seus ramos. As causas arteriais da isquémia mesentérica
aguda são mais frequentes do que as causas venosas, e a embolização é mais frequente do que a trombose. Habitualmente os doentes com isquémia mesentérica aguda apresentam-se mais seriamente afectados do que os que padecem de colite isquémica, e têm
uma elevada taxa de mortalidade. Pelo contrário, os doentes com colite isquémica são
observados usualmente após a fase de isquémia, as suas queixas são geralmente moderadas, os achados físicos são discretos e a mortalidade é baixa.
1. SINDROMES ISQUÉMICAS DO INTESTINO DELGADO
As sindromes isquémicas do intestino delgado podem ser agudas ou crónicas:
A. ISQUÉMIA MESENTÉRICA AGUDA (IMA)
A incidência de IMA aumentou nos últimos trinta anos, circunstância atribuída ao
aumento na idade média da população, com consequente incremento em doenças cardio-vasculares, degenerativas ou sistémicas. Os principais factores de risco da IMA
são:
- Doentes internados em Unidades de Cuidados Intensivos
- Idade > 50 anos.
- Insuficiência cardíaca congestiva.
- Arritmia cardíaca.
- Terapêutica com digoxina.
- Enfarte miocárdico recente.
- Hipovolémia.
- Sepsis.
- História de doença vascular periférica severa.
A IMA compreende cerca de um terço de todos os episódios de isquémia intestinal,
mas é responsável pela maioria das mortes relacionadas com a isquémia. No passado, a causa mais frequente de IMA era a isquémia mesentérica não oclusiva, consequência da vaso-constrição. Actualmente a embolização é a causa mais frequente. A
diminuição na incidência da isquémia não oclusiva tem a ver com a melhoria de cuidados no âmbito da monitorização e da rápida correcção dos défices de volume, do
choque, da hemorragia e das arritmias em doentes internados em Unidades de
Cuidados Intensivos (UCI).
No tocante à etiologia, a IMA pode ser induzida pelas seguintes causas:
1. FORMAS ARTERIAIS DE IMA
333
Doenças do Aparelho Digestivo
Embolização da artéria mesentérica superior
Isquémia mesentérica não oclusiva
Trombose da artéria mesentérica superior
2. TROMBOSE MESENTÉRICA VENOSA
3. ISQUÉMIA FOCAL SEGMENTAR
1. Formas Arteriais de IMA
Na embolia da artéria mesentérica superior, os embolos advêm usualmente de um
trombo mural auricular ou ventricular. Em cerca de 20% dos doentes ocorrem fenómenos de embolização noutras artérias.
A isquémia mesentérica não oclusiva resulta de vasoconstrição esplâncnica devida a
um evento cardiovascular prévio, por exemplo, enfarte agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, arritmia ou choque. Noutros casos está em causa uma insuficiência renal crónica com hemodiálise, ou uma intervenção cirúrgica importante, cardíaca ou abdominal.
A trombose da artéria mesentérica superior ocorre em zonas de estenose arteriosclerótica, frequentemente na origem desta artéria. Frequentemente, o episódio agudo
enxertou-se num contexto de isquémia mesentérica crónica, apurando-se em 20-50%
dos doentes numa história de angina intestinal. Também é frequente uma história prévia de isquémia coronária, cerebral ou arterial periférica.
Clínica
A identificação precoce da IMA demanda um elevado índice de suspeição. A eclosão
da dor abdominal aguda num doente com cardiopatia, arritmia, insuficiência cardíaca
congestiva mal controlada, enfarte recente do miocárdio ou hipotensão, deve sugerir
a possibilidade de IMA. Uma história de dor abdominal pós-prandial nas semanas ou
meses que precederam o início de dor abdominal severa, associa-se a uma situação
de trombose da mesentérica superior.
Na fase inicial da IMA, a dor abdominal aguda não tem correspondência no exame
físico do doente. De facto, apesar de uma dor abdominal severa, o abdómen é depressível e indolor neste estádio inicial do processo. Nos casos de IMA não obstrutiva,
pode não ocorrer dor, queixando-se o doente unicamente de distensão abdominal,
usualmente com sinais de hemorragia digestiva.
Se no exame físico surgem sinais de hiperestesia abdominal, dor de ressalto e defesa muscular, deve existir um quadro de enfarte intestinal.
Não existem sinais laboratoriais específicos de IMA. Cerca de 75% dos doentes apresentam leucocitose acima de 15.000 células/mm3 na admissão hospitalar, e cerca de
334
INTESTINO - Isquémia Intestinal
50% apresentam acidose metabólica, reflectindo um grau avançado de isquémia. Têm
sido descritas elevações séricas dos fosfatos, amilase, LDH, CPK e fosfatase alcalina,
mas ainda são desconhecidas a sensibilidade e a especificidade destes marcadores
na isquémia intestinal. Se estas análises de rotina não facultam informação significativa, desenvolveram-se recentemente algumas análises especiais, com bastante interesse no estudo da IMA:
Isoenzima CPK (creatinina fosfoquinase)-BB. Um valor > 20 ng/ml pode ser útil no
diagnóstico de enfarte intestinal.
D (-) – lactato, um estereoisómero do L (+)- lactato dos mamíferos, que se encontra significativamente elevado na isquémia mesentérica. Para valores de D-lactato
> 20 μg/ml, a sensibilidade para a isquémia mesentérica é de 90% e a especificidade de 87%.
I-FABP (intestinal fatty acid-binding protein), que se encontra elevado no enfarte
mesentérico. Valores deste marcador superior a 100 ng/ml implicam enfarte mesentérico.
O diagnóstico e o tratamento destas formas de IMA deve ter em consideração os
seguintes aspectos: a) se o diagnóstico não é feito antes de surgir um enfarte intestinal, a mortalidade atinge os 70-90%; b) o diagnóstico das formas oclusiva e não
oclusiva pode ser efectuado usualmente por angiografia; c) a vasoconstrição, que
pode persistir após a correcção da causa da isquémia, constitui a base das formas
não oclusivas de IMA; d) a vasocontrição pode ser eliminada mediante a infusão de
vasodilatadores na artéria mesentérica superior. A utilização precoce e liberal da
angiografia, com incorporação intra-arterial de papaverina, é uma medida chave no
diagnóstico e tratamento das formas oclusivas e não oclusivas de IMA.
O tratamento inicial da IMA visa corrigir as causas precipitantes. O tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, a estabilização da arritmia cardíaca e a correcção de deficiências hemodinâmicas, são medidas que devem preceder os estudos imagiológicos
de diagnóstico. Os doentes em choque não devem ser submetidos a estudos angiográficos, nem a tratamento com vasodilatadores intra-arteriais. A descompressão gastrointestinal e a prescrição de antibioterápia parenteral devem integrar a preparação
para estudos radiológicos, designadamente angiográficos.
Após ressuscitação do doente, deve obter-se um exame radiológico simples do abdómen para excluir outras causas de dor abdominal, designadamente perfuração de víscera ou obstrução intestinal.
Se este exame é normal, deve realizar-se um estudo angiográfico, com infusão de
papaverina num ritmo de 30-60 mgr/hora. Esta metodologia pode originar algumas
complicações: necrose tubular aguda transitória, em cerca de 6% dos casos, e embolização (em menos de 1%).
335
Doenças do Aparelho Digestivo
A intervenção cirúrgica na IMA visa restaurar o fluxo arterial(no caso de embolização
ou trombose) e ressecar o segmento intestinal irremediavelmente lesado.
A utilização de anticoagulantes no tratamento da IMA é controverso. A heparina pode
induzir hemorragia intestinal ou intraperitoneal e, exceptuado o caso de trombose
venosa mesentérica, provavelmente não deveria ser utilizada no período pós-operatório imediato. Como a trombose pode ocorrer mais tarde, após embolectomia ou
reconstrução arterial, serão aconselhados anticoagulantes 48 horas após a intervenção cirúrgica. A sobrevida média destes processo de IMA ronda os 55%. A sobrevida
é geralmente mais elevada nos processo de IMA não oclusiva, eficazmente tratados
por via angiográfica, sem recurso a sanção cirúrgica.
2. Trombose Venosa Mesentérica (TVM)
A TVM é uma forma de isquémia intestinal crescentemente diagnosticada, sobretudo
com o advento da ecografia, TAC e Ressonância magnética. Cerca de 5-10% dos doentes com IMA têm TVM.
Há poucos anos atrás, só era possível identificar a causa da TVM em menos de 50%
dos doentes. Actualmente, com a identificação da antitrombina III, das deficiências em
proteínas C e S, e dos estados de hipercoagulação associados à policitemia vera e às
afecções mieloproliferativas, é possível descortinar a causa da TVM em mais de 80%
dos casos. A utilização de contraceptivos orais é causa de 4-9% das situações de TVM.
A TVM pode ter um início agudo, subagudo ou crónico. Em cerca de 60% dos casos
há uma história de trombose venosa periférica.
TVM AGUDA
A dor abdominal acontece em mais de 90% dos doentes, não existindo correlação
entre a dor e a existência de sinais físicos. A duração da dor antes do internamento
é usualmente de 1-2 semanas, mas pode estender-se até 1 mês. Em mais de 50% dos
doentes ocorrem náuseas, vómitos e sangue oculto nas fezes. Em 15% dos casos
surge uma hemorragia gastrointestinal grave, testemunho de enfarte intestinal. Os
achados físicos mais comuns são: hipersensibilidade abdominal, diminuição dos ruídos hidro-aéreos e distensão do abdómen. Se ocorre enfarte intestinal, existe defesa
e resistência da parede abdominal.
Na suspeita de TVM aguda, vários estudos têm sido recomendados: Rx simples do
abdómen, Rx do intestino delgado e arteriografia mesentérica selectiva. Esta pode
estabelecer um diagnóstico definitivo antes do desenvolvimento de um enfarte intestinal, e pode propiciar o acesso a vasodilatadores , em caso de necessidade.
336
INTESTINO - Isquémia Intestinal
No entanto, actualmente prefere-se, como exame prioritário, a realização de tomografia computorizada (TC), que propicia um diagnóstico correcto em mais de 90% dos
casos. A TC deve preceder o estudo angiográfico, na opinião de muitos peritos.
TVM SUB-AGUDA
Utiliza-se esta designação nos casos em que ocorre dor abdominal durante semanas
ou meses, mas sem enfarte intestinal. O diagnóstico é usualmente feito em estudos
imagiológicos (designadamente a TC), realizados por outras suspeitas clínicas.
TVM CRÓNICA
Esta designação aplica-se a doentes sem sintomas quando ocorre a trombose, ou
desenvolvem quadros de hemorragia digestiva usualmente por varizes esofágicas. Se
a veia porta está envolvida, identificam-se sinais de hipertensão portal. Os estudos
laboratoriais podem revelar sinais de hiperesplenismo secundário, com pancitopenia
ou trombocitopenia.
Nas formas agudas de TVM, sem sinais físicos de enfarte intestinal, recomenda-se iniciar tratamento com heparina ou terapêutica trombolítica. Se se desenvolvem sinais
peritoneais, a intervenção cirúrgica é obrigatória, com ressecção do segmento intestinal inviável e heparinização. A mortalidade nestas formas agudas é mais baixa do que
nas outras formas de IMA, variando entre 20-50%.
Nas formas crónicas de TVM o tratamento visa controlar as hemorragias, usualmente
provenientes de varizes esofágicas. As formas crónicas assintomáticas não requerem
tratamento.
3. Isquémia Segmentar Focal (ISF)
As causas de ISF incluem embolos ateromatosos, hérnia estrangulada, vasculite, trauma abdominal, radiações e contraceptivos orais.
Nestas formas de isquémia existe usualmente circulação colateral adequada para prevenir o enfarte transmural. A apresentação clínica assume usualmente um dos seguintes padrões: enterite aguda, enterite crónica ou obstrução. No padrão agudo, a dor
abdominal simula frequentemente uma apendicite aguda. O padrão crónico pode confundir-se com a doença de Crohn. A apresentação clínica mais comum é a de uma obstrução crónica do intestino delgado, com proliferação bacteriana na ansa dilatada a
montante da obstrução.
O tratamento da ISF é cirúrgico, com ressecção do segmento intestinal envolvido.
No quadro seguinte esquematiza-se a abordagem da Isquémia Mesentérica Aguda
(IMA):
337
Doenças do Aparelho Digestivo
ABORDAGEM DA ISQUÉMIA MESENTÉRICA AGUDA
EXAME ABDOMINAL
SEM SINAIS PERITONEAIS
SINAIS PERITONEAIS
IDENTIFICAR CONTEXTO CLINICO
E REALIZAR ANGIOGRAFIA
(diagnóstico e terapêutica)
ISQUÉMIA NÃO OCLUSIVA
(VER GRÁFICO SEGUINTE)
OCLUSÃO
ARTERIAL
CIRURGIA
URGENTE
TROMBOSE VENOSA
MESENTÉRICA
(VER GRÁFICO SEGUINTE)
EMBOLISMO
TROMBOSE
A abordagem da isquémia mesentérica aguda não oclusiva, encontra-se esquematizada no gráfico seguinte:
ABORDAGEM DA ISQUÉMIA MESENTÉRICA AGUDA NÃO OCLUSIVA
A. Suspeita clínica
B. Isquémia disseminada em placas,
achado na laparotomia
Angiografia
↓
A. Confirma diagnóstico
A.+B. Papaverina intra-arterial
338
Melhoria clínica
Peritonite
Persistente
ou
Deterioração
Repetir Angiografia
A. Laparotomia Urgente
B. Relaparotomia Urgente
A. Considerar Laparotomia
B. “Second Look” Mandatório
INTESTINO - Isquémia Intestinal
Finalmente, apresenta-se no gráfico que segue um algoritmo de abordagem da trombose venosa mesentérica:
ABORDAGEM DA TROMBOSE VENOSA MESENTÉRICA (TVM)
Suspeita clínica
ou angiográfica
de TVM
TVM diagnosticada
no acto cirúrgico
Sem sinais perotoneais
Ressecção do
segmento necrosado
TAC: Confirma diagnóstico
Heparina I.V.
Vigilância apertada
Resolução
Sinais perotoneais
Heparina I.V.
“Second Look”
mandatório
Considerar
relaparotomia
Considerar
manutenção com
warfarina
339
Doenças do Aparelho Digestivo
B. ISQUÉMIA MESENTÉRICA CRÓNICA (IMC)
A IMC, ou angina intestinal, é uma entidade rara, englobando menos de 5% de todas
as doenças isquémicas intestinais. É quase sempre causada por aterosclerose mesentérica. A dor da IMC tem sido atribuida a insuficiente fluxo sanguíneo para satisfazer
as necessidades pós-prandiais acrescidas pelas actividades secretora, motriz e de
absorção.
O sintoma cardinal da IMC é o desconforto ou dor abdominal que ocorre dentro de
30 minutos após a refeição, aumentando gradualmente de intensidade, e amortecendo lentamente ao cabo de 1-3 horas. A dor é usualmente espástica, mas pode ser
constante e difusa. Frequentemente ocorre aversão pelos alimentos, o doente reduz
o volume da refeição, de que resulta a “small-meal” sindrome. Em cerca de metade
dos doentes há sinais de má absorção, e poderá acorrer outros sintomas: náusea,
enfartamento, diarreia ou obstipação. Nas fases avançadas o doente pode encontrarse muito emagrecido. Não se detectam outros sinais físicos significativos.
O diagnóstico é difícil em face da natureza vaga das queixas e da ausência de um
teste específico de diagnóstico. Os estudos baritados são normais ou evidenciam
sinais de dismotilidade ou de má absorção. Os estudos ecográficos com Doppler e a
tomografia computorizada são inespecíficos. A angiografia pode evidenciar oclusão de
duas ou mais artérias esplâncnicas, possibilitando o diagnóstico de IMC. No entanto,
podem ser detectadas essas oclusões em doentes sem os sintomas típicos desta
isquémia crónica.
O doente com dor típica de angina abdominal e perda de peso inexplicável, onde a
avaliação diagnóstica excluiu outras patologias gastrointestinais e com evidência, no
angiograma, de oclusão de duas ou três artérias principais, deve ser submetido a uma
intervenção de revascularização, mediante a utilização de uma das várias técnicas
angiográficas ou cirúrgicas actualmente disponíveis.
2. COLITE ISQUÉMICA
Embora a colite isquémica seja a doença vascular mais comum do tracto gastrointestinal, constitui uma diminuta percentagem, talvez 1-2%, dos doentes com patologia
do cólon internados nas enfermarias de medicina e cirurgia. No entanto, o seu diagnóstico nem sempre é objectivado, pelo que a sua incidência estará subvalorizada.
Cerca de 60-70% dos episódios de colite isquémica são transitórios e reversíveis, em
contraste com a elevada mortalidade da isquémia do intestino delgado. Na maioria
dos casos, a colite isquémica é um evento único. Só 5% dos doentes experimentam
340
INTESTINO - Isquémia Intestinal
episódios recorrentes.
A história natural da colite isquémica pode esquematizar-se da seguinte forma:
COLITE ISQUÉMICA
Dano Reversível
Hemorragia
submucosa ou
intramural
Colite ulcerosa
segmentar
Dano Irreversível
Gangrena
ou
perfuração
Colite
ulcerosa
segmentar
Colite
fulminante
universal
Estenose
Cura clínica
e radiológica
A colite isquémica é usualmente segmentar, envolvendo mais frequentemente a zona
da flexura esplénica e a junção entre o recto e a sigmóide. No entanto, qualquer área
do cólon pode ser atingida. O recto é usualmente poupado dado a riqueza da sua circulação colateral.
A colite isquémica é motivada por hipoperfusão do cólon, consequência de obstrução
vascular ou de baixo débito. Na zona da flexura esplénica existe habitualmente uma
comunicação precária entre as artérias mesentéricas superior e inferior, dado que não
existe a artéria de Drummond, ou está pouco desenvolvida nesta área. É interessante sublinhar, por outro lado, que o cólon é um órgão particularmente predisposto à
isquémia porque recebe menos fluxo sanguíneo por 100 gr de tecido do que qualquer
outro sector do tracto gastrointestinal.
São considerados factores de risco major da colite isquémica:
- Idade > 60 anos
- Terapêutica com digoxina
- Doença cardíaca
- Insuficiência renal
- Doença vascular periférica
- Sepsis
- Diabetes mellitus
- Carcinoma do cólon
- Cirurgia reconstrutiva da aorta
São considerados factores etiológicos da colite isquémica:
341
Doenças do Aparelho Digestivo
A apresentação clínica da colite isquémica depende do grau e da duração da obstru• IDIOPÁTICO
• CHOQUE
• OCLUSÃO VASCULAR
- Trauma
- Trombose/embolia de artérias mesentérica
- Trombose venosa mesentérica
• DOENÇAS DO INTESTINO DELGADO
- Diabetes mellitus
- Artrite reumatóide
- Amiloidose
- Radiações
- Vaculites sistémicas
•
MEDICAÇÃO
- Preparados digitálicos
- Diuréticos
- Catecolaminas
- Estrogénios
- Danazol
- AINES
- Neuroléticos
• OBSTRUÇÃO DO CÓLON
• DOENÇAS HEMATOLÓGICAS
• ABUSO DE COCAINA
ção vascular. Nos doentes de tipo I, com formas transitórias benignas, ocorrem dores
ligeiras na quadrante inferior esquerdo com diarreia sanguinolenta. A hemorragia é
usualmente de pequena intensidade, não exigindo transfusões. Por vezes, existe urgência na defecação, assim como náuseas e vómitos. O exame físico revela hipersensibilidade dolorosa na área do segmento intestinal afectado. É usual existir febre, de pequeno grau. Nos doentes com colite isquémica de tipo II, felizmente bem menos frequentes, surgem sinais e sintomas de abdómen agudo com dor abdominal severa e defesa
muscular. É a forma dita gangrenosa, que exige cirurgia urgente.
O diagnóstico diferencial da colite isquémica deve fazer-se com as seguintes situações:
Colite ulcerosa
Isquémia do delgado
Doença de Crohn
Trombose venosa mesentérica
Colite pseudomembranosa
Volvo da sigmóide
Diverticulite
Obstrução do cólon
Hemorragia por diverticulose
Pancreatite
Colite infecciosa
Carcinoma do cólon
O diagnóstico da colite isquémica baseia-se na clínica e nos seguintes estudos:
COLONOSCOPIA COM BIÓPSIAS
342
INTESTINO - Isquémia Intestinal
É o método ideal para o diagnóstico, devendo realizar-se dentro das primeiras 48
horas de apresentação do doente. A insuflação deve ser mínima para não agravar
o défice do fluxo sanguíneo. Se há suspeita de perfuração ou enfarte, a colonoscopia está contra-indicada. Os achados endoscópicos dependem do timing da
observação. As lesões mais precoces consistem em hiperémia da mucosa e ulcerações punctiformes em áreas de mucosa edemaciada. Sinais endoscópicos de
hemorragia, ulceração e friabilidade também podem ser detectados, mimetizando
quadros de colite ulcerosa. No entanto, na revisão endoscópica ulterior verifica-se
que a colite tem uma expressão segmentar.
As biópsias endoscópicas revelam hemorragia da submucosa e edema. A evidência histológica de enfarte da mucosa (“ghost cells”), embora rara, é patognomónica de isquémia. Mais frequentemente observa-se congestão vascular. Há frequentemente perda completa da camada epitelial e distorção das criptas. Um infiltrado
inflamatório ligeiro ou moderado é detectado na lamina propria. Dentro de uma
semana pode ocorrer reparação das lesões, observando-se então um padrão histológico normal.
EXAMES IMAGIOLÓGICOS
O Rx simples do abdómen é usualmente normal mas pode demonstrar espessamento de pregas ou sinais de “dedadas”. Os exames com bário e a tomografia
computorizada (TC) não são estudos de primeira linha. O clister opaco com duplo
contraste substitui a colonoscopia quando esta não pode ser realizada. Uma distribuição lesional segmentar, com ou sem ulcerações, sugere fortemente isquémia.
As alterações precoces de exsudação e hemorragia na submucosa resultam em
sinais radiológicos típicos, lembrando impressões digitais. Estes sinais não são
específicos da colite isquémica, uma vez que também podem aparecer no sarcoma de Kaposi e no melanoma. O clister opaco está contra-indicado quando existe
suspeita de perfuração ou de enfarte intestinal. A TC tem baixa especificidade e
não faculta usualmente dados significativos.
ANGIOGRAFIA
A angiografia mesentérica não está indicada na colite isquémica. Mesmo que evidencie uma lesão vascular, não estabelece de forma conclusiva uma relação de
causalidade. Os dados angiográficos raramente se correlacionam com a doença clínica. Terá eventualmente indicação na isquémia do cólon direito e quando se suspeita de envolvimento do intestino delgado.
O tratamento da colite isquémica deve ser conservador e expectante. Na maioria dos
doentes, os sintomas e sinais de colite isquémica começam a desaparecer dentro de
24-48 horas. No tratamento estão incluídas as seguintes medidas:
MEDIDAS GERAIS
343
Doenças do Aparelho Digestivo
Ressuscitação do doente com fluidos. Evitar fármacos que diminuem o débito cardíaco, assim como medicamentos vaso-constritores, designadamente a digoxina.
Os laxantes estão contra-indicados. A corticoterápia não tem eficácia.
DIETA
Dieta zero inicial. Ás 24 horas, nos casos ligeiros, ingestão de líquidos. Uma dieta
normal deve ser diferida até à realização de uma colonoscopia de controlo.
ANTIBIÓTICOS
A antibioterápia deve ser individualizada. Está indicada nos doentes bastante afectados, com arrepios e febre, ou que têm uma prótese valvular cardíaca.
ESTUDOS DE FOLLOW-UP
É obrigatória a repetição da colonoscopia ou do clister opaco, para eliminar doenças associadas, nomeadamente diverticulite e cancro do cólon. Em 10-20% dos
doentes encontram-se lesões associadas. A lesão isquémica encontra-se quase
sempre próxima de um tumor, quando este existe.
CIRURGIA
A colite isquémica tipo I raramente requer cirurgia. Pelo contrário, a colite isquémica tipo II, muito mais rara (cerca de 15-18%), exige quase sempre cirurgia de
emergência. Nos casos de colite crónica que não responde à terapêutica médica,
ou nas situações que induziram uma estenose sintomática, há necessidade de
intervenção cirúrgica electiva.
344
INTESTINO - Isquémia Intestinal
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345
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XVI
DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL
1. Introdução
2. Epidemiologia
3. Factores de Risco
4. Patomorfologia
5. Etiopatogenia
6. Clínica e Diagnóstico
7. Manifestações Extra-Intestinais
8. Tratamento
347
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
1. INTRODUÇÃO
A doença de Crohn e a colite ulcerosa são doenças inflamatórias crónicas do tracto
gastointestinal, de causa desconhecida. São identificadas e diagnosticadas por um
conjunto de dados clínicos, endoscópicos e histológicos. A reacção inflamatória da
colite ulcerosa está predominantemente confinada à mucosa e à submucosa, mas na
doença de Crohn o processo inflamatório invade a parede intestinal, desde a mucosa
à serosa. A colite ulcerosa está confinada ao cólon, sendo a colectomia uma terapêutica curativa. Em contraste, a doença de Crohn tem a potencialidade de envolver qualquer segmento do tracto gastrointestinal. A ressecção do segmento inflamado não é
curativa, havendo frequentemente recorrência do processo inflamatório após a cirurgia. Apesar destas diferenças de distribuição lesional, não existe um único achado que
seja absolutamente exclusivo de uma ou de outra entidade. Além disso, há um grupo
de doentes com um quadro clínico e morfológico que se situa entre estas duas doenças. É comum referir que esses doentes têm uma colite indeterminada.
Há um aumento na incidência de doença de Crohn nos parentes próximos de doentes com esta enfermidade. A mesma afirmação é verdadeira para o caso da colite ulcerosa. Este padrão de agregação familiar sugere que existe uma base genética em
ambas as enfermidades. Atendendo às semelhanças clínicas e histológicas destas
duas doenças, e à base genética que aparentemente compartilham, e considerando
que a sua etiologia é desconhecida, entendeu-se descrever a colite ulcerosa e a doença de Crohn no mesmo capítulo, intitulado Doença Inflamatória Intestinal (DII).
2. EPIDEMIOLOGIA
A incidência de DII varia muito em termos geográficos e no seio de distintas populações. A evidência de diferenças entre grupos populacionais e dentro desses grupos,
permite extrair conclusões sobre possíveis factores causais.
No quadro seguinte sumariam-se os dados mais salientes da epidemiologia da DII:
349
Doenças do Aparelho Digestivo
EPIDEMIOLOGIA DA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL
Variável
Colite ulcerosa
Morbus Crohn
• Taxa de incidência (por 100.000) Países do Norte: 6-12
Países do Sul: 2-8
• Tendências temporais
Variáveis em diferentes
na incidência
áreas geográficas
• Incidência racial
Países do Norte: 5-7
Países do Sul: 0.1-4
Aumento de frequência em
todo o mundo, com recente
tendência para plateau
Mais frequente em brancos Mais frequente em brancos
• Incidência étnica
Mais frequente em judeus
Mais frequente em judeus
• Influência genética
Maior frequência no seio
familiar
- Antecipação genética
Maior frequência no seio
familiar
Antecipação genética
Putativo locus de
susceptibilidade no
cromossoma 16
• Efeito do tabaco
Diminui o risco
Aumenta o risco
• Efeito da apendicectomia
Pode baixar o risco
Efeito desconhecido
COMENTÁRIOS
A variação norte-sul na taxa de incidência, à escala mundial, sugere que factores do
ambiente jogam um papel importante na patogénese da DII.
Nos últimos tempos, registou-se uma inflexão nas variações geográficas das taxas de
incidência. Na Europa, pelo menos, os países do sul tendem a apresentar registos de
frequência quase comparáveis aos do norte, desconhecendo-se as razões desta variação.
No tocante às variações temporais da incidência, se na colite ulcerosa os dados são
variáveis, o mesmo não sucede na doença de Crohn, evidenciando-se um incremento
consistente na sua frequência, provavelmente resultante de factores ambientais.
Na maioria dos estudos, evidencia-se uma distribuição bimodal destas doenças no
tocante à idade. A incidência da colite ulcerosa e da doença de Crohn atinge um primeiro pico entre os 15 e os 30 anos de idade, e um segundo pico, mais pequeno,
entre os 60 e os 80 anos, neste caso mais consistentemente na doença de Crohn.
Sugerem alguns autores que a DII na idade jovem dependeria, em parte, de uma predisposição genética, enquanto que no idoso seria resultado de uma exposição crónica a factores do ambiente.
No tocante ao sexo, não se apuram diferenças de incidência no que respeita à colite
ulcerosa. Pelo contrário, a doença de Crohn atinge mais frequentemente a mulher do
que o homem com uma relação que varia, consoante os estudos, entre 1:1 até 1.8:1.
A raça branca é mais atingida do que outras raças, nomeadamente a asiática. Estudos
350
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
em populações migrantes evidenciam que grupos provenientes de áreas de menor
risco, acabam por apresentar taxas de incidência comparáveis às do país de acolhimento, sugerindo, uma vez mais, a interferência de factores do ambiente.
A incidência da DII nos judeus é 2-4 vezes superior à de outros grupos étnicos.
Contudo, a frequência da doença nos judeus varia consoante as regiões, sugerindo
que factores do ambiente modulam a predisposição genética para DII.
Estudos de Sonnenberg et al confirmam um aumento da incidência de DII em populações urbanas v. populações rurais, admitem que as classes sócio-económicas mais
desafogadas são mais atingidas e postulam um maior risco de DII em ocupações exercidas em ambientes confinados, em contraste com as ocupações ao ar livre. Esta teoria é consistente com a distribuição geográfica da DII, com maior incidência nos climas dos países do norte, onde as populações passariam menos tempo no ambiente
exterior.
3. FACTORES DE RISCO
GENÉTICA
Várias linhas de evidência indicam que factores genéticos estão envolvidos na génese da DII.
Já referimos que os judeus apresentam uma predisposição genética para a DII.
Vários estudos evidenciam que a DII ocorre com mais frequência dentro de agregados familiares. De facto, a ocorrência de DII num membro de uma família, é
considerado o mais forte factor individual de risco.
Existe também evidência de que os casos familiares de DII são concordantes em
várias características da doença. De facto, Lee e Lennard-Jones, ao seguirem 67
famílias com múltiplos casos de DII, apuraram os seguintes achados: em 27 famílias onde o caso index era de colite ulcerosa, esta desenvolveu-se em 48 membros
da família, enquanto que a doença de Crohn só ocorreu em 9 membros. Pelo contrário, em 40 famílias onde o caso index correspondia a doença de Crohn, esta
foi identificada em 71 casos adicionais, enquanto que a colite ulcerosa só ocorreu
em 18 casos.
Os filhos de doentes com DII desenvolvem a doença em idades mais jovens do
que a dos pais, fenómeno designado de antecipação genética. Além disso, a distribuição anatómica e a severidade clínica da doença de Crohn tendem a ser similares dentro dos membros familiares afectados.
Vários estudos referem uma elevada frequência de DII em gémeos mono ou dizigóticos. Se num par de gémeos, um deles adquire, por exemplo, colite ulcerosa,
o outro poderá contrair a mesma enfermidade, e não a doença de Crohn. Esta regra
351
Doenças do Aparelho Digestivo
da concordância só raramente tem sido contrariada.
O papel predominante do sistema imunitário na patogénese da DII chamou a atenção para a possível intervenção dos antigénios HLA na predisposição genética para
a DII. Vários estudos encontraram uma associação significativa ente o alelo HLADR2 e a colite ulcerosa, e mais vincadamente nos casos de pancolite. Na doença
de Crohn, um estudo de meta-análise apurou uma associação entre esta doença e
o HLA-A2. Toyoda et al encontraram uma associação significativa com o HLA-RD1
DQw5.
Hugot et al localizaram um provável locus de susceptibilidade para a doença de
Crohn no cromossoma 16. Este locus não estaria relacionado com a colite ulcerosa. Outros locus de susceptibilidade foram identificados nos cromossomas 3, 7 e
12, sugerindo que se trata de duas doenças poligénicas.
FACTORES DO AMBIENTE
Tabaco
O consumo de tabaco é o factor ambiental mais extensamente estudado na DII,
tendo-se apurado que os seus efeitos nas duas principais formas de DII são completamente divergentes. Com efeito, o consumo de tabaco diminui o risco de colite ulcerosa, mas aumenta o risco de doença de Crohn. Resultados de uma metaanálise de vários estudos sugerem que o risco de desenvolvimento de colite ulcerosa nos fumadores é de cerca de 40% relativamente aos não fumadores. Esta
associação é independente do sexo e do perfil genético.
O consumo de tabaco também tem efeito na evolução da colite ulcerosa: menor
índice de hospitalização e diminuição da incidência de “pouchitis” nos doentes
submetidos a colectomia.
Em contraste com a colite ulcerosa, o consumo de tabaco duplica a frequência de
doença de Crohn, e aumenta a incidência de recidivas (4 vezes mais na mulher).
É importante sublinhar que o risco de desenvolvimento de colite ulcerosa e doença de Crohn em crianças cujos pais fumam, é de duas vezes e cinco vezes mais,
respectivamente.
Desconhece-se o mecanismo que afecta a frequência e a evolução da DII nos indivíduos fumadores. Alteração na produção de muco no cólon? Redução do fluxo
sanguíneo rectal? Efeito no sistema imunitário?
Contraceptivos orais
Está provado que a utilização de contraceptivos orais aumenta o risco de doença
de Crohn. Esse risco é tanto maior, quanto mais longo for o uso desses produtos.
Quanto à colite ulcerosa, os dados disponíveis são menos claros. Alguns autores
defendem que constituem factor de risco, enquanto que outros não evidenciaram
essa possibilidade.
352
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
Dieta
Vários factores dietéticos têm sido implicados na patogénese da DII. Alguns estudos concluíram que os doentes de Crohn consumiam mais hidratos de carbono e
açucares refinados, relativamente a grupos de controlo. Outros estudos analisaram
o consumo de margarina, café, álcool e dietas ricas em peixe ou frutos e vegetais.
Os resultados são inconsistentes e inconclusivos. As metodologias utilizadas têm
limitações, pelo que não é possível extrair corolários válidos relativamente à associação entre a dieta e a DII.
Infecção
O vírus do sarampo tem sido incriminado como factor de risco de doença de
Crohn, com base em dados epidemiológicos e de biologia molecular. Também a
vacina do sarampo foi apontada como factor de risco. No entanto, estudos prospectivos recentes não confirmam essa associação. Permanece incerto o papel deste
vírus na DII.
Vários outros agentes infecciosos têm sido implicados na patogénese da DII:
Escherichia coli, Mycobacterium paratuberculosis, e outros microorganismos. É um
campo de pesquisa que tem suscitado ultimamente muita atenção, mercê dos
avanços técnicos no âmbito da biologia molecular.
Miscelânea
O aleitamento materno conferiria protecção no desenvolvimento da DII.
Infecções pré-natais na mãe ou infecções pós-partum precoces na criança, representariam factores de risco.
A apendicectomia protegeria contra o desenvolvimento da colite ulcerosa. Se se
confirmar esta sugestão de alguns autores, é pertinente especular sobre o efeito
terapêutico da apendicectomia no doente atingido por colite ulcerosa.
4. PATOMORFOLOGIA
DOENÇA DE CROHN
Aspecto macroscópico
A observação de uma peça de ressecção intestinal evidencia uma consistência endurecida, distorsão e aderências fibrinosas, inflamatórias e fibrosas na serosa. Podem
observar-se abcessos pericólicos ou mesentéricos, fístulas e aderências. Os gânglios
linfáticos mesentéricos estão hipertrofiados. Seccionando a parede intestinal, verificase que se encontra espessada, pálida e fibrótica. A espessura pode atingir 15 mm. A
mucosa apresenta um aspecto variegado, desde uma aparência quase normal, até
ulcerações lineares ou punctiformes, ou áreas ulceradas confluentes. Uma caracterís-
353
Doenças do Aparelho Digestivo
tica peculiar é a observação de zonas indemnes intervalando com áreas lesionadas.
Nas zonas intestinais adjacentes, relativamente não afectadas, podem identificar-se
lesões macroscópicas iniciais, designadamente úlceras aftóides e picotado hemorrágico. As lesões descontinuas e assimétricas da parede assumem um aspecto em empedrado muito característico – “cobblestone like”-.
Exame microscópico
Não existem achados histológicos patognomónicos de doença de Crohn. O diagnóstico morfológico apoia-se nas seguintes características:
Granulomas.
Os granulomas epitelióides não caseificados constituem um dos achados mais
peculiares da doença. Estão presentes em cerca de 50% dos casos. São constituídos por aglomerados de células epitelióides, macrófagos e linfócitos, localizandose preferencialmente na lamina propria e na submucosa, podendo ainda ser visualizados em gânglios mesentéricos ou pericólicos, ou envolvendo artérias. Estes granulomas incluem ocasionalmente células gigantes, mas raramente evidenciam
necrose central.
Inflamação.
A doença de Crohn é caracterizada por um processo inflamatório transmural. O
infiltrado celular inclui linfócitos, plasmócitos e macrófagos. Nas formas activas
existe um aumento dos leucócitos polimorfonucleares. Ao contrário da colite ulcerosa, os abcessos das criptas ocorrem muito raramente. Pode ocorrer a permeação
do epitélio das criptas por linfócitos. Em todas as túnicas da parede observam-se
agregados linfóides, alguns deles com centros germinativos activos.
Úlceras.
As ulcerações são precedidas de hemorragias focais da mucosa e de erosões
superficiais, que ocorrem em associação com agregados focais de macrófagos e
trombos plaquetares nos capilares da mucosa. Estas alterações associam-se com
úlceras aftóides, que são áreas de destruição de algumas glândulas sob as quais
existe uma base inflamatória crónica ou granulomatosa. As úlceras maiores apresentam uma base estreita ou fissurada, e tendem a penetrar através da submucosa. Podem então atingir a túnica muscular, originando fístulas ou abcessos na parede ou nas estruturas vizinhas.
Alterações epiteliais.
O epitélio de superfície pode evidenciar várias alterações que representam a reacção ou adaptação ao processo inflamatório crónico, tendo em vista a reparação e
a cicatrização. Na presença de inflamação activa, essas alterações são difíceis de
354
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
distinguir de fenómenos de displasia, que aliás pode ocorrer em casos de doença
prolongada. Podem também observar-se focos de metaplasia pilórica, deplecção
de células caliciformes e aumento da população de células endócrinas.
Alterações do tecido conectivo.
A submucosa torna-se espessada por fibrose e agregados linfóides. Há aumento
do número e dimensão dos neurónios na submucosa e nos plexos mientéricos.
Também aumenta o número de fibras nervosas VIP-érgicas. Desconhece-se o significado destas alterações neurais e neuronais. A muscularis propria apresenta
degenerescência focal e fibrose, e a muscularis mucosae pode sofrer hipertrofia
significativa, sobretudo nas áreas em reparação.
COLITE ULCEROSA
Aspecto macroscópico
O aspecto macroscópico depende da actividade e da duração da doença. Na doença
severa de início agudo (megacólon tóxico), o intestino grosso encontra-se distendido,
de parede friável e fina. Mais usualmente a doença está confinada à mucosa, com
reacções discretas na submucosa. Em contraste com a doença de Crohn, a parede
intestinal não se encontra espessada ou fibrosa, e a serosa tem uma aparência normal. A mucosa superficial caracteriza-se inicialmente por hiperémia e fragilidade capilar. À medida que o processo se agrava, surgem ulcerações irregulares, que se volvem
confluentes. Desta forma, vão desaparecendo as pontes mucosas, a superfície da
mucosa desnuda-se, restando ilhéus de mucosa residual, hiperémicos, inseridos em
áreas de submucosa lisa e inflamada.
Exame microscópico
As alterações mais precoces da mucosa consistem em trombos plaquetares capilares
e erosões epiteliais focais. À medida que o processo avança, a mucosa é infiltrada por
células inflamatórias agudas e crónicas, incluindo linfócitos, plasmócitos e leucócitos
polimorfonucleares. Um achado típico é o aparecimento de abcessos nas criptas,
muito mais evidentes do que na doença de Crohn. Os eosinófilos também são proeminentes, sendo raros os granulomas. Quando a doença regride com a terapêutica
adequada, diminui o componente inflamatório e há reparação mucosa das zonas ulceradas. Com o desaparecimento da inflamação aguda, o componente inflamatório crónico pode tornar-se mais pronunciado, verificando-se que os agregados linfóides aparecem mais densos e confluentes. As glândulas encontram-se reduzidas em número
e dimensão, estando separadas da muscularis mucosa subjacente (atrofia glandular).
Observam-se também alterações epiteliais reactivas: deplecção das células calciformes, atipias inflamatórias, metaplasia pilórica e de células de Paneth, assim como displasia ou mesmo carcinoma. O intestino delgado não se encontra directamente envol-
355
Doenças do Aparelho Digestivo
vido na colite ulcerosa. Ocasionalmente, a pancolite severa origina incompetência da
válvula ileo-cecal, e inflamação associada do íleon terminal, de baixo grau. A este
fenómeno chama-se “backwash ileitis”.
5. ETIOPATOGENIA
Um dos diagramas mais esclarecedores e completos visando enquadrar os múltiplos
factores implicados na etiopatogenia da DII, à luz dos conhecimentos actuais, é da
autoria de Claudio Fiocchi que nos permitimos adaptar neste texto, pelo seu interesse pedagógico:
ETIOPATOGENIA DA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL
Flora intestinal
Agente específico
Genes
Ambiente
(tabaco, dieta, outros factores)
(Bactéria? Vírus?)
Evento
inductor
Sistema imunitário
T
B
Neutrófilos
Eosinófilos
Monócitos
Células
Mediadores solúveis
Moléculas de adesão
celular
Células
Anticorpos
Autoanticorpos
Citocinas
Factores de
crescimento
Enzimas
proteolíticos
Inflamação
intestinal
Eicosanóides
ROM*s, NO
ROM - Reactive oxygen metabolites
356
Sistema não imunitário
Neuropeptídeos
Eptiteliais
Endoteliais
Mesenquimatosas
Nervosas
Matriz
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
COMENTÁRIOS
A etiologia da DII permanece desconhecida. Estudos clínicos e laboratoriais sugerem
que factores genéticos e ambientais jogam um papel importante na patogénese desta
entidade. Por outro lado, estudos imunológicos recentes indicam que a inflamação
crónica da mucosa resulta de uma resposta inapropriada do sistema imunitário intestinal a um ou mais antigénios presentes na flora intestinal normal. Há evidência de
que as lesões tissulares podem ocorrer em resultado de complexas e dinâmicas interacções entre as células imunes e não imunes. De facto, foram parcialmente caracterizados sinais moleculares que consubstanciam a base biológica para essa interacção.
De uma forma esquemática, podemos conceber três tipos de factores na etiopatogenia da DII:factores condicionantes, factores causais ou promotores, e factores mediadores ou moduladores.
No tocante aos factores condicionantes, importa sublinhar sobretudo os factores genéticos e ambientais, já abordados no capítulo dedicado aos factores de risco da DII.
Os estudos genéticos efectuados na DII indicam a ocorrência de várias anomalias, que
não são idênticas na colite ulcerosa e na doença de Crohn, como se sublinha no quadro seguinte:
No que respeita aos factores do ambiente, referimos, no capítulo sobres Factores de
ASSOCIAÇÕES GENÉTICAS E IMUNOLÓGICAS DA DII
Associação
Colite ulcerosa
Doença de Crohn
• HLA-A3
↓
−
• HLA-A9, HLA-B27
−
↓
• HLA-A7, A11
↑
−
• HLA-B12, DR1, DQB1*0501
−
↑b
• HLA-Bw52,-Bw35, DQw1, DPB1*0901
↑a
−
• DR2, DRB1*1502
−↑a,b
−
• D4, DRw6
↓1 a,b
−
• DRB1*01, *07, *0501, *1302, DRB3*0301
−
↑
−
↓
Linkage
Linkage
• Cromossoma 16
−
Linkage c
• ANCA-positivo
↑
−
• DRB1*03, DQB1*0602 *0603
• Cromossomas 3, 7 e 12
• ICAM-1, ANCA-negativo
↑
−
• CAM-1, ANCA-positivo
-
↑
ANCA – anticorpos anti-citoplasmáticos dos neutrófilos
a – doentes japoneses
b – doentes judeus
c – excepto em doentes judeus
ICAM – moléculas de adesão intercelular
357
Doenças do Aparelho Digestivo
Risco, o papel patogénico do tabaco, da dieta, dos contraceptivos orais, e de outros
eventuais agentes.
Os factores condicionantes referidos – genéricos e ambientais -, em interacção com
agentes promotores, desencadeariam um evento indutor, que dispararia o desenvolvimento e a perpetuação da DII. Postula-se actualmente que a microflora intestinal
constitui o principal agente promotor da DII, pelas razões seguintes:
a) A inflamação é mais frequente em zonas com maior concentração bacteriana;
b) Bactérias entéricas invadem as úlceras e fístulas da mucosa;
c) Na DII activa verifica-se uma quebra da tolerância à flora entérica;
d) A diversão do fluxo fecal diminui a actividade da doença;
e) O conteúdo intestinal induz recidiva pós-operatória de doença de Crohn no íleo
terminal;
f ) Produtos bacterianos purificados podem iniciar e perpetuar a inflamação experimental;
g) Um ambiente isento de microorganismos atenua ou previne a inflamação em
modelos experimentais.
Se parece bem evidente o papel patogénico da flora entérica comensal e dos seus
produtos metabólicos, não existe prova de um efeito patogénico directo de um agente infeccioso específico, nomeadamente do Mycobacterium paratuberculosis e do vírus
do sarampo.
O evento indutor que resultou da interacção de factores condicionantes (genéticos e
ambientais) e de factores promotores (flora intestinal), vai desencadear uma complexa e dinâmica reacção nos sistemas imunitário e não imunitário da parede intestinal,
que culmina no desenvolvimento da DII.
No que respeita à reacção imunitária, os aspectos mais importantes a sublinhar são
os seguintes:
a. Imunidade humoral
Reacção imunológica humoral, com aumento dos anticorpos IgA, IgM e IgG, sobretudo desta. A IgG1 aumenta mais na colite ulcerosa, e a IgG2 na doença de Crohn.
Elevada prevalência de pANCAs – perinucelar antineutrophil cytoplasmic antibodies
– na colite ulcerosa, sobretudo em formas agressivas e nos doentes que desenvolvem quadros de “pouchitis”.
b. Imunidade celular
Acentuada activação dos linfócitos B e T, na colite ulcerosa e na doença de Crohn.
Nesta última entidade, as células T são resistentes à apoptose, ao contrário do que
sucede na colite ulcerosa.
Existe evidência substancial relativamente ao papel essencial desempenhado pelas
358
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
células T CD4+ na patogénese da DII, e sobretudo na doença de Crohn.
Em resultado do seu estado de activação, as células T sintetizam grande quantidade
de citocinas, que directa ou indirectamente contribuem para a expansão e agravamento do processo inflamatório. Na doença de Crohn, essas citocinas são do tipo T-helper-1 (Th1), sendo de salientar o interferão-gama (IFN-gama) e o factor de necrose
tumoral (TNF-α). O IFN-gama facilita a activação de macrófagos e a libertação de citocinas pró-inflamatórias – IL-1, IL-6 e TNF-α - que mantêm e expandem a resposta inflamatória local. Também é importante sublinhar que a diferenciação em células Th1 é
essencialmente consequência da produção de interleucina-12 pelos macrófagos activados.
Na colite ulcerosa, a expressão da IFN-gama é menor do que na doença de Crohn. Os
linfócitos T da colite ulcerosa libertam IL-5, que poderá ser relevante no aumento da
imunidade humoral. Pelo contrário, a produção de IL-12 é rara ou não detectável. No
entanto, a ideia de que na colite ulcerosa predomina uma resposta tipo Th2, ainda
não se encontra comprovada.
Relativamente à imunidade celular não específica, também se encontra alterada na DII.
Os doentes com colite ulcerosa e doença de Crohn produzem monócitos em excesso,
sendo previsível a sua intervenção na patogénese da DII. Por outro lado, admite-se
actualmente que os neutrófilos polimorfonucleares ampliam a inflamação e as lesões
tissulares na DII. É menos evidente o papel desempenhado pelos eosinófilos, basófilos e mastócitos.
No tocante ao sistema celular não imunitário, comprovou-se que as células epiteliais,
mesenquimatosas, nervosas e endoteliais intervêm na patogénese da DII.
As anomalias detectadas a nível dos sistemas imunitário e não imunitário, expressamse, em última análise, na elaboração de mediadores da imunoregulação e da inflamação e, por outro lado, na produção de mediadores de cicatrização ou de lesão.
No tocante aos mediadores de imunoregulação – citocinas imunoreguladoras -, está
documentado que a IL-2 está intimamente envolvida na patogénese da doença de
Crohn, bem como a IL-12 e o IFN-gama. As informações quanto ao papel de outras
citocinas imunoreguladoras na DII são limitadas ou inconsistentes.
Quanto às citocinas pró-inflamatórias, encontram-se consistentemente elevadas na
DII, quando aferidas na mucosa. É o caso da IL-1, IL-6, TNF-α e eventualmente IL-8.
No que respeita aos mediadores de cicatrização e de lesão – factores de crescimento, eicosanóides, metabolitos do oxigénio e do nitrogénio, e ácidos gordos de cadeia
curta – têm sido objecto de investigação no âmbito da patogénese da DII. Numa breve
síntese, apurou-se que o TGF-β aumenta na fase activa da DII, enquanto que o TGF-α
aumenta na fase de quiescência; que, no tocante aos eicosanóides, a PGE2, o trom-
359
Doenças do Aparelho Digestivo
boxano E2 e o leucotrieno β4 aumentam significativamente na colite ulcerosa, mas
não na doença de Crohn; que se detectam grandes quantidades de radicais livres de
oxigénio e de NO na mucosa da colite ulcerosa e do Crohn; e que os enemas de butirato induzem efeito benéfico na colite ulcerosa distal.
6. CLÍNICA E DIAGNÓSTICO
DOENÇA DE CROHN
CLÍNICA
A apresentação clínica da doença de Crohn é determinada sobretudo pela localização
da inflamação intestinal. Há três principais padrões de distribuição da doença: em
40% dos doentes o processo localiza-se no íleo e no cego; em 30% dos casos a doença radica no intestino delgado; e em cerca de 25% a localização confina-se ao cólon.
Muito raramente, pode ocorrer afectação da boca, do esófago, estômago e duodeno.
Os sintomas mais característicos são a diarreia (70-90%), a dor abdominal (45-65%)
e a perda de peso (65-75%). As manifestações extra-intestinais podem ocorrer em percentagens que podem atingir um terço dos doentes.
Além da análise semiológica dos sintomas e dos sinais clínicos, é importante registar
na história clínica os seguintes elementos:
Evolução temporal da doença, pois muitos doentes referem crises sintomáticas
periódicas ao longo de anos, antes da consulta médica, ou foram considerados
casos de cólon irritável.
Existência de história familiar de DII, circunstância que aumenta marcadamente a
probabilidade de doença de Crohn.
Dado que existe uma significativa associação entre a doença de Crohn e a espondilite anquilosante, uma história pessoal ou familiar desta artropatia axial deve
suscitar suspeita.
Outra importante informação a obter diz respeito ao consumo de tabaco, o mais
fortemente implicado factor ambiental na doença de Crohn.
Na história dietética, deve analisar-se o tipo de alimentação e a natureza de eventuais produtos alimentares que suscitem sintomas de dor, diarreia ou distensão.
Ao avaliar doentes com o diagnóstico de doença de Crohn já estabelecido, o clínico deve tomar nota dos seguintes factos: 1) meios de diagnóstico que foram utilizados; (2) cronicidade e padrão clínico da doença; 3) avaliação das terapêuticas
farmacológicas já prescritas, dos seus efeitos e da sua tolerância; (4) registo de
360
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
intervenções cirúrgicas realizadas.
Como referimos, a diarreia, a dor abdominal e a perda de peso são os sintomas cardinais:
A diarreia é muito frequente, variando as características semiológicas com a localização anatómica da doença. Nos doentes com afectação do cólon, sobretudo com
envolvimento rectal, a diarreia pode ser de pequeno volume e associada a urgência e tenesmo. Na doença confinada ao intestino delgado, as fezes são mais volumosas, sem urgência ou tenesmo. Nos doentes com envolvimento severo do íleo
terminal ou nos que foram submetidos a ressecção cirúrgica desta zona, a diarreia
é secretora ou esteatorreica. Estenoses no intestino delgado podem originar quadros de proliferação bacteriana com desconjugação dos sais biliares e má absorção de gorduras. Finalmente, as fistulas internas podem originar diarreia, ou por
colonização bacteriana do intestino delgado (fístula enterocólica), ou por “bypass”
de longos segmentos de superfície de absorção (fístula enteroentérica).
A localização e as características da dor correlacionam-se frequentemente com a
localização da doença. Um padrão comum é a dor tipo cólica no flanco direito, nas
situações de ileocolite. A dor ocorre usualmente após as refeições, estando provavelmente relacionada com obstrução parcial intermitente numa zona intestinal
estenosada. Nestas circunstâncias, a dor pode acompanhar-se de distensão, náuseas e vómitos. A dor visceral pode resultar de inflamação da serosa, observada
nas formas transmurais da doença.
A perda de peso de grau significativo ocorre na maioria dos doentes com esta
enfermidade. Nalguns casos resulta de um processo de má absorção, mas na maioria dos doentes é devida a diminuição da ingestão de alimentos, por anorexia, ou
porque a alimentação desperta dor ou diarreia.
A doença do cólon – colite de Crohn – associa-se a frequência elevada de rectorragias e envolvimento perianal, mas a uma baixa incidência de fístulas internas e
obstrução. Pelo contrário, a doença confinada ao intestino delgado, associa-se a
baixa incidência de hemorragia e envolvimento perianal, mas a maior frequência
de obstrução.
Na maioria dos doentes, os sinais físicos de doença de Crohn são discretos. Pode existir febrícula, ou picos febris na vigência de complicações. Anemia, glossite e lesões
aftosas na cavidade oral, são possíveis achados no exame físico. O depauperamento,
a evidência de desidratação e a taquicardia indicam claramente a necessidade de hospitalização.
No exame abdominal, a anomalia mais comum é a presença de sensibilidade dolo-
361
Doenças do Aparelho Digestivo
rosa na área intestinal inflamada, usualmente no flanco direito, onde eventualmente
se palpa uma massa por adesão de ansas intestinais e do mesentério. Devem ser inspeccionadas cicatrizes de cirurgias prévias. O exame anorectal pode revelar doença de
Crohn perianal traduzida em lacerações da pele de tom violáceo, ou em fissuras anais,
ou em fístulas perianais e abcessos. A estenose anal é outro eventual achado.
DIAGNÓSTICO
Imagiologia
O Rx do abdómen sem preparação deve ser requisitado na avaliação das formas agudas de doença de Crohn. Pode evidenciar sinais de obstrução do intestino delgado,
com vários níveis líquidos, deslocamento de ansas intestinais sugerindo um processo
inflamatório na fossa ilíaca direita, e inflamação do cólon com edema da mucosa e
espessamento da parede. É importante para detectar evidência de sacroileíte ou
espondilite anquilosante. Pode também ser útil na suspeita de megacólon tóxico ou
de perfuração. Neste caso deve solicitar-se também Rx do tórax. A detecção de perfuração localizada exige o recurso a TAC ou Ressonância Magnética (RM).
É essencial estudar radiológicamente o intestino delgado por enteroclise ou trânsito
seriado. O exame por enteroclise faculta informação mais completa, relativamente à
extensão das lesões, ao comprimento dos segmentos atingidos, ao grau de obstrução
(natureza inflamatória ou fibrótica?) e à possibilidade de existência de complicações,
designadamente fístulas.
O clister opaco com duplo contraste evidencia a extensão e a actividade da colite de
Crohn, tendo a vantagem sobre a colonoscopia de avaliar melhor a rigidez da parede, o edema da submucosa, pseudodivertículos e fistulizações, podendo também
facultar dados sobre o íleo distal. Além disso é um método não invasivo e bem tolerado.
A tomografia computorizada (TAC) pode ser importante na avaliação de doentes com
Crohn. Embora não detecte lesões da mucosa, pode demonstrar acentuado espessamento transmural e complicações extra-murais. Fístulas e abcessos podem ser identificados por esta técnica. A TAC é superior à RM na avaliação da doença de Crohn intraabdominal, mas a RM tem evidenciado superioridade na evidenciação de lesões pélvicas, designadamente abcessos isquiorectais e fístulas perirectais.
Endoscopia
A avaliação endoscópica da mucosa intestinal complementada com biópsias dirigidas,
é um exame indispensável no diagnóstico da doença de Crohn e na definição da sua
362
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
actividade e extensão. A ileocolonoscopia permite a observação macroscópica do
cólon e da mucosa ileal com colheita de biópsias para identificação das características histopatológicas da doença de Crohn, referidas em capítulo anterior. Se existem
estenoses ou aderências múltiplas, a colonoscopia pode estar comprometida. Na
doença de Crohn o recto encontra-se normalmente poupado, ao contrário do que
sucede na colite ulcerosa. Apesar disso, devem ser colhidas biópsias a nível rectal,
para detecção dos granulomas típicos da doença de Crohn.
A realização de um estudo endoscópico do tracto digestivo alto é obrigatória, quando há suspeita de envolvimento desta área do tubo digestivo.
Se há sinais clínicos, ecográficos e bioquímicos suspeitos de colangite esclerosante,
impõe-se a realização de CPRE.
Laboratório
Os dados laboratoriais podem ser muito úteis no âmbito da doença de Crohn pelas
seguintes razões: contribuição para o diagnóstico, avaliação do grau de actividade
lesional, eliminação de outras possíveis causas das queixas clínicas e apuramento
sobre deficiências resultantes de má absorção ou de ingestão alimentar precária.
Na face activa da doença de Crohn, devem ser solicitados os seguintes estudos:
Hemograma com plaquetas;
Siderémia e ferritina sérica;
Níveis séricos do folato, vit. B12, zinco, cálcio, selénio e magnésio;
Provas funcionais hepáticas;
VS, proteína C reactiva, orosomucóide;
Coproculturas (três vezes), incluíndo detecção da toxina do Clostridium difficile;
Títulos séricos dos anticorpos da Yersinia;
Níveis fecais de calprotectina, para predição de recorrência clínica;
Anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA);
Anticorpo anti-citoplasmático dos neutrófilos (pANCA);
Eventualmente estudo radioisotópico com leucócitos marcados pelo 111Indium.
Além do pANCA e do ASCA, outros anticorpos têm sido estudados como “marcadores”
da DII, conforme o quadro seguinte:
Na população adulta, o ANCA na colite ulcerosa tem os seguintes valores de especificidade, sensibilidade e valor preditivo positivo: 85%, 65%, 74%, respectivamente.
Na população adulta, o ASCA na doença de Crohn tem os seguintes valores de espe-
363
Doenças do Aparelho Digestivo
ANTICORPOS “MARCADORES” DA DII
Anticorpo
Crohn
Colite ulcerosa
Correlação com actividade
da doença
Agregação
familiar
• pANCA
±
+++
+++
±
• ASCA
+++
−
−
+
• PAB
++
−
−
−
• AEA-15
+++
+
−
?
• AECA
+
++
+
−
• Linfocitotóxico
++
+
−
+
• Anti-epitelial
+
++
−
+
• Anti-p40
−
+++
±
?
PAB - pancreatic autoantibody AECA - anti-endothelial cell antibody
AEA-15 - antierythrocyte antibody Anti-p40 - antiephitelial autoantibody
cificidade, sensibilidade e valor preditivo positivo: 88%, 61% e 89%, respectivamente.
COMPLICAÇÕES LOCAIS
A doença de Crohn apresenta frequentemente, na sua historia natural, várias complicações locais, que passamos a indicar:
Obstrução intestinal
Fistulas:
Enterocutâneas
Enteroenterais
Coloenterais
Vaginais e urinárias
Abcessos:
Pericólicos
Abcesso do psoas
Abcesso hepático
Perfuração livre
Hemorragia aguda
Manifestações urinárias:
Fistulas
Obstrução ureteral
364
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
Litíase renal
Dilatação tóxica na colite de Crohn
Doença perianal *
Fissuras, ulcerações
Abcessos perirectais
Fístulas
Hemorróides
Prolapso rectal
A incidência de fissuras e fístulas perianais atinge os 25% nos doentes com enterite
regional, ultrapassando os 60% nos casos de envolvimento predominante do cólon.
Quando a região rectosigmoideia está abrangida pelo processo, a incidência aproxima-se dos 100%.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Há múltiplas entidades clínicas que devem ser ponderadas quando se equaciona o
diagnóstico de doença de Crohn, porque apresentam quadros clínicos sobreponíveis
ou muito parecidos. Há dois grandes grupos de patologias que podem ser confundíveis com a doença de Crohn; (1) processos inflamatórios em orgãos adjacentes ou
gânglios linfáticos, produzindo dor no flanco direito sugestiva de ileíte de Crohn; (2)
doenças neoplásicas, vasculares, infecciosas, infiltrativas ou outras, que envolvem o
intestino delgado e induzem um quadro clínico e radiológico que mimetiza a enterite
regional:
Processos inflamatórios
Apendicite aguda e abcesso apendicular
Diverticulite cecal
Anomalias tubo-ováricas:
Doença inflamatória pélvica
Gravidez ectópica
Quistos/tumores do ovário
Endometriose
Neoplasias
Carcinoma do cego
Linfosarcoma do jejuno, íleo ou cego
Doenças vasculares
365
Doenças do Aparelho Digestivo
Ileíte isquémica (contraceptivos orais)
Vasculites sistémicas (Lupus, Behçet, etc.)
Enterite rádica
Doenças infecciosas
Tuberculose ileocecal
Amibíase
Infecção por Yersínia
Outras doenças
Jeunoileite ulcerosa crónica não granulomatosa
Gastroenterite eosinofílica
Amiloidose
Quando a doença de Crohn atinge preponderantemente o cólon (colite de Crohn),
deve estabelecer-se o diagnóstico diferencial com colites infecciosas (amibíase,
Shigella, C. difficile, Salmonella, Campylobacter jeuni, Chlamydia trachomatis), e com
a colite ulcerosa idiopática.
São os seguintes os elementos de ordem clínica, radiológica e histopatológica que
devem ser valorizados no diagnóstico diferencial entre doença de Crohn e colite ulcerosa:
HISTÓRIA NATURAL
Dada a sua natureza proteiforme, a doença de Crohn, em termos de severidade, não
se correlaciona com a extensão do desenvolvimento lesional. Existem nesta doença
essencialmente três padrões clínicos: inflamatório, estenótico e fistulizante. São estes
(1) Diferenças Clínicas
Colite de Crohn
Colite ulcerosa
Rara
Comum
50%
Comuns
Podem ocorrer
Rara
Comum
Comum
Rara
95%
Raras
Raras
Ocasional
Rara
↓
• Hemorragia
• Dor abdominal
• Lesão rectal
• Lesões perianais
• Fístulas
• Dilatação tóxica
• Recorrência pós-cirurgia
366
↓
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
(2) Complicações
Colite de Crohn
Colite ulcerosa
Mais frequente
Infrequente
Rara
Menor risco
Mais frequente
Mais frequente
Ocasional
Mais frequente
Mais frequente
Mais frequente
Sim
Raro
Mais frequente
Mais frequente
Maior risco
Rara
Rara
Mais frequente
Rara
?
Raro
Não
Colite de Crohn
Colite ulcerosa
Frequentemente normal
Segmentar
Pode ocorrer
Frequentes
Lesões assimétricas
Usualmente envolvido
Contínua
Rara
Raras
Usualmente simétricas
Colite de Crohn
Colite ulcerosa
↓
• Doença anal
• Dilatação tóxica
• Perfuração
• Cancerização
• Estenose
• Fístula interna
• Hemorragia severa
• Obstrução intestinal
• Colelitíase
• Complicações renais
• Recorrência pós-colectomia
↓
(3) Diferenças radiológicas
↓
• Recto
• Distribuição
• Fístula interna
• Estenoses
• Simetria
↓
(4) Diferenças patomorfológicas
↓
• Macroscopia
Distribuição
Recto
Fístula
Espessamento parietal
Mucosa
• Microscopia
Inflamação
Granulomas
Células caliciformes
Microabcessos nas criptas
↓
Segmentar
Contínua
Normal (50%)
Envolvido (95%)
Pode ocorrer
Rara
Pode ocorrer
Não
Tipo empedrado (cobblestone) Difusamente granulosa,
hemorrágica e ulcerada
Transmural
Frequentemente presentes
Usualmente preservadas
Raro
Mucosa / submucosa
Não
Deplecção
Frequente
367
Doenças do Aparelho Digestivo
padrões que determinam, em grande parte, a evolução da doença e a natureza das
complicações.
O curso clínico da doença de Crohn é frequentemente errático. Anos de recidivas frequentes podem ser seguidos de anos de completa remissão. Num estudo realizado
por Munkolm et al, em 373 doentes seguidos durante um período médio de 8.5 anos,
esses autores apuraram, mediante uma análise de Markov, que um doente com um
processo activo tinha 70-80% de probabilidade de ter uma doença activa no ano
seguinte. E que 80% dos doentes em remissão, permaneceriam nesse estado durante o ano seguinte. Ao longo de um período de 4 anos, 25% dos doentes apresentavam uma doença persistentemente activa, 22% estavam em remissão, e 53% tinham
um curso da doença que flutuava entre anos de remissão e anos de exacerbação. Essa
evolução não era afectada pelo modo inicial de tratamento, idade, sexo, tempo entre
o início das queixas e o diagnóstico, localização da doença ou natureza dos sintomas.
Vários estudos evidenciaram que nos doentes com envolvimento do intestino delgado, era mais provável um padrão de doença obstrutiva (fibroestenótica), ao passo que
nos casos de afectação do cólon eram mais frequentes a inflamação e a hemorragia.
Além disso, 16-26% de todos os doentes de Crohn desenvolvem fístulas transmurais
ou abcessos, independentemente da localização anatómica da lesão.
Muitos doentes necessitam de cirurgia ao longo da história natural da doença de
Crohn. Essa percentagem de intervenção cirúrgica chega a atingir 74% nalgumas
séries. Quanto mais jovem a idade de começo da doença, maior a probabilidade de
recurso à cirurgia.
É elevada a recorrência pós-cirurgia. Nos doentes submetidos a ressecção ileal, a recidiva tende a ocorrer próximo da anastomose ileocólica. A frequência exacta de recorrência após cirurgia, depende da definição de recorrência. Se esta é definida como
necessidade de nova intervenção cirúrgica, 25-38% dos doentes apresentam uma recidiva dentro de 5 anos, e 40-70% recidivam no prazo de 15 anos. Nos doentes submetidos a uma segunda intervenção, cerca de 37% requerem uma terceira. Por outro
lado, a evidência endoscópica de recorrência acontece em 90% dos doentes, um ano
após a cirurgia.
COLITE ULCEROSA
CLÍNICA
Os principais sintomas da colite ulcerosa incluem diarreia, rectorragias, mucorreia e
dor abdominal. O complexo sintomático varia de acordo com a extensão da doença,
368
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
mas em geral a severidade dos sintomas correlaciona-se com a severidade da doença.
Por vezes o início da doença é insidioso e lento, ouras vezes é agudo, simulando uma
etiologia infecciosa. Não raramente, o episódio de colite ulcerosa é precedido de uma
infecção comprovada (por ex. Salmonella ou Campylobacter). Outra forma de apresentação é uma história de episódios intermitentes de diarreia e hemorragia, de tal forma
discretos que não induziram a consulta médica.
Nos doentes com proctite hemorrágica, isto é, doença confinada ao recto, há passagem de sangue vivo, misturado ou não com fezes, frequentemente acompanhado de
muco sanguinolento. Se a doença se estende em sentido proximal, pode ocorrer diarreia sanguinolenta significativa, sendo pouco usual a passagem de coágulos. Quando
a doença é severa, há emissão de fezes líquidas contendo sangue, pús e resíduos
fecais.
A maioria dos doentes com colite ulcerosa activa apresentam diarreia, que pode ser
nocturna. É frequente a diarreia pós-prandial, assim como a urgência, com sensação
de evacuação incompleta, sobretudo quando o recto está severamente atingido. Por
vezes ocorre incontinência fecal. A diarreia acompanha-se habitualmente de sangue,
muco e pús.
Na maioria dos doentes com colite ulcerosa, a dor não é o sintoma proeminente.
Existe um vago desconforto no abdómen inferior, moedouro na fossa ilíaca esquerda
ou cólica ligeira na parte central do abdómen. Nas crises severas, a dor pode ser
muito intensa.
Outros sintomas podem ocorrer na fase activa da doença: anorexia, náuseas ou vómitos. A perda de peso e a hipoalbuminémia podem ser acentuadas. Nos ataques severos, existe febre. Os doentes podem ter sintomas resultantes de anemia, designadamente fadiga, dificuldades respiratórias e edema maleolar.
Nos doentes com formas ligeiras ou moderadas de colite ulcerosa, o exame físico
pode não revelar alterações significativas. Nos episódios severos, o doente aparece
prostrado, emagrecido, anemiado, febril e desidratado. O abdómen pode estar distendido e timpanizado, o cólon é sensível à palpação e há diminuição dos ruídos auscultatórios. Podem detectar-se sinais de manifestações extra-intestinais.
A severidade da colite ulcerosa pode avaliar-se com base em criérios clínicos, endoscópicos e laboratoriais:
Critérios clínicos
Forma ligeira - menos de quatro dejecções/dia, com ou sem sangue, sem distúrbios
sistémicos e com velocidade de sedimentação normal.
369
Doenças do Aparelho Digestivo
Forma moderada – mais de quatro dejecções/dia, com distúrbios sistémicos mínimos.
Forma severa – mais de seis dejecções/dia, com sangue, com evidência de distúrbios
sistémicos: febre, taquicardia, anemia e VS>30.
Critérios endoscópicos
0 – Mucosa normal
1 – Perda do padrão vascular
2 – Mucosa granulosa, não friável
3 – Friabilidade da mucosa
4 – Hemorragia espontânea, ulceração
Critérios laboratoriais
Dados laboratoriais que indicam actividade lesional: Proteína C reactiva ↑, Plaquetas
↑, VS ↑, Hemoglobina ↓ e Albumina ↓. A leucocitose não é um indicador fidedigno na
medida em que pode resultar da corticoterápia.
DIAGNÓSTICO.
O diagnóstico da colite ulcerosa baseia-se na história clínica, no exame de fezes, no
exame endoscópico e na avaliação histológica das biópsias do recto e do cólon. Os
estudos radiológicos também podem revelar-se úteis.
Análise de fezes
As amostras de fezes de doentes com colite ulcerosa contêm glóbulos de pús,
hemácias e frequentemente eosinófilos. As culturas de rotina devem excluir infecções por Salmonella e Shigella; são necessárias culturas especiais para eliminar a
hipótese de infecção por Campylobacter, C. difficile e Yersínia. Deve excluir-se a
presença de toxina do C. difficile. Por outro lado, o exame a fresco deve excluir a
presença de amebas e em certos casos é importante a realização de culturas especiais para detecção de gonococos e da Chlamydia. Também é de considerar a hipótese de uma infecção pelo E. Coli 0157:H7 nos processos de início agudo.
Endoscopia
A colonoscopia é um exame essencial no estudo do doente com colite ulcerosa.
Os sinais precoces desta doença traduzem-se em hiperémia e edema da mucosa,
com perda do padrão vascular. Nas formas mais severas de colite ulcerosa, a mucosa assume um aspecto granuloso e friável ao toque, acabando por apresentar
hemorragias espontâneas e ulcerações. O padrão lesional é difuso, ao contrário
do que se observa na doença de Crohn. Nos doentes com processos de longa evolução, podem observar-se pseudopólipos. Após a remissão, a mucosa aparece pálida e atrofiada.
A colonoscopia é também importante para definir a extensão do processo lesional.
370
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
Devem ser obtidas múltiplas biópsias ao longo da observação para confirmação
do diagnóstico, sobretudo se há dúvida relativamente à existência de Morbus
Crohn. Na maioria dos doentes, a colonoscopia para confirmação do diagnóstico e
determinação da extensão lesional deve realizar-se quando a doença activa foi
controlada. A primeira observação endoscópica pode consistir somente na realização de rectoscopia ou pansigmoidoscopia. A colonoscopia é também essencial
para rastreio do cancro e para avaliação de estenoses e pólipos.
Imagiologia
Nos doentes com episódios severos de colite ulcerosa deve realizar-se uma radiografia simples do abdómen, pois permite detectar vários sinais importantes:
edema e irregularidade da parede cólica, espessamento da parede intestinal, ilhéus
de mucosa, distensão do intestino delgado e dilatação do colédoco.
O clister opaco com duplo contraste pode revelar: mucosa granulosa, irregularidade dos contornos da mucosa, espessamento da parede, ulcerações, edema e
espessamento ou perda das haustras, encurtamento e estreitamento do cólon, com
alargamento do espaço pré-sagrado.
Laboratório
Os dados laboratoriais têm interesse para avaliação do grau de actividade da
doença e para documentar anomalias hematológicas ou bioquímicas. Devem ser
solicitados os seguintes exames:
Hemograma com plaquetas
Siderémia, ferritina sérica
K, albumina, imunoglobulinas séricas
Provas hepáticas
Proteína C reactiva, VS
COMPLICAÇÕES LOCAIS
Na evolução de um processo de colite ulcerosa podem ocorrer as seguintes complicações locais:
Lesões perianais, idênticas às da doença de Crohn, no entanto com menos frequência;
Hemorragia massiva
Perfuração
Dilatação aguda (megacólon tóxico)
Estenoses
Pseudopólipos
Carcinoma do cólon, cujo risco aumenta com a duração da doença e com a sua
extensão.
371
Doenças do Aparelho Digestivo
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
O diagnóstico diferencial da colite ulcerosa deve fazer-se com:
Doença de Crohn do cólon
Colite isquémica
Colite rádica
Colite microscópica
Colite colagénica
Colite por drogas
Colite infecciosa
C. difficile
Salmonella
Shigella
Campylobacter
E. coli: 0157:H7
Yersínia
Amibíase
Esquistossomíase
Citomegalovírus e Herpes simplex
Proctite sexualmente transmitida (gonorreia, chlamydia, lymphogranuloma)
Cólon irritável
Pólipos e tumores colorectais
Úlcera solitária do recto
Doença diverticular do cólon
HISTÓRIA NATURAL
A maioria dos doentes com colite ulcerosa (80%) têm episódios intermitentes da
doença, mas a duração da remissão varia consideravelmente desde algumas semanas
a muitos anos. Cerca de 10-15% apresentam uma evolução contínua crónica, enquanto que os restantes têm um episódio inicial severo que requer colectomia urgente.
A extensão da doença determina em parte a severidade e a evolução do processo.
Nos doentes com colite extensa ou total, as crises tendem a ser mais severas e a taxa
de colectomia é mais elevada.
Os doentes com proctite, isto é, doença limitada ao recto, têm em geral uma evolução benigna, mas muitos deles desenvolvem lesões mais extensas com o tempo.
Nalguns doentes a qualidade de vida encontra-se bastante afectada. Os episódios
372
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
agudos são particularmente limitativos de uma vida normal. O apoio clinico e psicológico é muito importante.
A mortalidade por colite ulcerosa diminuiu drasticamente com a introdução da corticoterápia e a terapêutica de manutenção com aminosalicilatos. Actualmente é inferior
a 2%, uma taxa que engloba a colectomia por urgência.
7. MANIFESTAÇÕES EXTRA-INTESTINAIS
A colite ulcerosa e a doença de Crohn associam-se a múltiplas manifestações extraintestinais, indicadas no quadro seguinte:
8. TRATAMENTO
A doença de Crohn e a colite ulcerosa compreendem uma série de desordens inflamatórias idiopáticas e heterogéneas, resultantes, segundo se postula, de uma activação
crónica da cascata imunoinflamatória em indivíduos geneticamente susceptíveis.
As modalidades terapêuticas utilizadas no tratamento da DII actuam em vários ponCOMPLICAÇÕES EXTRA-INTESTINAIS NA DII
Complicações
Colite ulcerosa %
Doença de Crohn %
• Artropatia aguda
10 – 15
15 – 20
• Sacroileíte
9 – 11
9 – 11
• Espondilite anquilosante
1–3
3–5
• Complicações oculares
5 – 15
5 – 15
• Eritema nodoso
10 – 15
15
• Pioderma gangrenosum
1–2
1–2
• Colangite esclerosante primária
2–8
1
• Coledocolitíase
–
15 – 30
• Nefrolitíase
–
5 – 10
• Amiloidose
–
Rara
373
Doenças do Aparelho Digestivo
tos das vias imunológica e inflamatória. Embora as terapêuticas tradicionais, englobando os aminosalicilatos e os corticosteróides, continuem a ser fármacos de primeira linha, os imunomoduladores, designadamente a azatioprina e a 6-mercaptopurina
têm demonstrado crescente utilidade no contexto da resistência ou da dependência à
corticoterápia. Além disso, a profilaxia pós-operatória com certos antibióticos, aminosalicilatos ou imunomoduladores pode ser benéfica na prevenção de recorrências em
doentes de Crohn submetidos a intervenção cirúrgica. Por outro lado, agentes imunosupressores previamente reservados à transplantação de órgãos, têm sido ensaiados
na DII, com resultados promissores. Finalmente, os avanços na tecnologia da engenharia molecular, têm conduzido ao advento de uma nova classe de terapêuticas biológicas, que poderão ser muito úteis em certos sub-grupos de doentes.
A terapêutica da DII engloba a abordagem dos seguintes tópicos: terapêutica farmacológica, suporte nutricional e sintomático, e terapêutica cirúrgica.
A. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Utilizam-se actualmente no tratamento da DII os seguintes fármacos:
Aminosalicilatos
Corticóides
Imunomoduladores e imunosupressores
Antibióticos
Novas terapêuticas emergentes
A1. Aminosalicilatos
No quadro seguinte, apresentam-se os aminosalicilatos actualmente disponíveis, em
termos de preparação, formulação, local de libertação e posologia:
COMENTÁRIOS
Permanece pouco claro o mecanismo de acção da sulfasalazina e dos compostos dele
derivados (5-ASA). Inibem a cascata do ácido araquidónico e a produção de radicais
livres de oxigénio. Por outro lado, inibem a função dos linfócitos e dos monócitos,
assim como a produção de imunoglobulinas. Mais recentemente, apurou-se que a sulfasalazina inibe a produção de IL-1 e do factor nuclear NFkB.
A sulfasalazina tem mais efeitos secundários do que os seus derivados 5-ASA, pelo
374
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
AMINOSALICILATOS NA DII
Preparação
Formulação
Libertação
Posologia
Ligação Azo
Sulfasalazina (500 mgr)
Sulfapiridina 5-ASA*
Cólon
3-6 gr/dia (fase aguda)
Olsalazina (250 mgr)
5-ASA = 5-ASA
Cólon
1-3 gr/dia
Balsalazida (750 mgr)
Aminobenzoil-alanina
+ 5-ASA
Cólon
6 gr/dia
Libertação retardada
Mesalamina
Asacol, 400 e 800 mgr
Eudragit S (pH7)
Ileo distal/cólon
2.4–4.8 gr/d (aguda)
0.8–4.8 gr/d (manut.)
1.5-3 gr/d (aguda)
Salofalk, Claversal, 250 e 500 mgr
Eudragit L (pH6)
Ileo-cólon
0.75-3 gr/d (manut.)
Etilcelulose (grânulos)
Estômago-cólon
1.5–4 gr/d (manut.)
Recto
1–1.5 gr/d (aguda)
0.5–1 gr/d (manut.)
1–4 gr/d (aguda)
1 gr/d – 3 vezes por
• Agentes orais
Libertação sustentada
Mesalamina
Pentasa, 250, 500, 1000 mgr
• Agentes rectais
Mesalamina supositórios
(400, 500, 1000 mgr)
Mesalamina enema (1, 4 gr)
2–4 gr/d (aguda)
Suspensão de 60 e
100 m
Recto-flexura
esplénica
semana (manut.)
* 5-ASA – 5-aminosalicylic acid
que estes são mais frequentemente prescritos.
A experiência clínica tem demonstrado a eficácia da sulfasalazina ou dos compostos
5-ASA nas formas ligeiras e moderadamente activas de colite ulcerosa, com taxas de
resposta de 64-80%, consoante as séries, administrando as posologias indicadas no
quadro.
As formulações rectais de mesalamina são muito eficazes no tratamento da colite distal. Os supositórios alcançam os últimos 15-20 cm da mucosa rectal, e os clisteres
atingem a flexura esplénica. No âmbito da colite distal, a associação de mesalamina
oral e tópica parece ser vantajosa.
Na colite ulcerosa severa, os aminosalicilatos não são eficazes como agentes únicos,
não sendo recomendados até à estabilização da situação com corticóides.
Uma das grandes indicações dos aminosalicilatos, é o tratamento de manutenção da
colite ulcerosa, no sentido de prevenir recorrências. Ainda não existe consenso quanto à dose “óptima” de manutenção. A sulfasalazina tem sido progressivamente substituída pelos derivados 5-ASA, pelos seus efeitos secundários.
375
Doenças do Aparelho Digestivo
Na doença de Crohn, a eficácia da sulfasalazina é menos evidente do que na colite
ulcerosa, quer na fase aguda, quer na manutenção. Pelo contrário, há alguma evidência do benefício das formulações 5-ASA, apesar da heterogeneidade da doença, tanto
na fase aguda como na terapêutica de manutenção, se bem que sejam inconsistentes
os resultados em termos de prevenção de recorrências. No entanto, a mesalamina evidencia indiscutível benefício na profilaxia de recidivas após intervenção cirúrgica.
A2. Corticóides
Os corticosteróides representam o suporte principal da terapêutica aguda das formas
moderadas, severas e fulminantes de colite ulcerosa e das formas activas moderadas
a severas da doença de Crohn. São ineficazes na manutenção da remissão, quer na
colite ulcerosa, quer no Morbus Crohn.
Os corticosteróides orais sistémicos, designadamente a prednisona e a prednisolona,
em administração diária, com posologias entre 20-60 mgr, são eficazes no tratamento de formas moderadamente severas de colite ulcerosa. No entanto, não são efectivos nem estão indicados na prevenção de recidivas.
Os corticosteróides parenterais são indispensáveis no tratamento de doentes hospitalizados com formas severas ou fulminantes de colite ulcerosa. Não existe evidência de
dose-resposta para doses de metilprednisolona superiores a 48 mgr/dia.
Na doença de Crohn, os corticosteróides sistémicos são eficazes nas formas agudas
moderadas a severas. As doses recomendadas variam, sendo de sublinhar os bons
resultados do European Cooperative Crohn’s Disease Study, que utilizou a metilprednisolona na dose inicial de 48 mgr por dia, a qual foi reduzida paulatinamente até 12
mgr durante um período de 6 semanas. Não está demonstrado o benefício da corticoterápia no tratamento de manutenção. Os esteróides parenterais teriam, na doença
de Crohn, uma eficácia semelhante à observada na colite ulcerosa.
Além dos corticosteróides sistémicos, utilizam-se também actualmente formulações
tópicas e esteróides não sistémicos.
No tocante aos preparados de acção tópica – supositórios, espumas ou enemas -, são
úteis no tratamento da proctite ulcerosa ou de colites até à flexura esplénica. Além
de terem um papel definitivo no tratamento da colite ulcerosa distal, os esteróides
tópicos têm sido associados aos corticosteróides parenterais nas formas severas de
colite ulcerosa.
Os chamados esteróides não sistémicos, são glucocorticóides anti-inflamatórios, com
menor actividade sistémica do que os corticóides tradicionais. Um deles, o budenosido, numa formulação oral de libertação retardada, evidenciou eficácia superior ao pla-
376
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
cebo e muito próxima da prednisolona sistémica no tratamento da doença de Crohn
ileo-cecal. No entanto, em doses baixas não revelou benefício na prevenção de recidivas desta doença.
A3. Imunosupressores e imunomoduladores
São utilizados actualmente na DII os seguintes agentes imunosupressores e imunomoduladores:
- Análogos da purina (6-MP / Azatioprina)
- Metotrexato
- Ciclosporina /Tacrolimus
- Infliximab (anti-TNF-α)
Análogos da purina
A azatioprina e a 6-mercaptopurina (6-MP) têm sido utilizadas no tratamento da DII
desde há 25 anos. A azatioprina é rapidamente absorvida e convertida em 6-MP. Estes
agentes provavelmente alteram a resposta imunológica através da inibição da actividade das “killer” células naturais e da supressão da função das células T. Dado o seu
lento início de acção, estes fármacos estão melhor posicionados na terapêutica de
manutenção do que na terapêutica de indução.
Os análogos da purina são geralmente bem tolerados. A pancreatite pode ocorrer em
3-15% dos doentes tratados, usualmente dentro das primeiras semanas de tratamento, mas resolve-se rapidamente com a suspensão do fármaco. Outras potenciais complicações: náusea, febre, rash, hepatite, leucopenia. Há consenso quanto à sua utilidade e inocuidade durante a gravidez.
Na doença de Crohn, estes agentes não têm indicação na fase aguda severa, porque
o tempo de indução terapêutica é de cerca de 3 meses. Estão indicados na doença
activa crónica, particularmente em doentes esteróide-dependentes. Manifestam alguma eficácia nas fístulas perianais. Têm eficácia comprovada na prevenção de recorrências após terapêutica aguda médica ou cirúrgica.
Na colite ulcerosa, a utilização é similar à da doença de Crohn, embora a eficácia não
esteja tão bem estabelecida. Utilizam-se mais frequentemente nas formas de proctite
crónica activa/recorrente.
A dose inicial de azatioprina é de 100 mgr/dia (1-2.5 mgr/kg/dia), e a de 6-M é de 50
mgr/dia (1.5 mgr/kg/dia).
Metotrexato
Inibe a dihidrofolato-redutase, de que resulta diminuição da síntese de DNA. Tem propriedades anti-inflamatórias provavelmente relacionadas com a inibição da produção
377
Doenças do Aparelho Digestivo
de IL-1.
É preferentemente administrado por via parenteral, sendo geralmente bem tolerado.
Citam-se algumas reacções secundárias, raras: supressão medular, fibrose hepática e
pneumonite. Não pode ser utilizado na mulher grávida.
Na doença de Crohn, é eficaz na dose de 25 mgr intramuscular por semana, nas formas crónicas activas, incluindo doentes dependentes da corticoterápia. Não está estabelecida a sua eficácia na colite ulcerosa.
Micofenolato
O micofenolato de mofetil é um imunosupressor correntemente utilizado na translantação de órgãos.
Na dose usual de 15 mgr/dia, é bem tolerado, ainda que possam ocorrer efeitos secundários: diarreia, vómitos, leucopenia e infecções oportunistas. Em animais, é teratogénico.
Na doença de Crohn, é aparentemente tão eficaz quanto a azatioprina. Pode ser uma
opção para os doentes intolerantes aos análogos da purina e ao metotrexato. Ainda
não foi estudada a sua eficácia a longo prazo. Na colite ulcerosa ainda não há dados
sobre a sua utilidade clínica.
Ciclosporina
É um potente inibidor das células T, via inibição da IL-2. Tem um efeito de acção muito
mais rápido do que os análogos da purina.
Tem efeitos secundários: insuficiência renal, neurotoxicidade, hepatotoxicidade, hipertensão arterial, desequilíbrio electrolítico.
Na doença de Crohn, a evidência quanto à sua eficácia é dúbia. Estudos controlados
não comprovam a sua utilidade por via oral. Em estudos não controlados, reclama-se
a sua eficácia por via endovenosa. Não estão ainda disponíveis resultados com o
tacrolimus (FK 506).
Na colite ulcerosa, a principal indicação é a forma aguda severa não controlada por
corticoterápia, como ponte para outras terapêuticas, imunosupressoras e/ou cirurgia.
É um fármaco não recomendado em tratamento de manutenção, em face da sua toxicidade.
Infliximab (anti-TNF- α)
Trata-se de um anticorpo monoclonal dirigido contra o TNF-α humano, potente citocina pró-inflamatória produzida pelos macrófagos e linfócitos T.
A tolerância deste agente é em geral boa, a curto prazo, sendo incerta a sua toxicidade a longo prazo.
Na doença de Crohn, revelou-se eficaz e bem tolerado no tratamento das formas agudas e sub-agudas, bem como nas fístulas enterocutâneas. Aguardam-se resultados no
âmbito da terapêutica de manutenção, parecendo que infusões repetidas são eficazes
378
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
e inócuas. Postula-se, actualmente, que é um fármaco apropriado para servir de ponte
para imunosupressores de actuação mais lenta, nomeadamente os análogos da purina e o metotrexato. Na colite ulcerosa ainda não existe evidência convincente quanto à sua eficácia, embora se pense que possa ter um efeito promissor nas formas
severas/fulminantes.
É ministrado em perfusão endovenosa, na dose de 5 mgr/kg, reconstituída com soro
fisiológico. No Morbus Crohn activo e severo, o esquema terapêutico comporta uma
infusão única; nas formas fistulizantes, ministram-se três perfusões, às 0, 2 e 6 semanas. A duração media de remissão é curta (8-12 semanas), e este tratamento deve ser
associado a terapêutica de manutenção com AZA/6 MP ou metotrexato.
A4. Antibióticos
Embora os agentes microbianos tenham sido repetidamente implicados como estimuladores da inflamação na DII, nunca foi identificado um agente etiológico específico.
No entanto, a terapêutica antibiótica tem sido utilizada em vários cenários clínicos da
DII.
A maioria dos estudos controlados não evidenciaram efeitos benéficos da antibioterápia na colite ulcerosa activa, ou na terapêutica de manutenção.
Nas situações de colite fulminante e megacólon tóxico, muitos centros continuam a
advogar antibióticos de largo espectro, como componentes da “terapêutica intravenosa intensiva”, para potencial profilaxia pré-operatória.
A “pouchitis” que ocorre em cerca de 50% dos doentes com colite ulcerosa submetidos a colectomia com bolsa ileo-anal, responde usualmente à terapêutica com metronidazole ou ciprofloxacina.
Na doença de Crohn, o metronidazole, na dose de 20 mgr/kg/dia tem uma eficácia
superior ao placebo. Tem igualmente efeito benéfico no Crohn peri-anal. Por outro
lado, postula-se a sua utilidade na profilaxia de recidivas pós-operatórias. Pode ter
efeitos secundários: náuseas, sabor metálico, e reacções tipo disulfuram. Em administração prolongada pode originar neuropatias periféricas.
A ciprofloxacina tem vindo a assumir-se como alternativa ao metronidazole na doença de Crohn, com uma eficácia não inferior à da mesalamina. Também é benéfica no
tratamento da doença de Crohn fistulizante e perianal, isolada ou em combinação com
o metronidazole.
A5. Novas terapêuticas emergentes
São várias as linhas de investigação farmacológica com vista à identificação e utiliza-
379
Doenças do Aparelho Digestivo
ção de novos agentes no âmbito da DII. A expectativa é grande quanto ao advento
de novas propostas de abordagem terapêutica. Limitamo-nos, neste item, a enumerar
as áreas que têm vindo a ser objecto de estudo e ensaio:
Manipulação da flora bacteriana intestinal
Antibioterápia
Probióticos e prebióticos
Citocinas pró-inflamatórias
Anticorpos ant-CD4
Anti-TNFα
Anti-NF-kB
Citocinas anti-inflamatórias
Interleucina-10
Interleucina-11
Neuroimunomodulação
Somatostatina
Octreótido e valpreótido
Substância P
Anestésicos locais (enemas de lidocaína gel e ropivacaína)
Mediadores não específicos da inflamação
Metabolitos do ácido araquidónico
Terapêutica antioxidante
Miscelânia
Ácidos gordos de cadeia curta
Nicotina
Bismuto
Heparina
Cloroquina
Oxigénio hiperbárico
Talidomida
Após a descrição das várias alternativas de terapêutica farmacológica actualmente disponíveis, julgamos ser oportuno apresentar, em dois quadros, as propostas terapêuticas mais pertinentes, na doença de Crohn e na colite ulcerosa, em função dos
padrões clínicos em causa:
B- TRATAMENTO DE SUPORTE
Eventualmente pode haver necessidade de administração de certos fármacos para alívio dos sintomas:
Antiespasmódicos e anticolinérgicos (não devem ser utilizados em formas severas,
dada a possibilidade de induzirem megacólon tóxico);
Anti-diarreicos: loperamida, difenoxilato em formas severas/fulminantes pelo risco
de megacólon tóxico;
380
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOENÇA DE CROHN
Doença Activa
• Forma ligeira-moderada *
5-ASA oral ou sulfasalazina *
Metronidazole
Prednisolona **
Azatioprina ou 6-MP ***
Infliximab
• Forma perinal ou fistulizante
Metronidazole e/ou ciprofloxacina
Azatioprina ou 6-MP
Infliximab
Ciclosporina endovenosa
Terapêutica de Manutenção
• Forma severa
Prednisolona
Corticóides endovenosos
Infliximab
Ciclosporina endovenosa ****
5-ASA ou sulfasalazina
Metronidazole
Azatioprina ou 6-MP
* Seleccionar o agente em função da localização da doença
** Iniciar quando há ineficácia dos aminosalicilatos
*** Nos doentes esteróide-dependentes ou resistentes
**** Reservado aos doentes que não respondem à corticoterapia, ou aos que apresentam doença fistulosa ou perianal
severa.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA COLITE ULCEROSA
Doença Activa
• Forma ligeira-moderada *
Colite distal
5-ASA oral ou sulfasalazina (oral ou tópica)*
Corticoterápia tópica **
Colite extensa
5-ASA ou sulfasalazina
• Forma moderada-severa
Colite distal
5-ASA tópico ou oral
Corticoterápia tópica **
Prednisolona
• Forma severa-fulminante
Colite distal ou extensa
Corticoterápia endovenosa
Ciclosporina endovenosa
Terapêutica de Manutenção
Colite distal
5-ASA ou sulfasalazina (oral ou tópica)*
Azatioprina ou 6-MP ****
Colite extensa
5-ASA ou sulfasalazina
Azatioprina ou 6-MP ****
Colite extensa
Prednisolona
* 5-ASA tópico isolado ou combinado com formulação oral ou sulfasalazina
** Isoladamente ou em combinação com 5-ASA oral
*** Quando falha a corticoterápia endovenosa
**** Em doentes esteróide-dependentes ou resistentes à corticoterápia
381
Doenças do Aparelho Digestivo
Psicofármacos (usualmente após consulta psiquiátrica);
As artralgias não devem ser tratadas com AINEs, porque podem induzir exacerbação da doença. Preferir o acetaminofeno;
Profilaxia da desmineralização óssea cortisónica pela administração de ciclos de 12
semanas, durante 1 ano, de um difosfonato (2 semanas) + cálcio (10 semanas);
Tratar a anemia com suplementos marciais (via oral ou parenteral), ou administrando eritropoietina s.c.
C – TERAPÊUTICA NUTRICIONAL
O estado nutricional dos doentes com DII pode estar bastante afectado, por razões
várias. A alimentação artificial enteral ou parenteral pode constituir um componente
valioso no tratamento.
Nas formas activas de doença de Crohn, o repouso do intestino com nutrição enteral
ou parenteral favorece o processo. De acordo com alguns estudos, o repouso intestinal e a alimentação parenteral seriam tão eficazes quanto a corticoterápia na remissão da fase aguda, embora esses benefícios sejam de curta duração. Em alternativa,
a alimentação enteral com dietas elementares seria igualmente benéfico. No entanto,
ainda que benéfica nas formas activas de Crohn, a alimentação artificial não tem utilidade como tratamento de manutenção para evitar recidivas.
Ao contrário da doença de Crohn, a colite ulcerosa activa não é eficazmente tratada
com dietas elementares ou formulações parenterais. Os ácidos gordos de cadeia curta,
em aplicação tópica, podem ter algum efeito benéfico.
D – INDICAÇÕES CIRÚRGICAS
D1. Colite ulcerosa
Cerca de 50% dos doentes com colite ulcerosa crónica são submetidos a cirurgia nos
primeiros 10 anos da doença, dada a natureza crónica do processo e a tendência para
recidivas.
Constituem indicação para intervenção cirúrgica na colite ulcerosa:
Intratabilidade médica (a indicação mais comum)
382
INTESTINO - Doença Inflamatória Intestinal
Manifestações extra-intestinais
Profilaxia do cancro
Emergências cirúrgicas:
Hemorragia massiva
Megacólon tóxico
Colite fulminante refractária à corticoterápia
Obstrução aguda por estenose
Suspeita ou evidência de cancro do cólon
D2. Doença de Crohn
A maioria dos doentes com Morbus Crohn requerem pelo menos uma intervenção
cirúrgica ao longo da vida.
As indicações para cirurgia na doença de Crohn são:
Obstrução intestinal (indicação mais comum), originada por fibrose e estenose. A
intervenção consiste em ressecção do segmento estenosado ou na técnica de
“stricturoplastia”. Num caso ou noutro, cerca de 25% dos doentes operados apresentam recorrência do processo no local da intervenção, ao cabo de 5 anos, havendo necessidade de reoperar.
Na colite de Crohn, as indicações cirúrgicas resultam sobretudo de intratabilidade
médica, doença fulminante ou doença anorectal.
Outras potenciais indicações cirúrgicas: complicações purulentas (por ex. abcesso),
hemorragia intratável, manifestações extra-intestinais.
383
Doenças do Aparelho Digestivo
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386
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XVII
SÍNDROME DO CÓLON IRRITÁVEL
1. Introdução
2. Definição
3. Epidemiologia
4. Patofisiologia
5. Clínica
6. Manifestações Extra-Cólicas
7. Diagnóstico Diferencial
8. Diagnóstico
9. Tratamento
10. Prognóstico
387
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
1. INTRODUÇÃO
A síndrome do cólon irritável é uma dentre mais de 20 perturbações funcionais gastrointestinais. Estas variam na sua apresentação clínica, mas são caracterizadas por
sintomas crónicos e recorrentes, não explicáveis por anomalias estruturais ou bioquímicas. Podem ocorrer no tracto gastrointestinal, desde a faringe à zona ano-rectal.
As perturbações funcionais gastrointestinais classificam-se, de acordo com a localização anatómica, em esofágicas, gastroduodenais, biliares, intestinais e ano-rectais.
Os distúrbios esofágicos englobam a dor torácica funcional, a azia funcional, a disfagia funcional, o globus e a síndrome de ruminação.
As perturbações gastroduodenais compreendem a dispepsia funcional e a aerofagia.
As anomalias funcionais biliares incluem a disfunção da vesícula biliar e a disfunção
do esfincter de Oddi.
As perturbações ano-rectais traduzem-se em incontinência funcional, dor funcional
ano-rectal (proctalgia fugax e sindrome do elevador anal) e disquésia.
Quanto às perturbações funcionais intestinais, compreendem a síndrome do cólon irritável, a obstipação funcional, a diarreia funcional e a distensão abdominal funcional.
2. DEFINIÇÃO DE CÓLON IRRITÁVEL
Não existem marcadores específicos biológicos ou fisiológicos que caracterizem a síndrome do cólon irritável (SCI). Várias propostas de definição têm sido advogadas ao
longo dos anos, sendo actualmente consagradas as que se baseiam nos critérios clássicos de Manning et al (1978), e nos critérios recentemente propostos na reunião de
consenso de Roma II (1999).
Os critérios originais de Manning et al, definiam os seguintes sintomas como muito
sugestivos de cólon irritável:
Distensão abdominal visível
Alívio da dor com a defecação
Dejecções mais frequentes com o início da dor
Fezes soltas no início da dor
Passagem de muco per rectum
Sensação de evacuação incompleta
Quanto aos critérios de Roma II, incluem os seguintes pontos:
Nos últimos 12 meses, pelo menos 12 semanas de desconforto abdominal ou dor,
com duas das três características seguintes:
389
Doenças do Aparelho Digestivo
(1) Alívio pela defecação
(2) Início associado a alterações na frequência das fezes
(3) Início associado a alterações na consistência das fezes
Além destes sintomas principais, há outros que cumulativamente suportam o diagnóstico de SCI:
Menos de três dejecções por semana
Mais de três dejecções por dia
Fezes duras ou grumosas
Fezes soltas ou aquosas
Esforço na defecação
Urgência na defecação
Sensação de evacuação incompleta
Passagem de muco com as fezes
Sensação de distensão ou abaulamento abdominal
3. EPIDEMIOLOGIA
A SCI tem sido detectada em todo o mundo, com uma prevalência estimada situada
entre 9-23%, consoante os grupos analisados e os critérios seleccionados.
Os sintomas de SCI atingem todos os escalões etários, tendendo a declinar com o
avanço na idade.
Na maioria dos países, o sexo feminino é mais atingido do que o sexo masculino (6075% na mulher). Na Índia, pelo menos, há uma inversão nesta relação.
Só uma fracção dos indivíduos com SCI procuram a consulta médica (20-50%). A dor
abdominal é o sintoma que mais solicita os cuidados médicos.
Na USA e nos países europeus, dentre os doentes que consultam, 75-80% são mulheres, ao contrário da Índia, onde essa percentagem é inferior a 20%.
A SCI é o diagnóstico gastroenterológico mais comum, seja nos cuidados primários de
saúde (cerca de 12%), seja a nível do gastrenterologista (cerca de 28%). No total,
cerca de 40% da prática gastrenterológica engloba distúrbios funcionais gastrointestinais.
A SCI constitui importante razão de absentismo no trabalho e na escola.
Os doentes com SCI ou outras perturbações funcionais procuram mais frequentemente
medicinas alternativas ou não convencionais, do que os que padecem de afecções orgânicas.
390
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
Medicinas alternativas procuradas por doentes com SCI: acupunctura, quiroprática,
ecologia clínica, ervanário, homeopatia, neuropatia, osteopatia, reflexologia, yoga e
meditação.
4. PATOFISIOLOGIA
O escopo da pesquisa científica sobre a patofisiologia da SCI evoluiu muito nos últimos 50 anos. Na década de 50, do século passado, postulava-se que a SCI resultava
de uma exaltação da motilidade intestinal, e a investigação procurava estudar os efeitos do stress, da refeição, de peptídeos, da dor, e de outros estímulos na resposta
motora do cólon. Em meados da década de 70, o interesse focalizou-se na hipótese
da ocorrência de ritmos mioeléctricos anormais na génese da reactividade motora exagerada do cólon. Esta hipótese não teve ulterior confirmação. Com início na década
de 70, e que rapidamente se prolongaram pela década de 90, surgiram as teorias da
hiperalgesia visceral na base dos quadros dolorosos da SCI. Mais recentemente tem
sido postulado um modelo patofisiológico mais integrado, segundo o qual a motilidade exacerbada, a sensação anómala e a reactividade autonómica são moduladas
pelo eixo cérebro-intestinal. Analisemos, em sinopse, as várias hipóteses patogénicas
avançadas:
DISTÚRBIOS DA MOTILIDADE
Foram descritas as seguintes alterações da motilidade intestinal na SCI:
Em estudos experimentais, o stress psicológico e físico aumenta as contracções do
cólon;
Nas formas de SCI com predomínio de diarreia registou-se aumento pós-prandial
das contracções do cólon; aumento das contracções rápidas do cólon e da sua propagação; aceleração do trânsito intestinal;
Nas formas de SCI com predomínio de obstipação, detectou-se diminuição das contracções rápidas e atraso no trânsito global intestinal. A compliance e o tónus do
recto e do cólon são normais;
Nas formas de SCI com predomínio da dor, detectaram-se contracções em “cacho”
no jejuno e contracções gigantes propagadas ao íleo durante episódios de cólica
abdominal. No entanto, estes achados não são patognomónicos de SCI.
Os doentes com SCI evidenciam aumento da motilidade em resposta a factores do
ambiente ou entéricos: stress psicológico, refeições, insuflação de balão, administração de colecistoquinina. Existe também evidência epidemiológica de que os sintomas de SCI podem iniciar-se após uma infecção intestinal aguda.
AUMENTO DA SENSIBILIDADE VISCERAL
A falta de correlação entre sintomas e distúrbios motores, suscitou o estudo da sen-
391
Doenças do Aparelho Digestivo
sibilidade ou hiperalgesia visceral.
A investigação desenvolvida nesta área forneceu as seguintes conclusões:
(1) Nos doentes com SCI existe aumento da sensibilidade à distensão dolorosa do
intestino delgado e do cólon;
(2) Há aumento da sensibilidade à função intestinal normal;
(3) Há aumento ou localização não usual da área de somatização da dor visceral.
Existem vários possíveis mecanismos explicativos desta hipersensibilidade visceral:
(1) Alteração dos receptores de sensibilidade na própria víscera, podendo ocorrer
recrutamento de nociceptores silenciosos ou sensibilização periférica em resposta à isquémia ou à inflamação;
(2) Aumento da excitabilidade dos neurónios da espinal-medula;
(3) Alteração na modulação central das sensações, que pode envolver influências
psicológicas na interpretação dessas sensações, ou alteração na regulação central dos sinais neuronais ascendentes.
ACTIVIDADE AUTONÓMICA
Estudos recentes sugerem que ocorrem anomalias da inervação autonómica extrinseca das vísceras, em doentes com distúrbios funcionais intestinais. Alguns autores evidenciaram a existência de disfunção vagal no sub-grupo de doentes com SCI e com
obstipação predominante; por outro lado, nos doentes com SCI e com predomínio de
diarreia encontraram evidência de disfunção simpática adrenérgica.
MODULAÇÃO DO SNC
Segundo esta concepção, os sintomas gastrointestinais crónicos resultam da integração das actividades motora, sensorial, autonómica e do sistema nervoso central.
Todos estes domínios interagem através de circuitos localizados em todos os níveis
do eixo cérebro-intestinal, os quais propiciam as conexões entre sensações aferentes
viscerais e funções intestinais motoras, podendo ambas ser alteradas por centros corticais superiores. Desta maneira, informações extrínsecas (visão, cheiro, etc.) ou cognitivas (emoção, pensamento) , mediante as conexões neurais dos centros superiores,
têm a capacidade de afectar a percepção, a motilidade e as secreções gastrointestinais. Os numerosos neurotransmissores detectados no cérebro e no intestino, são os
mensageiros que regulam essas actividades. As encefalinas, a substância P, a calcitonina, o óxido nítrico, a 5-hidroxitriptamina, a colecistoquinina e outros agentes, têm
efeitos variados e integrados no controlo da dor, da motilidade gastrointestinal, do
comportamento emocional e da imunidade. Com base nestes dados, defende-se
392
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
actualmente a necessidade de encontrar um modelo integrado que inclua factores biomédicos e psicosociais. A SCI é, à luz deste conceito, um distúrbio biopsicosocial, pelo
que só uma abordagem educacional, psicológica, dietética e farmacológica será bem
sucedida no tratamento destes doentes. Importa sublinhar, que os doentes com SCI
apresentam frequentemente sintomas psicológicos, de que se destacam a somatização, a fobia, a ansiedade, a hostilidade e a paranóia, que podem alterar de forma significativa a função motora gastrointestinal e a percepção visceral.
5. CLÍNICA
A constelação de sintomas da SCI foi já descrita quando se definiu esta entidade, à
luz dos critérios de Manning et al., ou do consenso de Roma II. É importante, no
entanto, analisar semiologicamente os principais sintomas que caracterizam a SCI:
Desconforto e dor abdominal
A dor pode traduzir-se de várias formas: tipo cólica, dor aguda afiada, ou frouxa. O
desconforto pode manifestar-se por sensação de peso algures no abdómen. É curioso salientar que a primeira forma de apresentação do desconforto ou dor, tende a persistir no follow-up com as mesmas características. Qualquer alteração nesse padrão
deve alertar para a hipótese de outra doença, possivelmente orgânica.
Também parece ser relativamente estável em cada indivíduo o ritmo de aparecimento
destes sintomas. Alguns doentes têm queixas sintomáticas diárias, ao passo que outros
descrevem episódios intermitentes de dor com intervalos de semanas ou de meses.
A dor e o desconforto podem ser contínuos ao longo do dia, ou ter um ritmo próprio,
podendo iniciar-se imediatamente após o despertar, ou após as refeições, ou relacionar-se com eventos ou actividades específicas diárias.
Quanto à localização da dor, não se confirma, contrariamente à opinião tradicional, a
sua preferência pelo flanco esquerdo.
Diarreia
A SCI com predomínio de diarreia é menos frequente do que o padrão de obstipação.
A definição de diarreia não é fácil. A consistência pastosa das fezes e as dejecções
frequentes estão certamente interrelacionadas. Contudo, há doentes que se queixam
frequentemente de uma defecação normal no início da manhã, seguida de fezes soltas, sem outros distúrbios durante o resto do dia. Outros doentes queixam-se de diarreia excessiva, que consiste em visitas frequentes à casa de banho, com dejecção de
pequenas quantidades de muco, fezes normais, ou mesmo sem emissão de fezes. A
história clínica é por isso importante para o diagnóstico diferencial entre diarreia orgânica e funcional.
393
Doenças do Aparelho Digestivo
Obstipação
Aceita-se, presentemente, que existe obstipação quando a defecação ocorre menos de
três vezes por semana. Apesar desta aparente definição matemática, a descrição de
obstipação é mais diferenciada. Um doente pode ter obstipação quando a defecação
mudou recentemente de um ritmo diário para um ritmo alternado (dia sim, dia não),
ou se ocorreu alteração significativa na consistência das fezes. Por outro lado, o esforço na defecação ou a sensação de evacuação incompleta podem também fazer pensar em obstipação. O toque rectal pode esclarecer a situação, se a ampola rectal está
cheia de resíduos fecais duros.
Distensão abdominal
Não confundir distensão abdominal devida à acumulação de gases e/ou líquidos, com
protuberância abdominal por acentuada lordose lombar ou diástase do músculo rectus abdominis. Muitos doentes com SCI queixam-se de distensão gasosa/líquida porque têm aceleração do trânsito no intestino delgado, de que resulta excessiva fermentação bacteriana no cólon com produção de gases e compostos osmoticamente activos, designadamente ácidos gordos de cadeia curta. As fezes tornam-se moles, liquidas e mesmo “explosivas”.
Excreção de muco
É um sintoma não raro, sobretudo em doentes com predomínio de obstipação. A patofisiologia deste sintoma não é ainda clara, podendo relacionar-se com uso de laxantes ou com SCI pós-infecção.
Evacuação incompleta
É um sintoma que pode combinar-se com qualquer dos anteriores. Quando se prolonga por muito tempo, deve ser explorado endoscopicamente e possivelmente também
por defecografia para eliminar obstruções anatómicas ou funcionais ano-rectais: prolapso, rectocelo e sindrome do pavimento pélvico.
6. MANIFESTAÇÕES EXTRA-CÓLICAS DA SCI
Os sintomas da SCI têm aparentemente origem no tracto gastrointestinal baixo. No
entanto, este complexo sintomático é caracteristicamente heterogéneo, apresentando
os doentes, com frequência, sintomas extra-cólicos. São as seguintes as situações clinicas que podem associar-se, em maior ou menor frequência, ao cólon irritável:
Dor torácica não cardíaca
Dispepsia funcional
Disquinésia do esfincter de Oddi
Anismus
394
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
Cefaleia/migraine
Fibromialgia
Dor lombar
Sindrome de fadiga crónica
Depressão e perturbação no sono
Disúria
Dispareunia
7. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Há essencialmente seis tipos de entidades a considerar no diagnostico diferencial da
SCI:
(a) Sindromes de má absorção, designadamente quadros pós-gastrectomia, doença intestinal (por ex. sprue) e doença pancreática;
(b) Factores dietéticos, incluindo lactose (em doentes deficientes em lactase),
cafeína, álcool, alimentos ricos em gordura ou que libertam gases;
(c) Infecções ou parasitoses, designadamente bactérias (campylobacter jejuni, salmonella), amibíase ou giardíase;
(d) Doença inflamatória intestinal. A doença de Crohn, mais que a colite ulcerosa,
pode mimetizar o cólon irritável. As colites microscópicas também devem ser
consideradas no diagnóstico diferencial (o seu diagnóstico faz-se por biópsia,
durante o exame endoscópico);
(e) Distúrbios psicológicos, nomeadamente situações de depressão, somatização e
pânico;
(f ) Outras hipóteses, designadamente a endometriose, tumores endócrinos e a
doença por HIV.
8. DIAGNÓSTICO
A capacidade de elaborar um diagnóstico conclusivo de SCI é condicionada por vários
factores. Em primeiro lugar, não existem marcadores estruturais ou bioquímicos desta
sindrome. Além disso, os sintomas da SCI são frequentemente não específicos, variando de natureza e grau entre os doentes. Por outro lado, a evolução da doença é inconsistente. São elevadas as taxas de eclosão e desaparecimento da sindrome, reportando os doentes diferentes locais e tipos de dor abdominal em momentos diferentes.
Por estas razões, a investigação clínica procurou, nas duas últimas décadas, desenvolver critérios de diagnóstico que permitissem identificar os padrões sintomáticos
predominantes da SCI, possibilitando ao clínico a individualização do diagnóstico e
do tratamento. Assim nasceram os critérios de Manning e de Roma.
395
Doenças do Aparelho Digestivo
Na abordagem diagnóstica inicial da SCI, a estratégia a seguir envolve as seguintes
medidas:
(1)
Estabelecer a hipótese de SCI
com base nos sintomas
(2)
Identificar o sintoma dominante
(3)
Considerar outros factores clínicos
(4)
Realizar testes de diagnóstico
(5)
Iniciar tratamento
(6)
Reavaliar às 4 - 6 semanas
COMENTÁRIOS
(1) A história clínica é uma peça fundamental na elaboração do diagnóstico de SCI. O
clínico deve procurar verificar se a constelação de sintomas que o doente refere se
enquadra na definição de cólon irritável, de acordo com os critérios de Manning e de
Roma, explicitados neste texto.
Como referimos, além das queixas intestinais, é frequente a coexistência de sintomatologia extra-cólica, que deve ser objecto de análise e anotação.
Outro aspecto importante na colheita da história clínica, é procurar estabelecer o perfil psicológico do doente, identificando nomeadamente sinais de ansiedade, depressão, somatização e fobias, tentando por outro lado inquirir sobre abusos físicos e
sexuais, um achado não infrequente na mulher com SCI.
Ainda no âmbito da história clínica, devem ser identificados factores que podem concorrer para a exacerbação dos sintomas de SCI: abuso de cafeina, frutose, sorbitol e
lactose, que podem contribuir para o agravamento da dor, distensão e diarreia. Deve
sublinhar-se, igualmente, que a diarreia da SCI pode dever-se, pelo menos em 10%
dos casos, a má absorção de ácidos biliares no íleo, situação que origina uma enteropatia colerética, com diarreia.
Um exame físico minucioso deve completar a história clínica do doente. O maior valor
deste exame reside na probabilidade de detecção de sinais óbvios de doença orgânica. Na SCI o exame físico não fornece indicações significativas. Não esquecer a realização de um toque rectal.
396
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
(2) É importante identificar o sintoma dominante, para facultar a terapêutica inicial
mais adequada. Há doentes com SCI onde predomina a obstipação, noutros predomina a diarreia, e noutros a queixa essencial é a dor. Estas notas clínicas vão orientar
na elaboração da terapêutica de prova.
(3) Há alguns factores clínicos que devem ser objecto de análise, no sentido de planificar a estratégia de diagnóstico:
(a) Duração e severidade das queixas. Início recente dos sintomas, particularmente em doentes idosos, ou sintomas muito severos, requerem exames complementares mais extensos;
(b) Alteração do padrão sintomático com o tempo. Se ocorre este evento, é prudente proceder a um estudo cuidadoso no sentido de eliminar a hipótese de
uma causa orgânica;
(c) Características demográficas. É importante sublinhar, neste ponto, que a SCI é
mais frequente na mulher e no jóvem;
(d) Exames diagnósticos prévios. Importa examinar esses dados, para evitar sobreposições desnecessárias na petição de testes de diagnóstico;
(e) História familiar de cancro do cólon. É uma informação importante, que impõe
uma estratégia de diagnóstico mais específica;
(f ) Natureza e extensão de dificuldades psicosociais.
(4) A abordagem diagnóstica inicial da SCI baseia-se essencialmente na história clínica e na petição de alguns exames complementares. Numa primeira fase, os estudos
a solicitar em todos os doentes com suspeita clínica de SCI são os seguintes:
Hemograma (Anemia? Leucocitose?)
PCR e VS
Bioquímica de rotina
Exame de fezes (sangue, ovos/parasitas, leucócitos e cultura)
Testes da função tiroideia
Pansigmoidoscopia/colonoscopia ou clister opaco *
* Deve preferir-se a colonoscopia ou o clister opaco em indivíduos com mais de 50
anos, ou com história familiar de cancro colorectal. A pansigmoidoscopia ou a colonoscopia devem incluir biópsia rectal, designadamente para identificar a colite microscópica.
Na avaliação inicial ou “screening” do doente com suspeita de SCI, há sinais de alerta que obrigam à realização de mais estudos. Esses sinais de alarme, de natureza clínica ou laboratorial, são os seguintes:
Início das queixas em idade avançada
Evolução clínica permanente e progressiva
As queixas despertam o doente com frequência
397
Doenças do Aparelho Digestivo
Febre
Perda de peso
Rectorragias
Esteatorreia
Desidratação
Novos sintomas após um longo período assintomático
História familiar de cancro colorectal ou DII
Exame físico anormal
Sangue oculto nas fezes
Hemoglobina ↓
Leucocitose
PCR e VS ↑
Bioquímica alterada
(5) Se as queixas clínicas se enquadram na sindrome do cólon irritável, e são normais
os estudos complementares solicitados, deve passar-se à fase de terapêutica de
prova, a qual será adaptada às características sintomáticas predominantes. No entanto, antes da prescrição de fármacos, é fundamental esclarecer o doente sobre as
características da doença que o incomoda e sobre o significado dos achados laboratoriais normais. Restabelecer a confiança do doente, e tranquilizá-lo, é uma medida
prioritária. A SCI exige uma relação médico-doente muito sólida.
Um ensaio terapêutico faz parte do processo de diagnóstico. Esse ensaio deve ser
prosseguido pelo menos durante quatro semanas. Os fármacos a testar devem ter em
conta as características clínicas dos sintomas e o perfil psicológico do doente. No quadro seguinte, indica-se uma proposta terapêutica inicial:
(6) Após um tratamento de prova, com uma duração não superior a 4-6 semanas, o
doente deve ser reavaliado. Se o ensaio terapêutico inicial não surtiu efeito, há necessidade de ponderar a realização de estudos mais aprofundados no âmbito da SCI, de
acordo com o esquema seguinte:
TRATAMENTO INICIAL: ENSAIO TERAPÊUTICO
• Restabelecer a confiança do doente. Sólida relação médico-doente
• Diarreia
Agentes antidiarreicos, por ex., loperamida
• Diarreia + dor
Antidepressivos tricíclicos, por ex., amitriptilina, 10-25 mgr 2vezes/dia
• Obstipação
Suplemento dietético com fibra (20 gr/dia)
Laxantes osmóticos, nomeadamente lactulose, sais de magnésio ou polietilenoglicol
• Dor
Antiespasmódicos/anticolinérgicos
398
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
COMENTÁRIOS
ESTUDOS REALIZADOS ADICIONAIS
Infelizmente,Obstipação
no nosso País, a realização destes
testes ainda não seDor/Distensão
encontra suficienDiarreia
• Trânsito do cólon com
marcadores radio-opacos
• Manometria anal e
expulsão de balão
• Defecografia
• Teste respiratório da
lactose / H2
• Osmolaridade e electrólitos
nas fezes
• Transito baritado do intestino
• Teste da colestiramina ou
teste 75 Se H CAT
• Radiografia do
intestino delgado
• Teste da lactose / H2
• Teste com anti-depressivo
(para avaliar diarreia colerética)
temente divulgada e acessível. A sua efectivação pode contribuir de forma significativa para o esclarecimento dos mecanismos fisiopatológicos que estão na base dos sintomas, auxiliando na selecção da melhor atitude terapêutica.
Quando estes estudos não podem ser realizados, há frequentemente necessidade de
alterar a estratégia terapêutica, ensaiando novos fármacos ou associando agentes
medicamentosos. É importante, por isso, abordar com mais pormenor as medidas
terapêuticas convencionais da SCI, e tecer alguns comentários sobre o advento, a
curto prazo, de novos produtos medicamentosos para esta área.
9. TRATAMENTO
A. OBJECTIVOS
A sindrome do cólon irritável integra uma constelação de sintomas, expressos nos critérios de Manning e de Roma.
Contudo, como já referenciamos, os doentes com SCI podem apresentar queixas de
outras áreas do organismo (sintomas urinários, dispareunia, fadiga crónica, etc.),
sendo por outro lado crescentemente óbvio que a SCI integra um espectro mais amplo
de sintomas, colectivamente designados de perturbações abdominais funcionais,
podendo coexistir, por isso, sobreposição de sintomas com outras entidades funcionais, por exemplo dispepsia, ou situações aparentemente não relacionadas, como seja
a sindrome da fadiga crónica e a fibromialgia.
O desafio terapêutico da SCI torna-se ainda mais complexo pelo facto de que 40-60%
dos doentes com esta sindrome que buscam cuidados médicos, evidenciam sintomas
399
Doenças do Aparelho Digestivo
psicológicos de depressão e ansiedade, ou ambos.
Sendo assim, os objectivos terapêuticos da SCI têm como alvo não só os sintomas
abdominais referenciados pelo doente, que aliás flutuam com o tempo no mesmo
indivíduo, mas também os sintomas não intestinais e os distúrbios afectivos associados.
É por isso improvável que um único fármaco possa debelar satisfatoriamente todas
as facetas desta síndrome. Por outro lado, o tratamento tem de ser personalizado e
baseado numa cuidada história clínica.
B. TERAPÊUTICA CONVENCIONAL
A terapêutica tradicional da síndrome do cólon irritável compreende essencialmente
quatro medidas: terapêutica de suporte, medidas dietéticas, tratamento farmacológico e intervenção psicológica.
Terapêutica de suporte
Obtido um diagnóstico seguro de SCI, compete ao médico explicar ao doente o significado dos sintomas, e assegurar-lhe que se trata de uma enfermidade benigna, que
não envolve riscos no futuro, ainda que seja uma afecção usualmente crónica e recorrente. O estabelecimento de uma relação de confiança médico-doente, é fulcral na
abordagem eficaz desta entidade.
Medidas dietéticas
A principal medida de ordem dietética é a recomendação de fibra, especialmente nos
doentes com quadros ligeiros ou moderados de SCI onde predomina a obstipação ou
a diarreia. Nos doentes com sintomas severos ou refractários, a fibra não está recomendada. A fibra é um produto barato e inócuo, que deve ser tomada em doses adequadas. Deve aconselhar-se o doente a iniciar este regime com uma colher de sopa
ao pequeno-almoço, adicionando progressivamente fibra ao almoço e ao jantar até
atingir o máximo efeito. As alterações na dose devem ser efectuadas semanalmente.
Quando a fibra é mal tolerada, deve ser substituída por laxantes de volume, nomeadamente o psyillum, substância mucilóide hidrofílica derivada de sementes de uma
planta nativa da Índia. Recomenda-se uma dose de 1-2 colheres de chá (2-6 gr), três
vezes por dia, às refeições.
Outras medidas dietéticas eventualmente úteis: abstenção de cafeína, álcool e adoçantes artificiais, por serem irritantes intestinais. Alguns doentes com SCI têm intolerância à lactose, pelo que deve ser ponderada a eventual necessidade da sua eliminação da dieta. A correcção de hábitos alimentares irregulares, é outra medida benéfica, bem como a eliminação de fármacos que afectam o funcionamento intestinal.
400
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
Terapêutica farmacológica
A terapêutica tradicional da SCI apoia-se em vários agentes farmacológicos, previamente testados no âmbito de ensaios clínicos. Esses ensaios têm sido objecto de crítica, pelas razões seguintes:
(1) Foram realizados em curto período de tempo. Desconhece-se, por isso, a eficácia das várias propostas terapêuticas a longo prazo.
(2) Não tiveram em conta um aspecto crucial, que é o da relação entre o médico
e o doente, um dos pilares do êxito terapêutico.
(3) O recrutamento de doentes para os ensaios clínicos nem sempre obedecem aos
critérios definidos por Manning et al, ou pelo consenso de Roma.
(4) A maioria dos ensaios não considerou a graduação da severidade clínica da
SCI.
(5) Muitos ensaios não incluíram um braço com placebo, pelo que os resultados
são de difícil interpretação. De facto, nos doentes com SCI, a resposta positiva ao placebo pode atingir os 70%.
A opinião de autores consagrados é a de que os ensaios terapêuticos realizados com
os fármacos convencionais, não evidenciaram resultados superiores aos obtidos com
placebo. Apesar destas reservas, é usual a prescrição de certos fármacos dirigidos ao
sintoma dominante da SCI.
A dor abdominal e a distensão são frequentemente os sintomas mais difíceis de jugular. A abordagem tradicional é a prescrição de fármacos que reduzem o espasmo intestinal, nomeadamente anticolinérgicos ou relaxantes da musculatura lisa. Uma metaanálise recente sugere benefício clínico para a dor mediante a utilização de um dos
seguintes fármacos: mebeverina, trimebutina, brometo de pinavério, brometo de octilinium e brometo de cimetropium. Os analgésicos não actuam nos quadros dolorosos
da SCI e os narcóticos são inapropriados e perigosos. Em anos recentes, os antidepressores têm sido utilizados no tratamento da dor da SCI, como veremos adiante.
Quando o sintoma predominante é a diarreia, são úteis os derivados opióides (loperamida e difenoxilato). Em ensaios clínicos controlados, a loperamida revelou eficácia
superior ao placebo na redução do número de dejecções. Um estudo recente sugere
que a má absorção de ácidos biliares é responsável por 30% dos quadros diarreicos
da SCI. Nos doentes em que existe suspeita desta situação, a utilização de colestiramina pode revelar-se benéfica, na dose de 2-4 gr/dia.
A obstipação severa que não responde ao suplemento dietético com fibra, exige uma
terapêutica mais agressiva. Não é recomendada a utilização crónica de fenolftaleina,
cascara, sena e bisacodil. A terapêutica mais eficaz para a obstipação severa inclui a
401
Doenças do Aparelho Digestivo
utilização de laxantes osmóticos, a lavagem do cólon com PG (polietilenoglicol) e a
reeducação intestinal.
A lactulose e o sorbitol são laxantes osmóticos que aumentam a peristalse e o bolo
fecal. A utilização de uma solução isotónica oral contendo PEG é inócua e eficaz.
Quanto à reeducação intestinal, envolve a necessidade de o doente se sentar na sanita diáriamente, durante 15-20 minutos, sem obrigação de defecar, sendo esta medida
acompanhada de dieta com muita fibra e um laxante osmótico. Se apesar destas
medidas não ocorrer evacuação de fezes, aconselha-se um clister cada 2-3 dias.
A colectomia subtotal deve realizar-se exclusivamente em doentes rigorosamente
seleccionados, com inércia severa do cólon, onde falharam todas as medidas terapêuticas médicas.
Intervenção psicológica
Vários tipos de intervenção psicológica têm sido estudados no tratamento da SCI:
terapia de relaxamento, hipnose, biofeedback, terapia cognitiva comportamental e
terapêutica psicodinâmica. Estudos controlados e randomizados, utilizando a farmacoterápia convencional como controlo de intervenção, revelaram que qualquer destas
técnicas de intervenção psicológica não é inferior à terapêutica farmacológica.
É actualmente reconhecido que os fármacos antidepressores, independentemente do
seu efeito psicotrópico, têm propriedades neuromoduladoras e analgésicas. Os antidepressores têm sido utilizados com sucesso noutras sindromes de dor crónica, designadamente dores neuropáticas e cefaleias crónicas. Os efeitos analgésicos são similares nos indivíduos deprimidos e não deprimidos. Actualmente são utilizados com frequência antidepressores, quer tricíclicos quer inibidores selectivos da recaptação da
serotonina, no tratamento de doentes com SCI. Os antidepressores do primeiro grupo
utilizam-se mais nos doentes com queixas de dor abdominal, diarreia e náusea,
enquanto que os do segundo grupo são preferentemente utilizados nos quadros de
SCI com obstipação, por terem efeito procinético.
C. NOVOS FÁRMACOS EMERGENTES
As novas informações acumuladas pela pesquisa científica sobre a patofisiologia da
SCI, suscitaram o desenvolvimento de novos compostos orientados para os distúrbios
da motilidade, a redução da hipersensibilidade visceral e a restauração da “desarmonia” do SNC, modulando os efeitos do stress, a angústia psicológica e os distúrbios
afectivos. A avaliação desses novos agentes encontra-se ainda em fase de ensaios
terapêuticos, prevendo-se a introdução de alguns deles na prática clínica num curto
prazo.
402
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
(1) Agentes que modificam a sensação visceral
Antagonistas dos receptores 5-HT
Nesta área têm sido estudados os antagonistas dos receptores 5-HT3 (granisetron, tropisetron, ondasetron e alosetron). Os estudos clínicos com estes produtos são ainda
limitados. O alosetron revelou-se significativamente superior ao placebo no alívio da
dor e do desconforto da SCI na mulher, no entanto evidenciou efeitos secundários que
determinaram a sua suspensão.
Agonistas dos receptores K
Uma abordagem alternativa no alívio da dor abdominal da SCI seria a utilização de
agonistas opióides K, designadamente a trimebutina e a fedotozina. Esta última, na
dose de 30 mgr três vezes por dia, revelou-se superior ao placebo no alívio da dor
abdominal e da distensão em doentes com SCI.
Análogos da somatostatina
A somatostatina e seus análogos têm propriedades anti-nociceptivas, consubstanciadas em efeitos analgésicos na dor somática e visceral. Os estudos com estes produtos, no âmbito da SCI, encontram-se ainda em fase preliminar, mas revelam-se promissores.
(2) Agentes que modificam a motilidade intestinal
Agentes hipocinéticos
Foram desenvolvidos recentemente compostos que actuam por inibição dos receptores muscarínicos M3. Um membro desta classe de drogas, a zamifenacina, foi recentemente avaliado no tocante aos seus efeitos sobre a actividade motora do cólon.
Numa dose de 40 mgr, o produto diminui marcadamente a motilidade do cólon, registando-se uma redução na amplitude média das contracções, no número de contracções, na percentagem de duração das contracções e no índice de motilidade.
Uma abordagem alternativa no controlo da frequência de dejecções na SCI é a utilização de antidepressores tricíclicos, que têm invariavelmente actividade anticolinérgica, pelo que atrasam o trânsito intestinal. São necessárias doses inferiores às que
usualmente se prescrevem no tratamento da depressão.
Agentes procinéticos
São bastante encorajadores os resultados preliminares com o agonista 5-HT4, o
HTF919 (Zelmac). Num ensaio controlado duplamente cego realizado em doentes com
SCI onde predominava a obstipação, a eficácia clínica às 16 semanas revelou-se superior ao placebo, considerando todos os sintomas gastrointestinais.
403
Doenças do Aparelho Digestivo
(3) Agentes que modificam os distúrbios afectivos
O papel dos factores psicológicos na SCI continua a ser vigorosamente debatido.
Numa recente revisão elaborada pela American Gastroenterological Association (1997),
reconhece-se que, no âmbito dos factores psicosociais, o stress psicológico exacerba
os sintomas gastrointestinais, que os distúrbios psicológicos afectam a experiência da
doença e o subsequente comportamento e que a SCI pode determinar uma quebra na
qualidade de vida. Em consequência, esta conceituada Associação Americana de
Gastrenterologia recomenda vivamente a utilização de terapêuticas psicológicas,
designadamente as referidas em capítulo anterior, e também a prescrição de antidepressores tricíclicos para atrasar o trânsito intestinal, e de antidepressores inibidores
selectivos da recaptação da serotonina quando se pretende acelerar o trânsito.
10. PROGNÓSTICO
Dado que não existem marcadores biológicos para definir a sindrome do cólon irritável, têm sido validados critérios baseados em sintomas para formular o diagnóstico.
É necessário perícia clínica para individualizar a terapêutica nestes doentes. A natureza dos sintomas, factores predisponentes, alterações fisiológicas, influências psicosociais e o curso da doença, todos interagem e influenciam as decisões clínicas e o prognóstico.
A SCI é uma doença crónica, em que 75% dos doentes têm sintomas flutuantes. As
recorrências devem ser tratadas com base nas características dos sintomas, concedendo especial atenção aos influxos psicológicos que contribuem para a exacerbação. É
crucial uma atmosfera de empatia entre o médico e o doente. A resposta ao tratamento costuma ser melhor no homem do que na mulher, nos doentes onde predomina a
obstipação, nos doentes cujos sintomas foram inicialmente despoletados por um episódio de diarreia aguda, e nos doentes com uma história da doença relativamente
curta. Na maioria dos casos o prognóstico é bom.
404
INTESTINO - Síndrome do Cólon Irritável
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406
INTESTINO - Doença Diverticular do Cólon
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XVIII
DOENÇA DIVERTICULAR DO CÓLON
1. Epidemiologia
2. Etiologia/Patogénese
3. Espectro Clínico e Tratamento
407
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Doença Diverticular do Cólon
1. EPIDEMIOLOGIA
A doença diverticular do cólon (DDC) foi uma raridade até ao século XX. É actualmente consensual que a incidência desta doença aumentou progressivamente nas sociedades onde se operou uma redução paulatina da fibra na dieta.
A DDC é actualmente comum nos países ocidentais, menos frequente nos países sulamericanos, e muito rara em África e no Oriente. A prevalência real desta doença é
desconhecida. Na USA e em países desenvolvidos, a prevalência aproxima-se dos 10%.
A idade é uma variável muito importante. A diverticulose é pouco comum antes dos
40 anos, aumenta de frequência com a idade, estimando-se uma incidência de 50%
pela nona década de vida. Os registos de autópsia sugerem que a DDC ocorre em
cerca de 50% dos adultos com mais de 60 anos de idade.
A distribuição anatómica dos diverticulos também varia com a localização geográfica.
Em geral, nos países industrializados, incluída a USA, a Europa e a Austrália, os diverticulos localizam-se no cólon esquerdo. Pelo contrário, no Oriente a localização predominante é no cólon direito. Estas variações na distribuição anatómica da DDC
suportam o conceito de uma base multifactorial da doença.
2. ETIOLOGIA / PATOGÉNESE
Os divertículos distribuem-se tipicamente em duas ou quatro fileiras paralelas. Este
padrão está provavelmente relacionado com a penetração de pequenas artérias (vasa
recta) que alimentam a mucosa do cólon, induzindo debilidade relativa da túnica muscular e facilitando, nesses pontos, a herniação da mucosa e da submucosa. Nas sociedades ocidentais, os diverticulos ocorrem sobretudo no cólon esquerdo e particularmente na sigmóide, a localização preferencial (até 90% dos casos).
Os diverticulos podem ser únicos, ou atingir as centenas. Têm usualmente cerca 5-10
mm de diâmetro, mas podem ultrapassar dimensões de 2 cm.
O exame macroscópico do cólon com doença diverticular evidencia espessamento da
parede muscular e encurtamento das taenia coli, de que resulta uma disposição das
pregas em acordeão. No entanto, o estudo histológico não indica a existência de
hipertrofia muscular. Recentemente, em estudos de microscopia electrónica, verificouse que a parede cólica da diverticulose tem células musculares estruturalmente normais. No entanto, entre essas células, há depósitos de elastina cerca de duas vezes
superiores aos padrões normais. A elastina é depositada na forma contraída, induzindo desse modo o encurtamento das taenia e o pregueamento das fibras musculares
circulares.
409
Doenças do Aparelho Digestivo
Durante muitos anos foi estudada a possibilidade da existência de alterações da motilidade cólica na génese da DDC. Em comparação com grupos normais, verificou-se que
nesta doença ocorre aumento da pressão luminal em condições basais, pós-prandiais
e após estimulação com neostigmina.
Com base nestes achados, Painter et al. postularam a teoria da “segmentação” do
cólon na patogénese da DDC. A contracção das haustras induziria a formação de câmaras ao longo do lume do cólon, que determinariam não só atraso no esvaziamento e
aumento na reabsorção de água, mas também aumento da pressão dentro dessas
câmaras, forçando a mucosa a herniar.
Burkitt e Painter defenderam a teoria de uma origem dietética da DDC, postulando
que resultava de uma deficiência em fibra. Comparando indivíduos no Reino Unido e
no Uganda, encontraram diferenças muito grandes nos tempos de trânsito cólico e no
peso médio das fezes. Nos Ugandeses, com um consumo muito mais elevado de fibra,
o tempo de trânsito era significativamente mais curto e bastante mais elevado o peso
médio das fezes. O aumento do trânsito cólico e a diminuição do volume fecal nos
ingleses, determinariam um incremento das pressões intraluminais no cólon, com predisposição para herniação diverticular.
3. ESPECTRO CLÍNICO
A DDC apresenta um espectro clínico amplo, desde a diverticulose assintomática, até
quadros de diverticulite complicada que podem colocar o doente em risco de vida.
Estima-se, felizmente, que só 5% dos indivíduos com DDC apresentam sintomas que
obrigam a consulta médica.
A grande maioria dos doentes com diverticulose não apresentam queixas. A diverticulose pode dar sintomas numa fracção de doentes. Noutros casos, a doença diverticular complica-se de diverticulite, que por sua vez se pode complicar de abcesso, fistulização ou obstrução. Finalmente, há situações de diverticulose que se complicam de
hemorragia. No gráfico seguinte explicita-se o espectro clínico da doença diverticular
do cólon:
410
INTESTINO - Doença Diverticular do Cólon
ESPECTRO CLÍNICO DA DOENÇA DIVERTICULAR DO CÓLON
DIVERTICULOSE
Assintomática
Sintomática
Diverticulite
Não complicada
Hemorragia
Complicada
Obstrução
Abcesso
Perfuração livre
Fistula
A. DIVERTICULOSE
A1. Clínica
Como já referimos, a grande maioria dos doentes com diverticulose permanece inteiramente assintomática. Não existe evidência que sustente a necessidade de recomendações terapêuticas ou de vigilância periódica neste extenso segmento de doentes.
Entretanto, há uma pequena fracção de doentes com diverticulose que apresentam
queixas clínicas. É a chamada diverticulose não complicada sintomática. As queixas
abdominais são inespecíficas. A maioria destes doentes têm dor habitualmente no
abdómen inferior, mais frequentemente à esquerda. Por definição, não evidenciam
sinais de inflamação, designadamente febre ou leucocitose. A dor é frequentemente
exacerbada com a alimentação e aliviada pela defecação. Podem ocorrer outros sintomas associados: distensão abdominal, obstipação, diarreia ou emissão de muco nas
fezes. O exame físico pode revelar hipersensibilidade no flanco e na fossa ilíaca
esquerda, mas não existe defesa abdominal. Estes sintomas não específicos sobrepõem-se aos da sindrome do cólon irritável, de tal forma que alguns autores defendem que os diverticulos são consequência desta síndrome.
No tocante ao diagnóstico diferencial, a diverticulose pode confundir-se clinicamente
com o cólon irritável, mas é importante igualmente não esquecer a hipótese do car-
411
Doenças do Aparelho Digestivo
cinoma colo-rectal, que pode apresentar sintomatologia clínica similar à da diverticulose, sobretudo quando esta se complica.
A2. Diagnóstico
A colonoscopia e o clister opaco são os exames frequentemente utilizados na detecção da diverticulose. Quando esta não se encontra complicada, a colonoscopia faculta uma informação mais completa e fiável no tocante à coexistência de lesões associadas, nomeadamente pólipos ou cancro. Deve ser realizada por técnico experiente,
utilizando judiciosamente a insuflação de ar. A experiência acumulada revela que o
clister opaco, indiscutivelmente um bom exame para a detecção da diverticulose, não
é tão apurado na revelação de lesões associadas e na definição das complicações
inflamatórias e hemorrágicas da DDC.
A3. Tratamento
O tratamento recomendado no doente com diverticulose sintomática não complicada,
é um regime dietético rico em fibra. A dose de fibra diária é de 20-30 gr, em água ou
sumos. Há doentes que toleram menos bem esta posologia, sendo de considerar a
sua redução e um complemento com agentes laxantes de volume, designadamente
preparados de psyllium. Este regime reduz a pressão intraluminal cólica e postula-se
que protege contra o desenvolvimento de novos diverticulos.
Não está demonstrado o benefício de agentes musculotrópicos ou de anticolinérgicos
na jugulação dos sintomas dolorosos da diverticulose sintomática.
A diverticulose, sintomática ou assintomática, não tem indicação cirúrgica. A cirurgia
deve reservar-se para situações de doença diverticular complicada.
B. DIVERTICULITE
A diverticulite, definida como inflamação e/ou infecção associada à diverticulose, é a
complicação mais comum desta doença, afectando 10-25% dos doentes com diverticulos do cólon.
O evento inicial é uma microperfuração de um diverticulo, de que resultam fenómenos de peridiverticulite e/ou fleimão. É a chamada diverticulite não complicada. Se o
processo inflamatório persiste, pode evoluir para obstrução intestinal, perfuração
livre, fistula ou abcesso. É a chamada diverticulite complicada.
412
INTESTINO - Doença Diverticular do Cólon
B1. Diverticulite Não Complicada
Clínica
A diverticulite aguda origina dor classicamente localizada no quadrante inferior
esquerdo, reflectindo a propensão para a localização dos diverticulos no cólon sigmóide, nos países ocidentais. A dor pode ser intermitente ou constante, associandose frequentemente a alterações nos hábitos intestinais. A hematoquésia é rara. Podem
ocorrer anorexia, náuseas e vómitos. A irritação da bexiga pelo cólon sigmóide inflamado origina disúria e polaquiúria.
No exame físico, existe hiperestesia habitualmente no quadrante inferior esquerdo.
Pode detectar-se dor no ressalto, defesa abdominal e uma massa palpável cilíndrica.
O toque rectal pode despertar dor ou detectar uma massa dolorosa. A febre é usual,
assim como a leucocitose.
No diagnóstico diferencial da diverticulite aguda, devemos pensar nas seguintes entidades:
Apendicite aguda
Doença de Crohn
Carcinoma do cólon
Colite isquémica
Colite pseudomembranosa
Úlcera péptica complicada
Quisto, torção ou abcesso do ovário
Gravidez ectópica.
Diagnóstico
Rx simples do tórax e abdómen
Pode facultar algumas informações úteis: pneumoperitoneu, situação cardio-pulmonar, dilatação de ansas, íleo, obstrução intestinal ou imagens sugestivas de
abcesso.
Tomografia computorizada (TC)
É actualmente considerado um exame prioritário pela informação diagnóstica que
proporciona, e também pelas suas potencialidades terapêuticas (drenagem de
abcesso).
Vários estudos prospectivos revelaram que a TC tem uma sensibilidade de 69-95%
e uma especificidade de 75-100% no estudo da diverticulite aguda, geralmente
superior aos exames de contraste. Nos doentes seriamente afectados, ou em que
há dúvidas no diagnóstico, e também nos casos em que ocorreu deterioração clí-
413
Doenças do Aparelho Digestivo
nica, a TC é um exame prioritário. Importa acentuar, no entanto, que um exame
negativo não exclui o diagnóstico de diverticulite aguda.
Clister Opaco
Continua a ser um exame útil em certas situações, complementando a informação
da TC. Não deve ser realizado com bário, nem com duplo contraste (perigo de peritonite ou perfuração). Pode revelar extravasamento de contraste, fistulas, diverticulose extensa, espasmo, espessamento da mucosa, massa extraluminal comprimindo ou deslocando o cólon.
Ecografia
Não tem a eficácia da TC e é operador-dependente. É um exame de 2ª linha, útil
por exemplo na mulher para exclusão de patologia pélvica/ginecológica.
Endoscopia
Geralmente é evitada como meio inicial de diagnóstico, dado o risco de perfuração. A sua utilização deve limitar-se às situações em que o diagnóstico de diverticulite não é claro, sendo igualmente útil para excluir outros diagnósticos, nomeadamente DII, carcinoma ou colite isquémica.
Tratamento
Uma das decisões iniciais na diverticulite não complicada envolve a determinação da
necessidade de hospitalização. Em geral, os doentes idosos ou imunodeprimidos, os
que apresentam doenças severas associadas, e os que têm febre elevada e leucocitose significativa, devem ser hospitalizados. Os doentes que evidenciam sintomas ligeiros, sem sinais peritoneais, com possibilidade de ingestão de fluidos e de suporte
doméstico, podem realizar tratamento ambulatório.
Neste último caso, deve prescrever-se uma dieta líquida e antibioterápia oral de largo
espectro, com actividade contra anaeróbios e agentes Gram—negativos (particularmente E. coli e B. fragilis). Uma quinolona com metronidazole, sulfametoxazole-trimetoprim com metronidazole, ou amoxicilina + ácido clavulânico, são propostas terapêuticas recomendadas. O doente deve ser objecto de vigilância apertada. Em geral, a
melhoria sintomática ocorre dentro de 2-3 dias, altura em que a dieta pode ser mais
liberal. A antibioterápia deve prosseguir durante 7-10 dias.
Nos doentes que requerem hospitalização por diverticulite aguda, deve promover-se
o repouso intestinal (dieta zero), e prescrever-se fluidoterápia para manter ou restaurar o volume intravascular e o balanço electrolítico. Além disso, deve iniciar-se antibioterápia endovenosa, visando sobretudo a flora anaeróbia e Gram-negativa do
cólon. Para a cobertura contra anaeróbios deve utilizar-se o metronidazole ou a clindamicina. Para os agentes Gram-negativos, deve prescrever-se um aminoglicosídeo
414
INTESTINO - Doença Diverticular do Cólon
(por ex. gentamicina ou tobramicina), ou uma cefalosporina de terceira geração (por
ex. ceftazidima ou cefotaxime). Usualmente há melhoria clínica dentro de 2-4 dias,
altura em que pode iniciar-se uma dieta branda. Se a melhoria consolida, pode ser
dada alta ao doente, mas a antibioterápia deve ser prosseguida, por via oral, até perfazer 10 dias de tratamento. Se não ocorre melhoria com a terapêutica médica instituída, é provável que tenha surgido uma complicação, ou esteja em causa outro diagnóstico.
A maioria dos doentes hospitalizados por diverticulite aguda respondem à terapêutica médica conservadora, mas estima-se que 15-30% vão requerer intervenção cirúrgica durante o internamento, com uma apreciável taxa de mortalidade. A perfuração livre
com peritonite generalizada é a complicação mais temível, exigindo intervenção cirúrgica urgente com elevada mortalidade operatória (até 35%).
Um problema clínico importante, em termos de prognóstico, envolve a probabilidade
de recorrência de episódios de diverticulite e o papel da resseção cirúrgica electiva
profiláctica. O risco de recorrência de sintomas envolve cerca de um terço a um quarto dos doentes. A recidiva sintomática responde pior à terapêutica médica e tem maior
mortalidade. Por isso, muitos autores defendem que a resseção electiva está indicada após dois episódios de diverticulite aguda não complicada; no entanto, esta recomendação tem sido questionada. A análise risco/beneficio de uma atitude cirúrgica
electiva deve ser avaliada caso a caso. O advento da cirurgia laparoscópica tem suscitado maior interesse e afoiteza na opção pela sanção cirúrgica, sobretudo em doentes jovens (< 50 anos de idade) e em doentes imunodeprimidos. Cerca de 10% dos
doentes operados, têm recorrência sintomática, por diverticulite. Em cerca de 3%
deste grupo com recidiva pós-operatória, há necessidade de reoperar.
B2. DIVERTICULITE COMPLICADA
ABCESSO
Quando ocorre perfuração de um diverticulo do cólon, a disseminação do processo
inflamatório vai ditar a evolução clínica subsequente e o tratamento. Se esse processo é limitado, desenvolve-se um fleimão localizado. Se ocorre maior disseminação,
surgem abcessos maiores ou mais distantes. A peritonite generalizada acontece raramente.
Os sinais clínicos sugestivos de formação de abcesso incluem febre persistente e/ou
leucocitose, apesar de antibioterápia intravenosa, ou uma massa dolorosa no exame
físico. A tomografia computorizada é o melhor exame para efectuar um diagnóstico
definitivo de abcesso e seguir a sua evolução. Além disso, constitui um excelente
método para a efectivação de drenagem percutânea do abcesso.
415
Doenças do Aparelho Digestivo
O tratamento do abcesso diverticular deve ser individualizado. Os pequenos abcessos
pericólicos (estádio I) são frequentemente tratados com antibioterápia e repouso
intestinal. Quando a cirurgia é necessária, a resseção em bloco com reanastomose primária é o método mais utilizado.
Nos casos de abcessos a distância ou pericólicos grandes, está indicada a drenagem
percutânea orientada pela TAC, que controla rapidamente o quadro séptico e estabiliza o doente. É uma medida prévia à cirurgia de resseção, efectuada cerca de 3-4
semanas depois. EM 20-25% dos casos a drenagem é anatomicamente inacessível ou
não é bem sucedida, pelo que há necessidade de avançar desde logo para a cirurgia.
FISTULA
Quando um fleimão diverticular ou um abcesso se estende ou rompe para órgãos
adjacentes, podem ocorrer fistulas. A fistula mais frequente é a colovesical (cerca de
65%). A pneumatúria e a fecalúria são sintomas comuns. A cistoscopia, a cistografia
e o clister opaco são exames úteis para o diagnóstico. Em cerca de 75% dos doentes
é possível realizar resseção operatória num só tempo, com encerramento da fistula.
A fistula colovaginal é a segunda mais frequente (cerca de 25%). A passagem de fezes
pela vagina é patognomónica. O tratamento é cirúrgico, com encerramento da fistula.
Muito mais raramente podem ocorrer fistulas coloenterais, colouterinas e colorectais.
OBSTRUÇÃO
A obstrução pode ser uma complicação da DDC aguda ou crónica. Nos episódios de
diverticulite aguda, pode ocorrer obstrução cólica parcial por aperto luminal ditado
pela inflamação pericólica e/ou compressão por abcesso. A obstrução total é rara.
Pode também ocorrer íleo do cólon ou pseudo-obstrução. Estas situações melhoram
com a terapêutica médica. Se a obstrução não cede a esta terapêutica, há necessidade de ponderar a hipótese de sanção cirúrgica.
Episódios recorrentes de diverticulite, muitas vezes sub-clínicos, podem iniciar um
processo de fibrose progressiva e estenose da parede cólica, na ausência de inflamação. Nesses casos, pode surgir um quadro de obstrução completa que exige reparação cirúrgica. Não é rara uma apresentação mais insidiosa, com sintomas não específicos. Frequentemente, o clister opaco evidencia uma zona estenosada, sendo difícil
definir a sua natureza benigna ou maligna. Nesses casos, o exame colonoscópico com
biópsia possibilita, em cerca de 70% dos casos, um diagnóstico exacto. Se há dúvidas quanto à natureza da estenose, deve avançar-se para resolução cirúrgica.
416
INTESTINO - Doença Diverticular do Cólon
C. HEMORRAGIA
Os diverticulos e as ectasias vasculares são responsáveis pela maioria dos episódios
de hemorragias digestivas baixas. Em séries recentes, a hemorragia diverticular representa a etiologia identificada mais comum, compreendendo 24-42% desses episódios.
Em 3-5% dos doentes com diverticulose, a hemorragia é severa. Apesar de a maioria
dos diverticulos se localizarem no cólon esquerdo, nos países ocidentais, a hemorragia diverticular tende a ocorrer mais frequentemente no cólon proximal.
Dados recentes atribuem aos AINEs um papel importante na eclosão de quadros
hemorrágicos diverticulares.
A hemorragia diverticular é arterial. É determinada pela rotura dos vasa recta, sendo
desconhecidos os factores que a determinam. A inflamação não constitui seguramente um factor importante, uma vez que a hemorragia raramente complica um quadro
de diverticulite aguda.
O início da hemorragia diverticular é usualmente abrupto e indolor. O doente pode ter
dores ligeiras no abdómen inferior, seguidas de urgência na defecação, com passagem de um volume variável de sangue vermelho acastanhado, ou de coágulos. A melena é rara. A hemorragia cessa espontaneamente em 70-80% dos casos. A taxa de
recorrência situa-se entre 20-38%. A hipótese de uma terceira hemorragia após um
segundo episódio pode atingir os 50%, pelo que alguns autores recomendam a intervenção cirúrgica após um segundo episódio hemorrágico.
Após ressuscitação e estabilização hemodinâmica, o doente deve ser submetido a
exame endoscópico (sigmoidoscopia ou colonoscopia) para identificação da natureza
e do local da lesão hemorrágica. Se o estudo endoscópico falha, e se a hemorragia
persiste, devem realizar-se outros exames, designadamente a angiografia e a cintigrafia nuclear.
Alguns autores têm evidenciado bons resultados na jugulação da hemorragia mediante a aplicação de terapêutica endoscópica hemostática, utilizando vários métodos
(injecção de adrenalina, sonda térmica, electrocoagulação multipolar, colas de fibrina).
A cirurgia na hemorragia gastrointestinal baixa é usualmente reservada para as situações de insucesso da terapêutica médica, endoscópica ou angiográfica. A ressecção
segmentar deve realizar-se quando se localizou definitivamente a fonte hemorrágica,
mediante a colaboração endoscópica ou angiográfica. Nesses casos, a taxa de recidiva hemorrágica pós-cirurgia é baixa, rondando os 6%.
417
Doenças do Aparelho Digestivo
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418
INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XIX
PÓLIPOS E SÍNDROMES DE POLIPOSE DO CÓLON E RECTO
1. Pólipos
2. Síndromes de Pólipose
419
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
1. PÓLIPOS
A. PATOMORFOLOGIA
O termo “pólipo” é utilizado para descrever qualquer lesão circunscrita que se projecta acima da superfície da mucosa circundante. Os pólipos variam no tocante à configuração, dimensões e aspecto da superfície, podendo ser sésseis ou pediculados.
Embora a aparência macroscópica de alguns pólipos seja bastante característica, só o
estudo histológico é fidedigno na avaliação da sua natureza. Os vários tipos de pólipos diferem no seu significado clínico e sobretudo no potencial maligno, de forma que
o diagnóstico histopatológico é essencial para o tratamento do caso individual.
Os pólipos do cólon dividem-se em dois grandes grupos: neoplásicos e não neoplásicos, conforme se discrimina no quadro seguinte:
CLASSIFICAÇÃO DOS PÓLIPOS DO CÓLON E RECTO
• Lesões neoplásicas da mucosa
Benignas (adenoma)
Adenoma tubular
Adenoma tubulo-viloso
Adenoma viloso
Malignas (carcinoma)
Carcinoma não invasivo
Carcinoma in situ
Carcinoma intramucoso
Carcinoma invasivo (ultrapassou a muscularis mucosae)
• Lesões não neoplásicas da mucosa
Pólipos hiperplásicos (ou metaplásicos)
Epitélio normal (com configuração polipóide)
Pólipo juvenil
Pólipo de Peutz-Jeghers
Pólipo inflamatório
DII
Infecções bacterianas
Amibíase
Esquistossomíase
• Lesões da submucosa
Colite quística profunda
Pneumatosis cystoides intestinalis
Pólipo linfóide (benigno ou maligno)
Lipoma
Carcinóide
Metástase de neoplasia
421
Doenças do Aparelho Digestivo
B. ADENOMAS
Os pólipos adenomatosos são tumores neoplásicos benignos da mucosa, pediculados
ou sésseis. Histológicamente dividem-se em adenomas tubulares, os mais frequentes,
tubulo-vilosos e vilosos, sendo estes os mais raros. De facto, os adenomas tubulares
compreendem cerca de 80-86% dos adenomas, os tubulo-vilosos surgem em 8-16%,
e os vilosos em 3-16%. Cerca de 70% dos pólipos removidos por polipectomia endoscópica são adenomas.
Por definição, todos os adenomas são displasias, que podem ser graduadas em três
categorias: grau ligeiro, moderado ou severo. A displasia ligeira encontra-se em 7086% dos pólipos adenomatosos, a displasia moderada em 18-20%, e a displasia severa (carcinoma in situ) em 5-10%.
Do ponto de vista prático, no tocante às dimensões os adenomas classificam-se em
três grupos: <1 cm, 1-2 cm e > 2 cm. A maioria dos adenomas têm dimensões <1 cm.
Há formações polipóides minúsculas (<5 mm) frequentemente detectadas no exame
endoscópico. Embora 30-50% destas microformações tenham uma textura adenomatosa, vários estudos revelaram que não se revestem de especial interesse biológico
ou clínico.
Existe evidência muito consistente de que a maioria dos carcinomas do cólon provêm
de pólipos adenomatosos previamente benignos. As três características dos adenomas
correlacionadas com o potencial maligno são a dimensão do pólipo, o seu tipo histológico e o grau de displasia. Quanto maior for o adenoma, mais vilosa a sua histologia e mais severo o grau de displasia, maior será a possibilidade de degenerescência
maligna.
Existe um sub-tipo de adenomas, apelidados de adenomas planos que têm recebido
especial atenção. Trata-se de adenomas totalmente planos, ou contendo uma depressão central, pelo que verdadeiramente não são pólipos. Usualmente inferiores a 1 cm,
podem ser múltiplos e compreendem cerca de 10% de todos os adenomas. A história
natural desta variante do adenoma não é bem conhecida. É possível que estes adenomas planos sejam precursores dos chamados carcinomas de novo, isto é, que não
passaram por uma fase intermédia de pólipo adenomatoso.
A chamada cripta aberrante é actualmente considerada uma lesão pré-maligna. Pode
ser identificada mediante endoscopia de ampliação complementada por coloração da
mucosa com azul de metileno. Estas criptas aberrantes podem ser displásicas, sendo
consideradas por vários autores precursoras de adenomas.
Relativamente à sua histogénese, pensa-se que os adenomas resultam de uma falência no processo normal de proliferação celular e de apoptose. A aberração inicial teria
lugar numa única cripta do cólon, e consistiria na expansão do compartimento de pro-
422
INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
liferação celular ao longo de toda a cripta. Segundo esta hipótese, o adenoma resultaria da expansão monoclonal de uma célula anormal, teoria que não é consensualmente admitida.
Como referimos, é actualmente aceite que a maioria dos carcinomas do cólon têm origem em adenomas. Há evidência epidemiológica, clinicopatológica e de genética molecular que suporta esta teoria. Esta hipótese adenoma-carcinoma será analisada mais
detalhadamente no último capítulo deste livro sobre “Cancro do cólon e do recto”.
1 – EPIDEMIOLOGIA
A prevalência dos adenomas colo-rectais é afectada por dois factores major: idade do
indivíduo e grau de risco de carcinoma colo-rectal na população onde se insere.
Quanto maior a prevalência de cancro do intestino grosso numa dada região, maior
será também a prevalência de adenomas. Por outro lado, a idade é o factor independente mais determinante na prevalência de adenomas, quer em zonas de alto risco
ou de baixo risco. Quanto mais avançada for a idade, maior será a prevalência do adenoma, o seu número, a sua dimensão e a sua severidade histológica.
Dois estudos recentemente apresentados, que incluíram a realização de colonoscopias
em indivíduos assintomáticos, com idade entre 50 e 82 anos, indicaram a existência
de adenomas em 23% e 25%, respectivamente.
Em séries de autópsia, apurou-se uma taxa de prevalência de adenomas de 12% em
populações de baixo risco para cancro do cólon. Nas populações de médio e de alto
risco, essas percentagens chegaram a atingir 50-60%.
Relativamente à sua distribuição anatómica, verificou-se, em séries de autópsia, uma
distribuição uniforme em todo o cólon e recto, distribuição confirmada em exames
colonoscópicos de indivíduos assintomáticos. Por outro lado, apurou-se que os adenomas de maiores dimensões tendem a localizar-se na zona distal do intestino grosso.
2 – FACTORES DE RISCO
Admitem-se actualmente vários factores de risco de susceptibilidade para o adenoma:
(a) Genética.
(b) Dieta e estilo de vida:
Risco ↓: consumo de fibra, vegetais, hidratos de carbono, folato, aspirina e
AINEs (?).
423
Doenças do Aparelho Digestivo
Risco ↑: consumo de gordura, álcool, tabaco, inactividade física, obesidade.
(c) Condições associadas com pólipos adenomatosos:
Ureterosigmoidostomia
Acromegália
Bacteriémia e endocardite pelo streptococcus bovis
Ateroesclerose (?)
Cancro da mama (?)
Colecistectomia (?)
3 – DIAGNÓSTICO
Sintomas e sinais
A maioria dos doentes com pólipos do cólon não têm sintomas, ou apresentam sintomas não específicos. A queixa clínica mais comum é a rectorragia ou a presença de
sangue oculto nas fezes. Outros sintomas que têm sido atribuídos a estas lesões são
a obstipação, a diarreia e a flatulência. Quadros de invaginação intermitente podem
originar dor abdominal violenta.
Nos doentes com adenomas vilosos pode surgir uma síndrome de diarreia secretora
com deplecção hidro-electrolítica severa. Os tumores que produzem esta sindrome são
usualmente grandes (>3-4 cm) e quase sempre localizados no recto ou na rectosigmóide.
Detecção dos adenomas
Usualmente os adenomas são detectados em indivíduos assintomáticos submetidos a
programas de rastreio, ou são um achado fortuito em doentes submetidos a investigações por queixas intestinais ou por apresentarem anemia ferripriva. São os seguintes os métodos que podem levar à identificação de pólipos adenomatosos colorectais:
(1) Pesquisa de sangue oculto nas fezes
É difícil determinar a real frequência de hemorragia digestiva baixa por adenomas.
Nas rectorragias francas, a percentagem de adenomas como causa da hemorragia
não ultrapassa os 10%. Em geral, os pólipos <1 cm não sangram.
Quando se procede à pesquisa qualitativa de sangue nas fezes, utilizando um dos
testes usuais (por ex. Hemoccult), só 20-40% dos doentes positivos têm adenomas do cólon ou do recto. Por outro lado, é muito elevada a percentagem de fal-
424
INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
sos negativos utilizando estes testes de guaiaco, podendo atingir os 75%. Por
isso, a pesquisa de sangue oculto nas fezes deve ser complementada pelo exame
endoscópico.
(2) Pansigmoidoscopia
A pansigmoidoscopia flexível substituiu gradualmente a rectoscopia rígida, não só
no âmbito de planos de rastreio como na rotina clínica. Nos indivíduos assintomáticos, com idades >40 anos, a rectoscopia rígida detecta pólipos em cerca de 7%
dos casos. A sigmoidoscopia flexível detecta 10-15% de pólipos neste tipo de
população. Trata-se de um exame essencialmente vocacionado para rastreio.
(3) Clister opaco
Um clister opaco com duplo contraste tem uma sensibilidade de 85%-95% na
detecção de pequenos pólipos. A preparação inadequada do cólon pode originar
5-10% de falsos positivos, e a presença de diverticulose ou de um cólon redundante podem induzir cerca de 10% de falsos negativos.
(4) Colonoscopia
É o exame actualmente preferido na detecção de pólipos porque apresenta maior
acuidade do que o clister opaco, tendo ainda potencialidades terapêuticas. Apesar
de ser considerada o “gold standard” na detecção de adenomas, a colonoscopia
tem algumas limitações: (a) não atinge o cego em cerca de 10% dos casos; (b) por
vezes necessita de sedação do doente; (c) é operador dependente.
4 – TRATAMENTO
Tendo em conta que a sequência adenoma-carcinoma é suportada em comprovação
científica indiscutível, a maioria dos doentes com pólipos detectados por clister opaco
ou pansigmidoscopia, devem ser submetidos a colonoscopia para excisão do pólipo
e pesquisa de neoplasias adicionais. A incidência de adenomas sincrónicos nos doentes com um adenoma confirmado, é de 30-50%.
A maioria dos pólipos diagnosticados durante o exame colonoscópico, podem ser
totalmente removidos por técnicas de electrofulguração endoscópica. A ressecção
cirúrgica só está indicada quando um endoscopista experimentado é incapaz de ressecar um adenoma avançado, ou quando um pólipo maligno requer ressecção parcial
do cólon.
Quando a sigmoidoscopia detecta um pólipo minúsculo (<5 mm), deve realizar-se biópsia para definir a sua natureza. Se se trata de um pólipo hiperplásico, não há necessidade de vigilância ulterior.
425
Doenças do Aparelho Digestivo
Quanto à importância clínica do achado de um ou dois pólipos adenomatosos tubulares com dimensões <1 cm, ainda não existe consenso sobre a questão. Trabalhos
recentes apontam no sentido da adopção de uma estratégia flexível e individualizada. Segundo esses estudos, a colonoscopia total não terá especial interesse nessa
situação, nem para a detecção de neoplasias sincrónicas, nem para a identificação de
lesões neoplásicas metacrónicas.
Os pólipos sésseis de grandes dimensões (>2 cm) devem ser objecto de especial cuidado. Nem sempre é possível a sua ressecção endoscópica numa única sessão. Devem
ser vigiados até à sua exérese total. Se esse desiderato não for conseguido, deve solicitar-se apoio cirúrgico.
Outro problema especial é suscitado pelo pólipo maligno, isto é, o pólipo que contém células cancerosas que penetraram através da muscularis mucosae até à submucosa. Após a ressecção endoscópica de um pólipo maligno, a recomendação actual é
não tomar outra atitude desde que estejam satisfeitos os seguintes critérios: (1) O
pólipo foi totalmente excisado pelo endoscopista e enviado in toto para estudo histológico; (2) O cancro é bem diferenciado; (3) Não há envolvimento linfático ou vascular; (4) As margens do corte não estão infiltradas por tecido neoplásico.
Após a realização da polipectomia endoscópica, é fundamental estabelecer uma estratégia de vigilância, na medida em que os doentes com história de adenoma colorectal têm um risco acrescido de desenvolvimento de novos adenomas (metacrónicos) ou
de carcinoma. Consoante os intervalos de vigilância, a literatura refere taxas de incidência de adenomas adicionais variando entre 12% a 60%. As dimensões dos adenomas excisados, o seu número, a sua estrutura histológica e o grau de displasia, são
factores que vão determinar a melhor estratégia de vigilância, que poderá ser equacionada da seguinte forma:
426
INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
POLIPECTOMIA
Adenoma (s)
Pólipo não neoplásico
Vigilância dispensável
Único
Dimensão <1 cm
Tubular
Displasia: baixo
grau
Múltiplos
Viloso
Displasia: alto grau
Dimensão ≥ 1 cm
Colonoscopia
cada 3-5 anos
Colonoscopia
dentro de 3 anos*
Colonoscopia
cada 3-5 anos
Intervalo mais curto (3 - 12 meses) em caso de: pólipo maligno, adenoma séssil grande, adenomas múltiplos
C. PÓLIPOS NÃO NEOPLÁSICOS
Os pólipos hiperplásicos, denominados também de metaplásicos por alguns autores,
são os pólipos não neoplásicos mais comuns. São usualmente pequenos (<5 mm),
raramente excedendo os 10 mm. Não evidenciam potencial maligno, a não ser nas
situações em que, histológicamente, coexistem características de pólipo hiperplásico
e pólipo adenomatoso (adenomas serreados). Em exames colonoscópicos de indivíduos assintomáticos com idade superior a 50 anos, os pólipos hiperplásicos compreendem pelo menos 10% dos pólipos detectados. Para alguns autores, a prevalência seria bem maior (25-30%), uma vez que, na observação endoscópica convencional, é impossível distinguir entre pólipos hiperplásicos e adenomas. O tratamento destas lesões é idêntico: polipectomia endoscópica. O achado de um pólipo hiperplásico
no cólon distal, não justifica a realização ulterior de uma colonoscopia total, nem a
integração do doente num programa de vigilância.
427
Doenças do Aparelho Digestivo
Os pólipos juvenis são lesões aparentemente adquiridas, sendo mais frequentemente
detectados entre as idades de 1 a 7 anos. Usualmente regridem espontaneamente.
São habitualmente únicos, usualmente pediculados e têm dimensões entre 3 mm e 2
cm. Dado que se localizam preferentemente no recto, podem prolapsar durante a defecação. Além disso, porque são muito vascularizados, podem originar rectorragias. Por
essas razões, devem ser submetidos a polipectomia endoscópica. Embora os pólipos
juvenis únicos não evidenciem potencial maligno, quando são múltiplos (ver adiante
“Polipose juvenil”) há risco de malignização.
O pólipo Peutz-Jeghers é uma lesão hamartomatosa. Quase sempre são múltiplos,
sendo raramente encontrados no cólon excepto no contexto da polipose generalizada da sindrome de Peutz-Jeghers.
Os pólipos inflamatórios (pseudopólipos), encontram-se nas fases regenerativas e de
cicatrização da inflamação. Podem ser grandes e solitários, mimetizando uma massa
neoplásica. Quando são múltiplos, simulam um processo de polipose. Podem ocorrer
em qualquer forma de colite severa: DII, colite amibiana, esquistossomíase, disenteria bacteriana.
São várias as lesões da submucosa que podem apresentar, no exame endoscópico,
uma configuração polipóide: colite quística profunda, pneumatosis cystoides intestinalis, pólipos linfóides lipomas, carcinóides, metástases de neoplasias (especialmente o melanoma), fibromas, leiomiomas, hemangiomas, endometriose.
2. SINDROMES DE POLIPOSE
As sindromes de polipose são diferenciadas com base em critérios histológicos e clínicos. Há formas hereditárias e não hereditárias. Por sua vez, as formas hereditárias
podem ser divididas em dois grupos: as definidas pela presença de pólipos adenomatosos, e as que exibem múltiplos pólipos hamartomatosos. As sindromes de polipose gastrointestinal são deste modo classificadas de acordo com o quadro seguinte:
428
INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
SINDROMES DE POLIPOSE GASTROINTESTINAL
• SINDROMES DE POLIPOSE HEREDITÁRIA
Sindromes de polipose adenomatosa
Polipose adenomatosa familiar
Síndrome de Gardner
Síndrome de Turcot
Polipose cólica adenomatosa atenuada
Sindromes de polipose hamartomatosa
Síndrome de Peutz-Jeghers
Polipose familiar juvenil
Outras síndromes raras
• SINDROMES DE POLIPOSE NÃO HEREDITÁRIA
Sindrome de Cronkite-Canada
Hiperplasia nodular linfóide
Polipose linfomatosa
Polipose hiperplásica
Polipose inflamatória
A. Polipose adenomatosa familiar (PAF)
1. Epidemiologia
As estimativas da frequência de PAF variam de 1 em 6850 indivíduos, a 1 em 30.000.
A frequência é constante em todo o mundo. Não há diferenças na prevalência por
sexo. Cerca de 0.5% dos cancros colo-rectais têm origem na PAF.
2. Etiologia
A PAF é uma doença autossómica dominante caracterizada pelo desenvolvimento de
mais de 100 pólipos no cólon e por várias manifestações extra-intestinais.
O local provável para a localização do gene da PAF foi descoberto em 1986, confirmando-se que se situava no braço longo do cromossoma 5. Em 1991 foi conseguida
a clonagem deste gene, universalmente designado de APC (adenomatous polyposis
coli).
Com a descoberta de que as mutações germinais no gene APC determinam a formação de centenas ou milhares de adenomas no cólon, alguns dos quais evoluem de
pequenos tumores benignos para carcinomas, ficou evidenciado o papel deste gene
na iniciação tumoral. Presume-se que as mutações no gene APC constituem o defeito
genético em pelo menos 80% dos casos de PAF.
Actualmente é possível pesquisar as mutações germinais no gene APC mediante a utilização de várias técnicas: teste das proteínas truncadas (PTT), amplificação por PCR
429
Doenças do Aparelho Digestivo
e outras. Mais de metade das mutações localizam-se na região 5’ do exão 15.
Em cerca de 20% das famílias PAF não se encontram mutações, provavelmente porque existem outros genes candidatos, cujas mutações podem originar também o fenótipo PAF. Entre eles, assume actualmente particular interesse o gene da β-catenina.
A agressividade da PAF correlaciona-se, de um modo geral, com o tipo e localização
das mutações no gene APC. As proteínas mutantes de maior dimensão determinam
um fenótipo mais severo.
Existe uma forma menos agressiva de PAF, denominada “polipose adenomatosa familiar atenuada” (PAFA) que se caracteriza por muito poucos pólipos, mas com risco de
cancro colo-rectal. Nesta variante, as mutações situam-se essencialmente nos exões 3
e 4.
3. Clínica
A característica essencial da expressão fenotípica da PAF é a presença de 100 ou mais
pólipos adenomatosos colo-rectais.
A polipose desenvolve-se usualmente na 2ª ou 3ª décadas da vida, mas pode surgir
mais precocemente. É raro ocorrer após os 40 anos de idade. Cerca de 90% dos pólipos apresentam dimensões inferiores a 0.5 cm. São usualmente pólipos de estrutura
tubular, indistinguíveis dos adenomas esporádicos. Por vezes observam-se microadenomas nas criptas e focos de criptas aberrantes.
A não ser que o cólon seja removido, o adenocarcinoma é a consequência inevitável
da PAF. Na série do hospital londrino de St. Mark, incluindo um registo de 617 indivíduos de 300 famílias com PAF, a idade média de diagnóstico de cancro foi de 39 anos.
Pelos 45 anos de idade, 87% tinham desenvolvido carcinoma do cólon, e pelos 50
anos, 93%. Em 48% dos que desenvolveram cancro, existiam carcinomas múltiplos no
cólon.
Em 30-100% dos doentes com PAF existem pólipos gástricos, usualmente na zona fúndica e no corpo. Histologicamente são pólipos das glândulas fúndicas, quísticos, por
vezes muito numerosos, aparentemente sem tendência para malignização. Podem surgir também adenomas, quase sempre confinados à região antral.
Em 46-93% dos doentes com PAF existem pólipos duodenais. São adenomas múltiplos, com 1-5 mm de diâmetro e usualmente assintomáticos. Por vezes são grandes,
com uma estrutura vilosa. Estes pólipos duodenais têm potencial maligno.
430
INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
Nos doentes com PAF, a incidência de cancro do duodeno varia entre 4-12%, 300
vezes superior ao da população geral. Cerca de 50% dos doentes com PAF evidenciam alterações adenomatosas na papila de Vater, localizando-se nesta estrutura cerca
de um terço dos carcinomas do duodeno em doentes com PAF.
Trabalhos japoneses reportam adenomas do jejuno e do íleo, em percentagens que
atingem os 40% e 20%, respectivamente, embora seja pouco usual a transformação
maligna.
4. Rastreio e diagnóstico
Os filhos de pais afectados pela doença devem ser alvo de rastreio regular para detecção da emergência de polipose. É suficiente a realização de procto-sigmoidoscopia,
que deve iniciar-se pelos 10-12 anos de idade e continuar até aos 35 anos, cada 1-2
anos. Após os 35 anos, o ritmo do exame endoscópico passa a ser de 3 em 3 anos.
Os testes genéticos devem ser realizados, sempre que possível. Estes marcadores
podem diagnosticar mais de 95% de indivíduos em risco, com uma acuidade >98%.
Devem ser efectuados aos 10-12 anos de idade. Se o teste é positivo, deve realizarse vigilância sigmoidoscópica, de acordo com a estratégia acima descrita. Se o teste
é negativo, deve programar-se este exame cada 3-5 anos, até aos 40 anos de idade.
Quando é definido o diagnóstico de polipose do cólon, o doente deve ser submetido
a rastreio endoscópico periódico (cada 1-3 anos) do tracto digestivo alto.
5. Curso clínico e complicações
A maioria dos indivíduos com PAF permanecem assintomáticos até que ocorre a cancerização. O desenvolvimento de pólipos adenomatosos é lento e insidioso. O número e dimensão dos pólipos aumentam gradualmente ao longo dos anos. Se a doença
não é tratada, surgem eventualmente sintomas inespecíficos da polipose ou de um
cancro do cólon. Os sintomas mais usuais incluem rectorragias, diarreia e dor abdominal. Cerca de 70% dos doentes com sintomas já têm transformação maligna do
cólon.
Os pólipos do tracto superior do tubo digestivo são usualmente assintomáticos, até
que aconteça a malignização, exceptuando os pólipos da papila de Vater, que podem
originar icterícia obstrutiva ou pancreatite.
A expectativa média de vida nos doentes com PAF não tratados é de cerca de 42 anos.
A colectomia aumenta significativamente a sobrevida.
431
Doenças do Aparelho Digestivo
6. Tratamento
Na PAF, o envolvimento colo-rectal por adenomas evolui para cancro em 100% dos
casos. Uma vez que não existe terapêutica médica, a única atitude profiláctica é a ressecção do cólon.
A cirurgia profiláctica não está indicada nos indivíduos portadores do gene, sem
expressão fenotípica. Só está aconselhada se existirem indicadores clínicos: mais de
10-20 pólipos, pólipos >5 mm e displasia de alto grau. A idade ideal para cirurgia profiláctica é antes dos 20 anos. Se o diagnóstico é efectuado no contexto de um quadro sintomático, a cirurgia deve ser realizada com a celeridade possível.
No que respeita à técnica cirúrgica, existem presentemente duas principais opções:
colectomia total com anastomose ileo-rectal, e coloprotectomia total reconstrutiva
com bolsa ileo-anal.
Constituem indicações para a primeira opção:
a. Recto com poucos pólipos
b. Doente aderente a vigilância ulterior
c. Doença moderadamente severa (<1000 pólipos)
d. PAF atenuada
e. Mutação nos exões 3 ou 4
f. Cancro do cólon incurável
g. Doente assintomático
Constituem indicações para a segunda opção:
a. Recto cheio de pólipos
b. Um ou mais pólipos rectais >2 cm
c. Displasia severa no recto
d. Cancro colo-rectal curável
e. Doença severa (>1000 pólipos)
f. Mutação no exão 15 G
g. Doente sintomático
B. Características que distinguem as principais sindromes de polipose
No doente com polipose gastrointestinal todas as sindromes de polipose que constam do quadro classificativo apresentado, devem ser incluídos no diagnóstico diferencial. O exame histológico é indispensável para a formulação do diagnóstico. Outros
parâmetros que devem ser considerados na diferenciação das várias condições de
polipose incluem a distribuição dos pólipos no tracto gastrointestinal, o número de
432
INTESTINO - Pólipos e Síndromes de Polipose do Cólon e Recto
pólipos presentes, a existência de neoplasias ou lesões extra-intestinais, a presença
de malignização e a história familiar.
Nos dois quadros seguintes, apresentam-se as principais características que distinguem as sindromes de polipose major:
SÍNDROMES DE POLIPOSE MAJOR
CARACTERÍSTICAS DOS PÓLIPOS
Síndrome
Hereditariedade
Histologia
Distribuição
Idade de
%
• PAF
dominante
Autossómica
• Sindrome de
Gardner
Autossómica
dominante
• Sindrome de
Peutz-Jegehers
Autossómica
dominante
• Sindrome de
polipose juvenil
Autossómica
Adenoma
Cólon (100)
16 anos
Estômago (30-100)
(8-34 anos)
Duodeno (46-93)
Jejuno (40)
Ileo (20)
Adenoma
Cólon (100)
16 anos
Estômago (30-100)
(8-34 anos)
Duodeno (46-93)
Jejuno (40)
Ileo (20)
Peutz-Jegehers Intestino delgado(64-96) 1ª década
Estômago (24-49)
Cólon (60)
Juvenil
Cólon (usual)
1ª década
Estômago (pode ocorrer)
Intestino delgado
(pode ocorrer)
SÍNDROMES DE POLIPOSE MAJOR
CARACTERÍSTICAS GERAIS
Síndrome
• PAF
Início dos
sintomas
(idade média)
33 anos
• Sindrome de
Gardner (SG)
33 anos
• Sindrome de
Peutz-Jegehers
23-26 anos
• Sindrome de
polipose juvenil
10 anos
(5 anos na
forma não
familiar)
Risco de
cancro
do cólon
100%
Outros cancros
Doenças associadas
= SG
Tumores desmóides
HCEPR *
100%
Periampular e
Desmóide
duodenal (10%) HCEPR
Tiróide (raro)
Osteoma
Adrenal (raro)
Tumores benignos
Hepatoblastoma tecidos moles
(raro)
Anomalias dentárias
SNC (raro)
Levemente Estômago e
Pigmentação
aumentado duodeno (2-13%) oro-cutânea (melanina)
Mama, cervical,
ovário, testículo,
pâncreas
Pelo menos Gástrico ?
Anomalias congénitas
9%
Duodenal ?
em 20% no tipo não
Pancreático ?
familiar
* HCEPR: hipertrofia congénita do epitélio pigmentado da retina
433
Doenças do Aparelho Digestivo
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434
INTESTINO - Cancro do Cólon e do Recto
SECÇÃO III - INTESTINO
CAPÍTULO XX
CANCRO DO CÓLON E DO RECTO
1. Epidemiologia
2. Biologia
3. Factores de Risco
4. Patomorfologia
5. Clínica e Diagnóstico
6. Tratamento
7. Prognóstico
8. Vigilância Pós-Operatória
9. Prevenção do Cancro Colo-Rectal
435
Doenças do Aparelho Digestivo
INTESTINO - Cancro do Cólon e do Recto
1. EPIDEMIOLOGIA
A frequência do cancro colo-rectal varia notavelmente entre as diferentes populações.
As taxas de incidência são mais elevadas em países desenvolvidos, designadamente
na USA, onde actualmente ocupa a quarta posição, logo atrás da próstata, da mama
e do pulmão. Representa, neste país, 9% de todos os novos casos de cancro no
homem, e 11% na mulher.
O cancro colo-rectal também é muito prevalente na Europa ocidental, mais do que na
Europa de leste, e bastante mais do que em África, na Ásia e na América Latina.
Embora as incidências de cancro do cólon e do recto tenham geralmente um comportamento paralelo, as variações geográficas são mais pronunciadas para o primeiro do
que para o segundo.
O risco de cancro colo-recal aumenta rapidamente nas populações que migram de
áreas de baixo risco para zonas de alto risco, testemunhando a influência de factores
do ambiente.
Estudos sobre as variações temporais evidenciam que, em ambos os sexos, as taxas
de incidência subiram nos cancros do cólon direito e da sigmóide, e diminuíram no
recto.
Várias linhas de evidência sugerem que as dietas ricas em gordura total predispõem
para o cancro colo-rectal, especialmente no cólon descendente e na sigmóide.
Tem sido postulado que a gordura da dieta aumenta a síntese do colesterol e dos ácidos biliares. As bactérias do cólon converteriam estes compostos em ácidos biliares
secundários, metabolitos de colesterol e outros produtos potencialmente tóxicos. Os
ácidos biliares secundários constituem potentes promotores da carcinogénese do
cólon no animal de experiência, aumentando a actividade proliferativa do epitélio.
Estudos epidemiológicos e experimentais sugerem que a fibra da dieta protege contra o desenvolvimento de cancro do cólon. De facto, a observação epidemiológica correlacionou o elevado consumo de fibra com menor incidência deste tumor. Postula-se
que o mecanismo protector da fibra resulta do seu efeito sobre o trânsito intestinal,
que acelera, diminuíndo o contacto de carcinogénios e de promotores da carcinogénese com a mucosa cólica. Além deste, outros mecanismos de protecção são atribuídos à fibra da dieta.
Em populações de alto risco, tem sido detectada actividade mutagénica nas fezes,
relacionada com a produção de fecapentenos pelas bactérias do cólon.
Por outro lado, aminas heterocíclicas de carnes e peixes grelhados com potencialidades mutagénicas, têm sido identificadas nas fezes de populações de risco.
437
Doenças do Aparelho Digestivo
Há a sugestão de que alimentos ricos em carotenos (vit. A) e em vit. C actuariam como
antioxidantes na quimioprevenção do cancro do cólon. Outros agentes com potenciais
efeitos protectores seriam os vegetais, os frutos e certos micronutrientes, designadamente o cálcio, o selénio, a vit. E e o ácido fólico.
No quadro seguinte indicam-se os factores ambientais que potencialmente influenciam
a carcinogénese colo-rectal:
GRAU DE EVIDÊNCIA DE FACTORES AMBIENTAIS NA CARCINOGÉNESE DO CANCRO COLO-RECTAL
• Relação provável
Consumo elevado de gordura e baixo em fibra
• Relação possível
Fecapentenos (bactérias do cólon)
Aminas heterocíclicas (carne e peixe grelhados)
Consumo de cerveja
Dieta pobre em selénio
• Protecção provável
Consumo elevado de fibra
• Protecção possível
Vegetais / frutos
Cálcio
Vitaminas A, C e E
Aspirina e AINEs
2. BIOLOGIA
O desenvolvimento da genética molecular tem contribuído de forma notável para o
esclarecimento da cancerogénese colo-rectal. Pode seguramente afirmar-se, que o cancro colo-rectal resulta da acção conjunta de factores epidemiológicos e genéticos, que
intervêm de forma mais ou menos preponderante na eclosão de eventos biológicos
que conduzem ao tumor maligno.
É actualmente aceite que a predisposição genética joga um papel importante numa
proporção substancial de cancros colo-rectais. É clássico dividir os carcinomas do
intestino grosso em hereditários (ou familiares) e não hereditários (ou esporádicos).
No entanto, é mais apropriado assumir que todos os cancros têm uma componente
genética, que pode ser herdada ou adquirida. Os doentes com cancro familiar, nasceram com o genoma alterado, e os factores ambientais podem contribuir com eventos
genotóxicos adicionais para a expressão fenotípica final de malignização. Nos caso
dos cancros esporádicos, múltiplas mutações genéticas somáticas, atribuídas a factores ambientais, contribuem para o desenvolvimento do tumor.
438
INTESTINO - Cancro do Cólon e do Recto
No quadro seguinte apontam-se as alterações genéticas que têm sido detectadas no
cancro colo-rectal esporádico:
GENES ALTERADOS NO CANCRO COLO-RECTAL ESPORÁDICO
Gene
Cromossoma
% de tumores
com alterações
Classe
Função
• K-ras
• APC
• DCC *
• p 53
12
5q21
18q
17p
50
60
70
75
Oncogene
Supressor tumoral
Supressor tumoral
Supressor tumoral
• h MSH2
2
10-15%
• h MLH1
3
10-15%
Gene de reparação
do DNA
Gene de reparação
do DNA
Transdução do sinal
? Adesão celular
? Adesão celular
Controlo do
ciclo celular
Replicação do DNA
Replicação do DNA
* DCC: “deleted in colon cancer”
Os avanços na biologia molecular e genética, e os estudos clínicos e histopatológicos, suportam a concepção de que a grande maioria dos cancros colo-rectais provêm
da malignização de pólipos adenomatosos, processo que decorre ao longo de vários
anos, ou mesmo de décadas. As alterações genéticas germinais ou somáticas detectadas nos vários estádios da tumorigénese colo-rectal, levaram Vogelstein et al à apresentação de um modelo genético de desenvolvimento do cancro, de que formulamos
uma adaptação no gráfico seguinte:
MODELO GENÉTICO DO CANCRO COLO-RECTAL
MSH2 e MLH1
(inactivação dos genes)
Cromossoma:
Alteração:
Gene:
Epitélio
normal
Hiperproliferação
celular
5q
Mutação/perda
APC MCC?
Adenoma
precoce
Hipometilação
do DNA
12 q
Mutação
K-ras
Adenoma
intermédio
18 q
Perda
DCC
Adenoma
avançado
17 q
Mutação/perda
p 53
Cancro
Metástases
Outras alterações genéticas
(por ex. TGF-ß tipo II rec)
439
Doenças do Aparelho Digestivo
3. FACTORES DE RISCO
O risco de desenvolvimento do cancro colo-rectal depende de vários factores já identificados ou suspeitos. No quadro que segue, apontam-se os principais factores de
risco desta neoplasia:
FACTORES DE RISCO DO CANCRO COLO-RECTAL
• Dieta rica em gordura e pobre em fibra
• Idade > 40 anos
• História pessoal de:
Adenoma colo-rectal
Carcinoma colo-rectal
Cancro do endométrio, ovário ou mama
• História familiar de:
Sindromes de polipose gastrointestinal
Sindromes de Lynch I e II
Familiar do 1º grau com cancro colo-rectal
• Doença inflamatória intestinal
Colite ulcerosa
Doença de Crohn
COMENTÁRIOS
Relativamente aos factores dietéticos e ambientais já tecemos considerações.
No tocante à idade, o risco de cancro aumenta significativamente a partir dos 40 anos.
No entanto, sobretudo num contexto de doença familiar, o cancro pode surgir mais
precocemente.
No que respeita à história pessoal de adenoma colo-rectal, convidamos à leitura do
tema “Pólipos e Sindromes de polipose do cólon e recto”.
O doente com um cancro colo-rectal pode apresentar em 0.7-7.6% um cancro intestinal sincrónico, em 1.1-4.7% um cancro metacrónico. 50% destes carcinomas metacrónicos ocorrem dentro de 5-7 anos após a lesão index.
O risco de cancro colo-rectal num familiar em 1º grau de um doente portador desta
enfermidade, é 2-3 vezes superior ao padrão normal.
As sindromes de polipose familiar foram abordadas em capítulo especial.
Também foi referido num capítulo deste livro sobre “Doença inflamatória intestinal”,
que os doentes com colite ulcerosa ou doença de Crohn apresentam um risco acres-
440
INTESTINO - Cancro do Cólon e do Recto
cido de desenvolvimento de cancro do cólon, mais notório na colite ulcerosa extensa
e de longa duração.
Nesta listagem de factores de risco, resta falar da sindrome de Lynch ou cancro colorectal hereditário sem polipose (HNPCC).
SINDROME DE LYNCH (HNPCC)
Conceito
Enquanto que a polipose adenomatosa familiar apresenta um fenótipo típico (>100
adenomas), possibilitando um diagnóstico clínico antes do aparecimento do cancro
colo-rectal, na sindrome de Lynch não existe expressão fenotípica da doença. Por esse
motivo, o diagnóstico desta sindrome tem sido elaborado com base em critérios múltiplos.
A sindrome de Lynch inclui dois tipos I e II, sumariados no quadro abaixo indicado:
SINDROMES DE LYNCH
Tipo 1
• Doença autossómica dominante
• Início precoce do cancro do cólon (idade média 40 anos); o risco inicia-se na década dos
20 anos
• Ausência de antecedentes de polipose múltipla
• Cancros primários múltiplos
Cancros primários sincrónicos em 18%
Tumores metacrónicos adicionais → 4-5% por ano
• 60-80% dos tumores proximais à flexura esplénica
• Adenocarcinomas mucinosos (35-40%)
Tipo 2
• Todas as características do tipo I
• Ocorrência precoce de outros adenocarcinomas:
Endométrio
Ovário
Urotélio
Estômago
Intestino delgado
Outras localizações
441
Doenças do Aparelho Digestivo
Em 1991, foram definidos os chamados critérios de Amsterdão para a identificação da
sindrome de Lynch ou HNPCC:
1. Três ou mais familiares com diagnóstico de cancro colo-rectal (CCR);
2. CCR envolvendo pelo menos duas gerações, em que um é familiar em 1º grau
do outro;
3. Um ou mais CCR diagnosticados antes dos 50 anos de idade.
Os critérios de Amsterdão foram submetidos, entretanto, a validação internacional,
concluindo-se que enfermavam de alguns defeitos, nomeadamente porque podiam
pecar por excesso ou omissão. Por isso, foram enriquecidos com os critérios de
Bethesda, que incorporam nas suas premissas os avanços entretanto ocorridos na
genética molecular, ao serem descobertos genes de reparação do DNA e do fenómeno da instabilidade de microsatélites (MI ou RER) no tecido tumoral dos portadores
de HNPCC. São os seguintes os critérios de Bethesda:
1. Critérios de Amsterdão;
2. Doentes com tumores RER positivos e uma das seguintes características:
Indivíduos com carcinoma síncrono ou metacrónico colo-rectal, ou tumores da
família HNPCC (estômago, endométrio, hepatobiliar, intestino delgado, urotélio);
Indivíduos com CCR e um familiar do 1º grau com CCR ou tumores da família
HNPCC, sendo um destes carcinomas detectado antes dos 45 anos;
Indivíduos com CCR ou carcinoma do endométrio, detectados antes dos 45
anos;
Indivíduos com CCR do cólon direito e padrão cribiforme;
Indivíduos com CCR de padrão mucinoso (>50% do tumor);
Indivíduos com adenomas diagnosticados antes dos 40 anos de idade.
Epidemiologia
Computa-se que a frequência média do HNPCC é de 4%, embora deva ser superior à
luz dos recentes critérios de Bethesda. Calcula-se que a prevalência na população
geral esteja compreendida entre 1:200 e 1:1.000, pelo que se trata de uma das doenças hereditárias mais frequentes.
Diagnóstico
O diagnóstico clínico do HNPCC exige a elaboração de uma história familiar exaustiva, que deve incorporar informação de todos os familiares em 1º grau, e também do
2º grau: avós, tios e tias.
É útil registar essas informações, que devem ser autenticadas ou rigorosas, num gráfico adequado (heredograma).
442
INTESTINO - Cancro do Cólon e do Recto
É com estes dados que se parte para um diagnóstico de presunção de HNPCC, e que
se seleccionam os casos que beneficiarão de estudos de “biomarcadores” genéticos,
os quais poderão contribuir para o diagnóstico diferencial com outras sindromes associadas a cancro familiar.
Nos últimos anos foram realizados progressos notáveis no esclarecimento dos eventos moleculares envolvidos na patogénese do HNPCC, em consequência de três linhas
de pesquisa: (a) estudos de ligação genética; (b) estudos de perda de heterozigotia;
(c) estudo dos mecanismos de reparação do DNA em organismos unicelulares.
No âmbito do HNPCC, esse tipo de investigação facultou informações preciosas, que
se podem consubstanciar nos seguintes achados:
1. Existe uma forte ligação genética do HNPCC ao cromossoma 2 (região 2p16) nalgumas famílias, noutras ao cromossoma 3 (região 3p21) e, ainda noutras, a
nenhum destes cromossomas.
2. Nos tumores HNPCC verificou-se que, em vez de ocorrer o desaparecimento de
alelos nas regiões cromossómicas acima referidas, observou-se, pelo contrário,
o aparecimento de alelos novos, não presentes nos tecidos normais desses
doentes. Esses novos alelos, traduzindo a existência nas células tumorais de
sequências de microsatélites com comprimento diferente do verificado nas células normais, sugeriram desde logo a existência de uma instabilidade generalizada nos processos de replicação e/ou reparação de sequências repetitivas simples ao nível do DNA. A prevalência deste fenómeno de instabilidade de microsatélites (IM) ou RER (erros de reparação do DNA), é muito elevada no HNPCC
(>90%), surgindo em menos de 3% nos adenomas esporádicos, e em cerca de
15% no CCR esporádico.
3. Com base em estudos efectuados em bactérias e em leveduras, concluiu-se que
o HNPCC poderia ser determinado por mutações hereditárias de genes humanos
de reparação de erros de emparelhamento do DNA. Essa hipótese foi exaustivamente estudada, acabando por se identificar o gene hMSH2, localizado no braço
curto do cromossoma 2, como responsável pela forma do HNPCC ligada a este
cromossoma. Seguiu-se a identificação dos genes humanos LMLH1, hPMS1 e
hPMS2, localizados, respectivamente, em 3p, 2q e 7p. Actualmente aceita-se
que a grande maioria dos casos de HNPCC são devidos a mutações dos genes
hMSH1, hMLH1 e hPMS2, genes de reparação de erros de emparelhamento do
DNA no CCR. No HNPCC, é superior a 70% a percentagem de mutações germinativas destes genes, isto é, mutações presentes em todas as células do indivíduo.
4. Como seria de esperar, estes achados foram incorporados na estratégia de diag-
443
Doenças do Aparelho Digestivo
nóstico do HNPCC. No entanto, dado o elevado custo e a morosidade dos estudos com vista à pesquisa de mutações constitucionais dos genes de reparação
de erros de emparelhamento do DNA, esta análise é reservada para casos muito
seleccionados. Pelo contrário, a pesquisa do fenómeno da instabilidade de
microsatélites (IM) é um método de triagem eficaz e mais acessível. No momento actual, uma proposta racional da abordagem de agregados familiares com
suspeita de HNPCC, é a seguinte:
Família com critérios
de Amsterdão
Família com critérios
incompletos de Amsterdão
ou de Bethesda
Pesquisa de IM no CCR
do doente mais jovem
Pesquisa de mutações
germinativas (sangue
periférico) dos genes
de reparação do DNA no
doente afectado mais jovem
Positiva
Positiva
Negativa
Negativa
Análise dos familiares
em risco
Estratégia de rastreio e vigilância
A estratégia de rastreio baseia-se na identificação das famílias em risco através dos
critérios de Amsterdão, os quais, se completos, definem um risco de 50% (de portadores do gene) para os familiares em 1º grau de doentes afectados.
Em famílias com critérios incompletos, mas que apresentam critérios de Bethesda,
deve fazer-se o teste de rastreio com pesquisa de IM ou RER no tecido tumoral. Se
positivo, o risco dos familiares de 1º grau será também de 50%.
Como já referimos, a identificação da mutação dos genes de reparação do DNA deve
pesquisar-se nos casos Amsterdão positivos e Bethesda IM positivos. A identificação
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INTESTINO - Cancro do Cólon e do Recto
dessas mutações determinará o estudo subsequente dos familiares em risco, detectando os portadores e os não portadores do gene. Nos casos em que não se detecta a mutação no “caso index”, os familiares em risco deverão ser considerados como
tendo um risco de 50% de serem portadores do gene.
Considerando que nos portadores do gene mutado, e nos indivíduos com risco de
50% de serem portadores do gene mutado (familiares de 1º grau de doentes com
tumores HNPCC), podem surgir cancros noutros órgãos, além do cólon, existem recomendações do International Collaborative Group on HNPCC (ICG-HNPCC), quanto à
vigilância destes indivíduos, indicadas no quadro seguinte:
ESTRATÉGIA DE VIGILÂNCIA NO ÂMBITO DO HNPCC
Orgão
• Cólon
• Endométrio
• Ovário
• Estômago
• Urotélio
Atitude
Colonoscopia total
Ecografia transvaginal
Ecografia pélvica, Ca125
Endoscopia alta
Ecografia, exame de urinas, citologia
Idade de início
Frequência
20-25 anos
30-35 anos
30-35 anos
30-35 anos
30-35 anos
2 anos
1-2 anos
1-2 anos
1-2 anos
1-2 anos
4. PATOMORFOLOGIA
Os carcinomas do intestino grosso são predominantemente adenocarcinomas, com
estrutura glandular usualmente moderada ou bem diferenciada, e segregando quantidades variáveis de mucina. Alguns tumores são mal diferenciados, e outros apresentam células em anel. Em cerca de 15% dos casos os tumores são mucinóides ou colóides, contendo grande quantidade de mucina. São observados mais frequentemente
nas sindromes de Lynch, na colite ulcerosa e em idades jóvens.
O sistema de Dukes, proposto por este autor em 1929 para a classificação do tumor
colo-rectal após exame histopatológico da peça operatória, tem sido o mais utilizado
dentre os múltiplos sistemas entretanto propostos, designadamente o de Astler-Coller.
Recentemente, foi proposta a classificação TNM como a mais recomendável para utilização pelos cirurgiões e oncologistas.
Nesta classificação, T refere-se à profundidade da penetração tumoral, N ao grau de
envolvimento ganglionar e M à existência ou não de metástases.
No quadro seguinte indicam-se as relações entre o estadiamento e a sobrevida aos 5
anos, à luz das classificações de Dukes, Astler-Coller e TNM.
445
Doenças do Aparelho Digestivo
ESTADIAMENTO E SOBREVIDA AOS 5 ANOS NO CCR
Estadio
Dukes/Astler Cooler
TNM
Descrição
Sobrevida 5 anos
0
I
A/A ou B1
Tis, N0, M0
T1-2, N0, M0
100%
85-100%
II
B/B2 ou B3
T3-4, N0, M0
III
C/C1, C2 ou C3
T1-4, N1-3, M0
IV
D
T1-4, N0-3, M1
Carcinoma in situ
Tumor limitado à
muscular propria
Tumor ultrapassa a
muscular propria
Gânglios regionais
infiltrados pelo tumor
Metástases à distância
50-80%
30-60%
<5%
5. CLÍNICA E DIAGNÓSTICO
CLÍNICA
Os principais quadros sintomáticos de um carcinoma colo-rectal são:
(a) Obstrução completa ou relativa do lume intestinal, originando: distensão abdominal, dor, náuseas e vómitos. A obstrução ocorre mais frequentemente no transverso, descendente e sigmóide, dado o seu menor diâmetro luminal. A obstrução
sugere a presença de uma grande massa tumoral, sendo um sintoma ominoso,
usualmente associado a mau prognóstico.
(b) À medida que o tumor se expande para o lume intestinal, tende a sangrar. A
hemorragia costuma ser de baixo débito (<6 ml de sangue por dia). Habitualmente
o sangue vem misturado com fezes, podendo não ser visível. Os tumores do cólon
proximal podem originar um quadro de anemia ferripriva. Os tumores da sigmóide
e do recto originam com mais frequência hematoquézia, ou evidenciam-se por sangue oculto nas fezes.
(c) Quando o tumor invade a parede intestinal e estruturas adjacentes, podem surgir outros sintomas. Além da dor e de alterações dos hábitos intestinais, a invasão do recto origina tenesmo; a penetração da bexiga produz sintomas urinários
(por ex. pneumatúria); a invasão de órgãos pélvicos origina o aparecimento de sintomas adicionais inespecíficos; e a perfuração do cólon determina o aparecimento
de um quadro de ventre agudo. Com a disseminação do processo, outros órgãos
à distância podem ser atingidos, acrescentando novos sintomas aos já existentes.
(d) Finalmente, alguns tumores provocam um quadro de caquexia, caracterizado
por anorexia intensa, perda de peso e de forças. É uma complexa desordem do
metabolismo motivada pelo factor de necrose tumoral.
Na sua fase precoce de desenvolvimento, os cancros colo-rectais são usualmente
446
INTESTINO - Cancro do Cólon e do Recto
assintomáticos. Os sintomas costumam aparecer em fases já avançadas, tornando o
prognóstico sombrio.
No exame físico, podemos detectar alguns sinais de interesse diagnóstico: anemia,
emagrecimento, distensão abdominal, dor à palpação, massa palpável, hepatomegália, adenopatias, ascite e lesão sanguinolenta no toque rectal.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Várias enfermidades podem originar sintomas confundíveis com os do cancro colo-rectal. Estas situações clínicas estão indicadas no quadro seguinte:
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DO CANCRO COLO-RECTAL
Massa lesional
• Tumores benignos (mucosa e submucosa)
• Diverticulose
• Massas inflamatórias
Diverticulite
DII
Isquémia
Infecções (tuberculose, amibíase)
Estenoses
• Colite de Crohn
• Isquémia
• Colite rádica
Rectorragias
• Diverticulose
• DII
• Colite infecciosa
• Colite isquémica
• Úlcera solitária do recto
• Doença hemorroidária
Dor abdominal
• Isquémia
• Diverticulite
• DII
• Cólon irritável
Alterações nos hábitos intestinais
• DII
• Diarreia infecciosa
• Fármacos (diarreia ou obstipação)
• Cólon irritável
DIAGNÓSTICO
São vários os meios de diagnóstico utilizados na detecção do cancro colo-rectal:
(1) Inspecção anal e toque rectal
Permite a detecção de tumores da zona anal e de lesões nos 10 cm distais do
recto.
447
Doenças do Aparelho Digestivo
(2) Anuscopia e proctoscopia rígida
Trata-se de um exame ainda útil em determinadas situações, possibilitando a
visualização do canal anal e do recto, eventualmente complementado com actos
terapêuticos.
(3) Pansigmoidoscopia flexível
É um método de realização fácil, não requer sedação, a preparação para o exame
é simples, visualizando-se, com um fibrosigmoidoscópio de 65 cm, o recto, a sigmóide e parte do descendente, zonas onde é mais elevada a frequência de tumores.
(4) Colonoscopia
O fibrocolonoscópio ou mais recentemente o videocolonoscópio, são instrumentos
de grande mérito no diagnóstico dos tumores do cólon, ultrapassando, em fiabilidade, o clister opaco. Em pelo menos 90-95% dos casos é possível visualizar todo
o cólon, e obter múltiplas biópsias ou realizar polipectomias endoscópicas. Tem
uma incidência de complicações muito baixa. Constitui presentemente o método
“gold standard” no diagnóstico dos tumores colo-rectais.
(5) Clister opaco
O clister opaco com duplo contraste continua a ser um exame de elevado merecimento na detecção de tumores do cólon. Há situações que limitam a sua acuidade
como sejam a diverticulose e ansas redundantes, e há zonas de mais difícil exploração (flexuras, recto). Tal como a colonoscopia, exige um operador perito.
Após a detecção do tumor colo-rectal e da colheita de biópsias, é importante proceder ao seu estadiamento para definição da estratégia terapêutica. Com essa finalidade, o doente deve ser submetido aos seguintes estudos:
(1) Colonoscopia total
Deve ser efectuada em todos os casos em que o diagnóstico de tumor foi obtido
por outros métodos. É importante frisar que 2-7% dos doentes têm cancros sincrónicos no cólon, e que 30-50% evidenciam a presença de adenomas sincrónicos.
(2) Rx do tórax
Para detecção de eventuais metástases.
(3) Tomografia computorizada com contraste
É sobretudo útil para detectar metástases hepáticas (sensibilidade de 73% e especificidade de 99%). Sublinhe-se que 10-25% dos doentes têm metástases hepáticas no diagnóstico inicial, pelo que a TC facilita a estratégia operatória. Em confronto com a ressonância magnética, a TC é superior na detecção de manifestações
448
INTESTINO - Cancro do Cólon e do Recto
extra-hepáticas.
(4) Ultrassonografia intra-operatória
É uma técnica utilizada em vários centros, sendo considerada mais valiosa do que
a ecografia convencional ou a TC.
(5) Ultrassonografia endorectal
É uma técnica crescentemente utilizada para definição da invasão da parede do
recto, com vista designadamente à terapêutica adjuvante com radioterápia.
6. TRATAMENTO
A. CANCRO DO CÓLON
A1. Cirurgia
A ressecção curativa do cancro do colon exige uma ampla excisão do tumor primário
e a remoção en bloc de gânglios linfáticos, linfáticos e estruturas contíguas. A extensão da ressecção depende da localização anatómica e da rede vascular. Uma ressecção adequada deve incluir pelo menos uma margem de 5 cm indemne de infiltração
tumoral. Ressecções mais extensas podem ser necessárias em doentes com tumores
sincrónicos ou adenomas não ressecáveis por terapêutica endoscópica. Também são
pertinentes ressecções mais amplas em casos de PAF, HNPCC e colite ulcerosa, dado
o maior risco de desenvolvimento de tumores metacrónicos. Doentes com obstrução
completa podem exigir uma colostomia temporária, antes da ressecção. A cirurgia
laparoscópica, que tem ganho alguma popularidade nos últimos anos, não evidenciou, até agora, qualquer benefício a longo termo no tratamento do cancro do cólon.
A2. Terapêutica adjuvante
Existe evidência relativamente ao benefício da quimioterápia adjuvante no cancro do
cólon no estadio III. Essa terapêutica adjuvante deve iniciar-se dentro de 8 semanas
após cirurgia curativa.
O papel da terapêutica adjuvante nos cancros do cólon no estadio II é ainda controverso. Provavelmente estará recomendada nos casos de prognóstico mais sombrio:
tumores mal diferenciados, com delecção do anti-oncogene DCC e mutação do p53.
As combinações actualmente mais utilizadas na quimioterápia do cancro do cólon são:
5-FU + levamisole ou 5-FU + leucoverin.
449
Doenças do Aparelho Digestivo
B. CANCRO DO RECTO
B1. Cirurgia
Têm sido advogadas várias abordagens no tratamento cirúrgico do cancro do recto,
dependentes do tipo de tumor, estadiamento e comorbilidade no paciente. A maioria
dos adenomas rectais e cerca de 5% dos cancros distais podem ser tratados por excisão local. Os tumores T1 e T2 com características patológicas adversas, e todas as
lesões T3, devem ser tratadas agressivamente com excisão total do mesorecto e ressecção anterior ou ressecção abdominoperitoneal. Nos doentes de alto risco operatório, podem ser tratados, em alternativa, com excisão local seguida de quimioradioterápia.
B2. TERAPÊUTICA ADJUVANTE
Existe evidência convincente relativamente ao benefício da quimioradioterápia no tratamento adjuvante do cancro do recto. Estudos relativamente recentes recomendam
essa terapêutica de forma sistemática nos cancros do recto dos estadios II ou III. Os
agentes recomendados em quimioterápia, são os mesmos utilizados no cancro do
cólon. A radioterápia pós-operatória, envolve uma dose total de 45-50 Gy. Estudos em
curso pretendem analisar se a radioterápia pré-operatória tem mais benefícios do que
a pós-operatória + quimioterápia. Aguardam-se os resultados desses ensaios.
C. TRATAMENTO DO CANCRO COLO-RECTAL AVANÇADO
1. Cirurgia
Nos doentes com cancro colo-rectal, a possibilidade de encontrar metástases no diagnóstico inicial chega a atingir, em várias séries, os 25%. Além disso, 30-40% dos
doentes tratados com cirurgia potencialmente curativa, apresentam recidiva local ou
a distância num período mais ou menos longo. Embora a maioria dos doentes com
metástases tenham envolvimento multifocal, alguns apresentam metástases isoladas
ou recidiva local que justificam uma abordagem cirúrgica. A ressecção hepática das
metástases associa-se a uma sobrevida média aos 5 anos entre 25-50%.
A mortalidade operatória é baixa em mãos experientes. A criocirurgia é uma alternativa à cirurgia convencional, ainda em fase experimental. Metástases isoladas noutros
órgãos, designadamente no pulmão, podem também beneficiar da intervenção cirúrgica. Finalmente, a cirurgia tem sido empregue como terapêutica paliativa em situações de obstrução ou de hemorragia.
450
INTESTINO - Cancro do Cólon e do Recto
2. Quimioterápia
Apesar da sua limitada eficácia, a quimioterápia continua a ser a atitude terapêutica
mais utilizada no cancro colo-rectal avançado. O 5-FU é o agente activo mais utilizado, com taxas de resposta na casa dos 20%, por via oral ou endovenosa. A resposta
é usualmente de curta duração, sendo raro o benefício a longo prazo. Uma meta-análise recente revelou que a associação 5-FU + leucoverin é superior à administração isolada de 5-FU, embora sem efeito significativo no alongamento da sobrevida. A infusão selectiva de agentes citostáticos na artéria hepática tem sido ensaiada, com resultados ainda não evidentes. Além disso, aguardam-se os resultados de ensaios terapêuticos utilizando novos agentes citostáticos: fluoropirimidinas orais, UFT, capecitabina, eniluracil e oxaliplatina.
3. Radioterápia
Tem um importante papel no tratamento de doentes com cancro do recto inoperável
ou recorrente. Por vezes, após radioterápia local, é possível avançar para terapêutica
cirúrgica. Além disso a radioterápia pode controlar satisfatoriamente a dor e a hemorragia em doentes inoperáveis.
4. Endoscopia
Várias técnicas endoscópicas têm sido utilizadas na terapêutica paliativa de carcinomas rectais em doentes com comorbilidade significativa. O laser Nd:YAG, o Argon plasma, a electrocoagulação multipolar, a terapêutica fotodinâmica e a prótese metálica
auto-expansível são técnicas endoscópicas paliativas, que visam obter a hemostase
ou a desobstrução do lume intestinal.
Nos três quadros seguintes, apresentam-se, em esquema, as estratégias de abordagem terapêutica do cancro do cólon e do recto, e também do cancro colo-rectal avançado:
451
Doenças do Aparelho Digestivo
CANCRO DO CÓLON
Estadiamento pré-operatório
Estadio I
Polipectomia
Ressecção
en bloc
Estadio II
Estadio III
Estadio IV
Ressecção
en bloc
Ressecção
en bloc
Cirurgia
paliativa
? Quimioterapia
adjuvante
Quimioterapia
adjuvante
Tratar doença
metastática
CANCRO DO RECTO
Estadiamento pré-operatório
Estadio I
Excisão
local
Ressecção
en bloc
Histologia
favorável
Histologia
adversa
Estadio II
Estadio III
Estadio IV
Ressecção
en bloc
Ressecção
en bloc
Cirurgia*
paliativa
Em alternativa: tratamento endoscópico ou radioterápia
452
Quimioradioterapia
adjuvante
Tratar doença
metastática
INTESTINO - Cancro do Cólon e do Recto
CANCRO COLO-RECTAL AVANÇADO
OPÇÕES TERAPÊUTICAS
Estadio IV
Ressecção paliativa*
do tumor primário
Extensão
loco-regional
Metástases
hepáticas
isoladas
Metástases
pulmonares
isoladas
Doença
disseminada
Ressecção
Radioterapia
Ablação
endoscópica
Quimioterapia
-Sistémica
-Regional
Ressecção
Ablação
-Criocirugia
-Álcool
Quimioterapia
-Sistémica
-Infusão arterial
hepática
-Embolização
Ressecção
Quimioterapia
sistémica
Quimioterapia
sistémica
Em alternativa: tratamento endoscópico ou radioterápia
7. PROGNÓSTICO
A sobrevida aos 5 anos nos doentes com cancro colo-rectal sem gânglios invadidos e
submetidos a cirurgia de ressecção curativa completa, é de 80-90%. Nos carcinomas
com afectação dos gânglios, essa taxa baixa para 40-50%. Como já referimos, nos cancros colo-rectais no estadio IV, a percentagem de sobrevida é inferior a 5%.
Além da invasão ganglionar, existem outros parâmetros morfológicos e clínicos que
podem afectar o prognóstico do cancro colo-rectal (CCR) e que indicamos no quadro
seguinte:
453
Doenças do Aparelho Digestivo
PARÂMETROS MORFOLÓGICOS E CLÍNICOS QUE PODEM AFECTAR O PROGNÓSTICO EM DOENTES COM CCR
Parâmetro
• Patomorfológico
Estadiamento
Profundidade de penetração
Nº de gânglios envolvidos
Histologia do tumor
Grau de diferenciação
Mucinoso ou em anel
Cirroso
Invasão venosa
Invasão linfática
Invasão perineural
Reacção imunológica local
Dimensão do tumor
Morfologia do tumor
Conteúdo em DNA
• Clínico
Diagnóstico em doente assintomático
Duração dos sintomas
Rectorragia como apresentação inicial
Obstrução intestinal
Perfuração intestinal
Localização do tumor
Idade < 30 anos
CEA pré-operatório
Delecção no cromossoma 18q
(gene DCC) ou 17p (p53)
Metástases a distância
Efeito no prognóstico
Maior penetração = pior prognóstico
1-4 gânglios melhor > 4 gânglios
Bem diferenciado = melhor prognóstico
Pior prognóstico
Pior prognóstico
Pior prognóstico
Pior prognóstico
Pior prognóstico
Melhor prognóstico
Sem efeito no prognóstico
Polipóide/exofítico melhor
Aneuploidia = pior prognóstico
Melhora prognóstico ?
Sem efeito no prognóstico
Melhor prognóstico
Pior prognóstico
Pior prognóstico
Cólon melhor que recto ?
Cólon esquerdo melhor que cólon direito ?
Pior prognóstico
CEA elevado = pior prognóstico
Pior prognóstico
Muito pior prognóstico
8. VIGILÂNCIA PÓS-OPERATÓRIA
Os doentes submetidos a ressecção cirúrgica curativa estão em risco de doença recorrente ou metacrónica e por isso requerem uma vigilância pós-operatória apertada.
A colonoscopia deve ser realizada dentro de 1 ano após a intervenção (preferentemente entre 3-6 meses), se não foi possível realizá-la com sucesso (isto é, totalmente)
antes da intervenção cirúrgica, por razões técnicas ou pela existência de obstrução. Nos
doentes em que a colonoscopia pré-operatória foi bem sucedida, a vigilância ao cabo
de 1 ano é opcional, mas deve ser considerada nos doentes com margens de ressecção <5 cm, dado o maior risco de recorrência na zona da anastomose.
454
INTESTINO - Cancro do Cólon e do Recto
A utilidade de outras estratégias de vigilância permanece controversa. A avaliaão seriada do CEA, cada 2-4 meses, pode ser útil na monitorização de doentes com valores
pré-operatórios elevados, mas só se o doente e o cirurgião concordarem na realização de uma “second-look” cirurgia, se ocorrer uma elevação substancial do CEA. Esta
segunda intervenção pode ter utilidade em doentes com metástases hepáticas ressecáveis.
Os estudos imagiológicos seriados com TAC ou RM também não têm evidenciado
benefício no âmbito de uma estratégia de vigilância de rotina. Serão úteis na avaliação de doentes sintomáticos ou em doentes com sinais físicos ou testes laboratoriais
anormais. Podem também ser úteis em doentes com risco elevado de recidiva local
ou sistémica, dado que a detecção precoce antes do início de sintomas favorece o
prognóstico.
9. PREVENÇÃO DO CANCRO COLO-RECTAL
A. PREVENÇÃO PRIMÁRIA
Modificações no estilo de vida, particularmente no que respeita à dieta, têm sido
desde há vários anos recomendadas como estratégia importante, ainda que não comprovada, na redução do risco do cancro colo-rectal.
Em consonância com dados de pesquisa epidemiológica, a dieta pobre em calorias
totais, pobre em gorduras e rica em fibra, seria benéfica. As gorduras não deveriam
ultrapassar 30% das calorias diárias, e a fibra deveria ser consumida em doses de 2530 gr/dia. Cerca de metade da fibra recomendada seria na forma de frutos frescos e
vegetais, e a restante integraria produtos cereais. Os dados epidemiológicos também
sugerem a manutenção de um peso corporal ideal, a cessação do tabaco, o consumo
moderado de álcool e o exercício físico regular como factores que atenuariam o risco
de cancro.
Além das alterações no estilo de vida, o progresso na compreensão da epidemiologia
e biologia do cancro colo-rectal, facilitou a identificação de vários nutrientes da dieta
e compostos farmacológicos capazes de inibirem ou reverterem a carcinogénese
colo-rectal. Os agentes de quimioprevenção que têm evidenciado efeitos promissores
em estudos pré-clínicos, podem ser classificados em três principais categorias: (a)
agentes “bloqueantes” que previnem a interacção de carcinogénios com alvos celulares críticos (por ex. AINEs); (b) agentes “supressores” que selectivamente inibem a
proliferação celular (por ex: cálcio, AINEs, difluorometilornitina), alteram a expressão
de genes (por ex. ácido fólico) ou induzem diferenciação celular (por ex retinóides); e
antioxidantes que limpam o oxigénio e radicais livres orgânicos e limitam a peroxida-
455
Doenças do Aparelho Digestivo
ção lipídica (por ex. b-caroteno e Vit. E). Tem sido estudada a eficácia de muitos destes agentes, assim como a de um novo composto, recentemente introduzido no mercado, que inibe selectivamente a ciclooxigenase 2 (COX-2). Ainda não existe, no
momento actual, evidência suficiente para a utilização destes múltiplos agentes na
prevenção primária do cancro colo-rectal. As únicas excepções serão o sulindac (200400 mgr/dia no tratamento de doentes seleccionados com PAF após colectomia com
conservação do recto, e o suplemento de folato (0.4 a 1 mgr/dia) em doentes com
colite ulcerosa de longa evolução.
B. PREVENÇÃO SECUNDÁRIA
Embora tenha ocorrido melhoria nas taxas de sobrevida aos 5 anos no âmbito do cancro colo-rectal, a mortalidade por esta doença continua a ser elevada, porque uma
fracção muito grande destes doentes apresentam lesões avançadas e incuráveis no
momento do diagnóstico. Dado que o prognóstico do cancro colo-rectal está intimamente relacionado com o estadio da doença no momento do diagnóstico inicial, a
melhoria das taxas de sobrevida passa pelo diagnóstico precoce da lesão tumoral ou
do seu precursor, o adenoma. Por isso tem sido advogada a prevenção secundária,
traduzida em programas de rastreio e de vigilância, tendo em vista a detecção do cancro numa fase pré-sintomática e a remoção de lesões pré-malignas (adenomas).
A implementação de programas de rastreio e de vigilância têm sustentação consistente, designadamente em Portugal, pelas razões seguintes: (1) O cancro colo-rectal é
uma doença frequente, com sérias consequências; (2) Vários testes de rastreio evidenciaram exequibilidade na rotina clínica, aceitação pelo doente e acuidade suficiente na detecção do cancro precoce; (3) Existe evidência suficiente no sentido de indicar que o rastreio pode reduzir a incidência do cancro colo-rectal, mediante a identificação e remoção de adenomas pré-malignos, e reduzir também a mortalidade ao
detectar tumores em fase inicial; (4) Estudos de análises de decisão demonstraram
claramente racios de custo-benefício favoráveis, qualquer que seja a modalidade de
rastreio utilizada; (5) A estimativa do desenvolvimento biológico do pólipo adenomatoso sugere que a fase pré-clínica da doença potencialmente detectável é suficientemente longa para justificar o rastreio.
Entende-se por rastreio o processo de identificação de indivíduos assintomáticos onde
a probabilidade de detecção de adenomas ou cancros colo-rectais é maior do que em
indivíduos assintomáticos da população geral.
A vigilância, por outro lado, supõe a monitorização periódica de doentes com risco
acrescido de cancro colo-rectal devido a doença colo-rectal prévia, por exemplo, doentes com história de cancro colo-rectal, adenomas ou doença inflamatória intestinal.
Doentes em que a idade (>50 anos) é o único factor de risco, consideram-se de risco
intermédio, enquanto que indivíduos com outros factores de risco, identificados num
capítulo anterior, são rotulados de alto risco.
456
INTESTINO - Cancro do Cólon e do Recto
1. RASTREIO EM INDIVÍDUOS ASSINTOMÁTICOS DE RISCO INTERMÉDIO
A pesquisa de sangue oculto nas fezes, a fibrosigmoidoscopia, a colonoscopia e o clister opaco com duplo contraste têm sido advogados como testes apropriados para rastreio de indivíduos assintomáticos com mais de 50 anos de idade.
Tendo em conta as vantagens e limitações de cada um destes testes, várias têm sido
as propostas de recomendação avançadas por credenciadas Instituições internacionais. O painel norte-americano “GI Consortium” que integra várias sociedades científicas de gastrenterologistas e cirurgiões, concluiu que existem várias opções de rastreio, indicadas no quadro seguinte:
RASTREIO DO CANCRO COLO-RECTAL – OPÇÕES PARA INDIVÍDUOS ASSINTOMÁTICOS COM
MAIS DE 50 ANOS E DE RISCO INTERMÉDIO
• Pesquisa anual de sangue oculto nas fezes
• Fibrosigmoidoscopia cada 5 anos
• Pesquisa anual de sangue oculto nas fezes + fibrosigmoidoscopia cada 5 anos
• Clister opaco com duplo contraste cada 5-10 anos + fibrosigmoidoscopia cada 5 anos
• Colonoscopia cada 10 anos
COMENTÁRIOS
Todas as opções propugnadas pelo GI Consortium foram consideradas favoráveis, em
termos de custo-benefício.
A associação de pesquisa anual de sangue oculto + fibrosigmoidoscopia cada 5 anos
oferece melhores resultados do que cada opção individual.
A “colonoscopia virtual”, uma nova técnica que combina a tomografia computorizada
helicoidal com imagens tridimensionais, não foi recomendada em face dos dados insuficientes no tocante à performance, eficácia, complicações e aceitação pelo doente.
457
Doenças do Aparelho Digestivo
2. RASTREIO E VIGILÂNCIA EM INDIVÍDUOS DE ALTO RISCO
Atinge quase 25% a percentagem de casos de cancro colo-rectal que ocorrem em indivíduos com factores predisponentes, além da idade.
Esses factores de risco foram descritos num capítulo deste tema sobre cancro colorectal, e também parcialmente abordados na exposição sobre “Pólipos e polipose do
cólon e recto”.
As estratégias de rastreio e de vigilância envolvendo essas situações de risco foram
já abordadas, exceptuando o caso da doença inflamatória intestinal.
A estratégia de vigilância da doença inflamatória intestinal, com vista à detecção de
lesões neoplásicas, tem suscitado controvérsia. Há quem defenda protocolos rígidos
de vigilância em determinadas situações clínicas, há quem entenda que essa vigilância é aleatória, e há quem defenda uma utilização mais frequente da colectomia profiláctica.
É indiscutível que a vigilância mediante a utilização de colonoscopias com biópsia tem
limitações: (1) Só uma minúscula fracção da mucosa é colhida para detecção da displasia; (2) Não existe uma abordagem standard quanto ao número de biópsias,
dimensão da pinça de biópsia e número de locais a biopsar; (3) Falta de informação
quanto ao significado da displasia; (4) Impraticabilidade logística de biopsar todos os
aparentes pseudo-pólipos; (5) Os valores preditivos positivos e negativos de displasia são imperfeitos; (6) A variabilidade inter-observador entre peritos em anatomia
patológica pode atingir os 50%.
Como marcadores de risco, além da displasia, têm sido recentemente estudados: a
aneuploidia, o antigénio Sialil-Tn, a instabilidade de microsatélites, a mutação p53, a
Beta-catenina e o Ki-67 (marcador de proliferação celular). Não existem ainda dados
consistentes sobre o valor destes marcadores.
Apesar das limitações acima apresentadas, a colonoscopia com biópsias continua a
ser defendida em muitos sectores. Um algoritmo de vigilância bastante recomendada,
é o sugerido por D.J.Ahnen:
458
INTESTINO - Cancro do Cólon e do Recto
ALGORITMO DE VIGILÂNCIA COLONOSCÓPICA NA COLITE ULCEROSA
Colite extensa 7 - 10 anos
Colite esquerda 15 anos
Colonoscopia + biópsias
Displasia de
baixo grau
Displasia de
alto grau
Indefinido
Mucosa
plana
Lesão ou
massa
Negativo
Mucosa
plana
Cancro
Repetir colonoscopia +
biópsias em 3-6 meses
Negativo
Displasia de
alto grau
ou cancro
Repetir colonoscopia +
biópsias em 1-2 meses
para confirmação
Displasia de
baixo grau
ou persistente
Repetir
colonoscopia
dentro de 1 ano
Repetir
colonoscopia
em 2 anos
CIRURGIA
?
Repetir colonoscopia
dentro de 1 ano
459
Doenças do Aparelho Digestivo
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460
SECÇÃO IV
FÍGADO
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Insuficiência Hepática Aguda
SECÇÃO IV - FÍGADO
CAPÍTULO XXI
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA AGUDA
1. Conceito
2. Etiologia
3. Histopatologia
4. Mecanismo de Agressão
5. Clínica
6. Prognóstico
7. Terapêutica
463
463
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Insuficiência Hepática Aguda
1. CONCEITO
A insuficiência hepática aguda (IHA) descreve uma constelação de sintomas clínicos
associados a colapso da função hepática normal. Dois pontos cruciais na sua definição são o desenvolvimento de um quadro de encefalopatia hepática e o aparecimento de uma coagulopatia com subsequente icterícia. Em muitos casos, surge associadamente edema cerebral, insuficiência renal e falência multiorgânica. Descrita inicialmente como atrofia amarela aguda, a IHA continua a desafiar o clínico, na medida em
que, apesar de muitos avanços científicos e técnicos, comporta ainda uma significativa mortalidade.
A nomenclatura desta síndrome tem sido controversa. Em 1970, propôs-se a designação de hepatite aguda fulminante para descrever o aparecimento de encefalopatia
dentro de 8 semanas após o início da doença, sem evidência de afecção hepática prévia. Em meados da década de oitenta, autores franceses dividiram esta entidade em
dois tipos: forma fulminante caracterizada pelo aparecimento de encefalopatia dentro
de duas semanas, e forma subfulminante, com encefalopatia entre duas a doze semanas. Mais recentemente, autores ingleses propuseram uma nova classificação: forma
hiperaguda (encefalopatia dentro de uma semana), forma aguda (encefalopatia dentro de uma a quatro semanas) e forma subaguda (encefalopatia dentro de cinco a
vinte e seis semanas).
2. ETIOLOGIA
Diferenças geográficas induzem variações na etiologia desta sindrome. Múltiplas são
as causas de IHA:
Hepatite viral.
É uma das causas mais frequentes. No entanto, a incidência de hepatite aguda fulminante é baixa, considerando o amplo grupo de doentes com hepatite viral
(0.35% para a hepatite A e até 1% para a hepatite B). A hepatite A é uma causa
rara, com melhor prognóstico. A hepatite B é a causa mais comum em todo o
mundo, identificando-se alguns factores virais como especialmente determinantes:
estirpes mutantes, coinfecção ou sobreinfecção por hepatite D, e reactivação da
infecção B, espontânea ou relacionada com quimioterápia. Quanto à hepatite C, a
maioria dos estudos indicam que este vírus não induz um curso fulminante. No
entanto, na hepatite fulminante B pode ocorrer coinfecção por vírus C em percentagens que podem atingir os 50%. No tocante ao vírus E, tem escassa relevância
nos países ocidentais; na Índia, porém, é causa frequente de hepatite fulminante
na mulher grávida.
Em todas as séries de hepatite fulminante, reportam-se taxas de hepatite não – A,
465
Doenças do Aparelho Digestivo
não – B, não – C, não – D, não – E, (não A-E), de 10% a 45%. Postula-se que agentes infecciosos ainda não identificados são causa da síndrome (parvovirus B 19 ?
Togavirus ?). Na população imunodeprimida, podem surgir quadros de hepatite fulminante associados a infecção por outros virus: herpes simplex, Coxsackie B,
Epstein Barr e citomegálico.
Ingestão de Acetaminofeno.
É causa frequente de hepatite fulminante no mundo ocidental, habitualmente com
propósitos suicidas. No entanto, têm sido registados casos com doses consideradas não tóxicas (< 4 gr no adulto e < 80 mgr/kg na criança), nomeadamente em
adultos alcoólicos ou em crianças após períodos variáveis de jejum.
Reacções idiosincráticas a drogas.
É o caso da administração de isoniazida, sobretudo em coadministração com rifampicina. O halotano, o ketoconazole, a difenilhidantoina e o valproato de sódio
podem induzir hepatotoxicidade severa.
A apresentação aguda de uma doença hepática crónica, embora não seja de englobar na definição de uma hepatite fulminante, pode confundir-se clinicamente com
esta. É o caso de uma reactivação da hepatite B, da doença de Wilson e da hepatite auto-imune.
Causas mais raras:
esteatose hepática aguda da gravidez (mais no 3º trimestre), infiltração hepática
por linfoma, intoxicação por cogumelos (amanita phalloides), isquémia hepática,
síndrome de Budd Chiari, intoxicação por tetracloreto de carbono ou pelo fósforo.
3. HISTOPATOLOGIA
A maioria das causas de insuficiência hepática aguda origina necrose hepática severa
e generalizada. O fígado na autópsia pesa menos de 1 kg, e o exame microscópico
revela uma necrose maciça e por vezes total dos hepatócitos, com escassa regeneração parenquimatosa e acentuada proliferação dos ductos biliares. Biópsias hepáticas
realizadas no início do processo, apesar das anomalias na hemostase, evidenciaram
a existência de severa necrose hepatocitária já nesse estádio inicial, e revelaram
ainda que a extensão da necrose está relacionada com o prognóstico. Os hepatócitos
constituem normalmente 85% do volume hepático total; nenhum doente conseguiu
sobreviver, segundo os estudos efectuados, quando essa percentagem se situou abaixo de 35%, ao passo que nos doentes que recuperaram a consciência, o volume dos
hepatócitos atingia 45% ou mais.
466
FÍGADO - Insuficiência Hepática Aguda
Algumas causas raras de insuficiência hepática aguda originam uma intensa esteatose hepática, como pode suceder na gravidez, no síndrome de Reye e na intoxicação
por tetraciclinas e pelo álcool. A insuficiência cardíaca e o choque provocam congestão hepática e necrose.
4. MECANISMO DE AGRESSÃO
Múltiplos mecanismos são invocados na determinação e desenvolvimento da IHA:
Linfócitos T citotóxicos (hepatite por virus).
Libertação de citocinas, sobretudo o TNF-a e o óxido nítrico (hepatite por virus).
Citotoxicidade directa (virus do herpes simplex e drogas)
Mecanismo imunoalérgico (drogas).
Isquémia e endotoxinémia.
5. CLINICA
SINAIS FÍSICOS:
O caso típico é o de um indivíduo previamente saudável que apresenta sintomas não
específicos de mal-estar e naúseas, desenvolvendo posteriormente, num período
variável, icterícia e encefalopatia. Nalgumas etiologias de IHA a icterícia não é proeminente (casos da intoxicação por acetaminofeno e da hepatite do herpes simplex).
Geralmente estão ausentes os sinais fisicos da doença hepática crónica, exceptuando
a hepatomegália da infiltração por linfoma e os estigmas de cirrose na doença de
Wilson fulminante. Na maioria dos doentes o fígado não é palpável, nem se detecta
esplenomegália. Nas formas de evolução subaguda, a encefalopatia pode não ser
detectada.
ANOMALIAS LABORATORIAIS:
Os testes laboratoriais são essenciais para a formulação do diagnóstico e da etiologia.
Relativamente aos testes laboratoriais hepáticos, as alterações mais sugestivas são:
Tempo de protrombina muito alongado.
Elevação das transaminases (geralmente > 1000 UI/ml); valores extremos (20000 a
30000 UI/ml) sugerem intoxicação pelo acetaminofeno). As transaminases podem
467
Doenças do Aparelho Digestivo
baixar com a destruição maciça do parênquima hepático. A elevação ligeira a
moderada das transaminases, com icterícia marcada, pode indiciar uma doença de
Wilson fulminante.
Hiperbilirrubinémia. No entanto, nalgumas etiologias os valores são inferiores a 10
mgr/dl.
Fosfatase alcalina normal ou levemente aumentada.
Desidrogenase láctica muito aumentada na infiltração hepática por linfoma.
No âmbito da pesquisa dos agentes virais é importante sublinhar que:
A destruição hepática maciça pode determinar a não detecção do AgHbs, pelo que
a exclusão da hepatite B impõe a determinação da IgM anti-HBc.
Na suspeita de hepatite C, é fundamental pesquisar o ARN do virus C.
FALÊNCIA MULTIORGÂNICA:
A IHA determina repercussões graves em múltiplos orgãos e sistemas, que podemos
sistematizar do seguinte modo:
Insuficiência hepática
As duas maiores complicações do rápido início da insuficiência hepática são a hipoglicémia e os distúrbios da coagulação.
A hipoglicémia pode ser extrema (<30 mg/dl), originando taquicardia, sudoração e distúrbios da consciência.
A coagulação da insuficiência hepática fulminante é complexa. A necrose maciça induz
uma falência completa na síntese da maioria dos factores de coagulação e de fibrinólise. Usualmente verifica-se:
Falência na síntese dos factores II, VII, IX e X, com prolongamento do tempo de
protrombina;
Falência na síntese do factor V (independente da vit.K e com um tempo de semivida de 12 a 16 horas). A sua actividade tem sido utilizada na definição do prognóstico desta síndrome;
Aumento na produção dos factores VIII e de von Willebrand;
Diminuição na sintese dos inibidores da coagulação (por ex. antitrombina III, proteína C e proteína S).
Diminuição na síntese do fibrinogénio, com aumento da sua destruição periférica;
Diminuição dos níveis do plasminogénio e da a2-antiplasmina, componentes do
sistema fibrinolítico sintetizados no fígado;
Trombocitopenia. A taxa de plaquetas é menor nos doentes que não sobrevivem.
A sua adesividade aumenta, ao passo que a agregação plaquetar diminui (aumen-
468
FÍGADO - Insuficiência Hepática Aguda
to do tempo de sangria).
Sistema hemodinâmico
Os doentes com IHA exibem um padrão circulatório hiperdinâmico, caracterizado por
diminuição da resistência vascular periférica, aumento do débito cardíaco e diminuição da pressão arterial média. Este fenómeno circulatório, de causa ainda não cabalmente elucidada, pode determinar consequências clínicas muito severas:
Formação de shunts arteriovenosos na microcirculação, com diminuição da oxigenação dos tecidos → acidose láctica, sinal de mau prognóstico.
A vasodilatação arterial anómala está na base da insuficiência renal da falência
hepática fulminante, uma anomalia funcional causada por excessiva vasoconstrição
arteriolar renal. Mais de 50% dos doentes com IHA desenvolvem um quadro de
insuficiência renal, que pode progredir para necrose tubular aguda.
Infecção
É muito frequente a infecção na IHF, podendo atingir os 80%. Mecanismos responsáveis:
Deficiente actuação dos leucócitos prolimorfonucleares;
Diminuição da função do sistema reticuloendotelial hepático;
Diminuição da síntese hepática do complemento;
Translocação de bactérias intestinais;
Endotoxinémia e libertação de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-6).
O diagnóstico clínico de infecção pode ser difícil de estabelecer. Em cerca de 30% dos
doentes não há febre nem leucocitose. A infecção mais comum é a pneumonia, seguindo-se as infecções do tracto urinário, a bacteriémia e a infecção dos catéteres venosos. Os microorganismos predominantes são o Staphylococcus aureus, o Escherichia
coli e estirpes estafilocócicas coagulase-negativas. As infecções fúngicas colocam problemas especiais de diagnóstico, podendo ser detectadas em percentagens que atingem os 30%. Deve suspeitar-se da sua presença quando os quadros clínico e laboratorial se degradam após um período de recuperação. Tendem a surgir na 2ª semana
da evolução da IHA. A leucocitose pode ser severa (> 20.000 gb/mm3), e pode surgir
insuficiência renal. A candida albicans é o agente mais frequentemente isolado.
Encefalopatia hepática
A presença de distúrbios no estado mental define a síndrome de IHA. A encefalopatia
hepática é provavelmente induzida por múltiplos factores:
Hiperamoniémia, com penetração da amónia no cérebro, onde induz uma cascata
de eventos neuroquímicos que culminam em falência na neurotransmissão (glutamato, GABA, serotonina, dopamina).
Benzodiazepinas “endógenas”, aumentadas na IHA, que ligando-se a receptores do
GABA induzem neuroinibição.
Hiproxémia, hipocaliémia e hipoglicémia.
469
Doenças do Aparelho Digestivo
Os primeiros sintomas da encefalopatia podem incluir excitação e mania, por vezes
erroneamente tratados com sedativos no ambulatório. O doente pode progredir rapidamente dos estádios I (confusão) e II (letargia) para os estádios III (estupor) e IV
(coma). Em estudos mais avançados, podem ocorrer convulsões mioclónicas e descerebração.
Edema Cerebral
Esta complicação singular da IHA observa-se em doentes com quadros encefalopáticos de grau III ou IV, desconhecendo-se ainda o mecanismo da sua indução. Postulase a ocorrência de um evento traduzido na acumulação de glutamina nos astrócitos,
que actuaria como factor osmótico atraindo água ao tecido cerebral. A entrada de
água seria facilitada pela hiperémia cerebral.
A maioria dos sinais clínicos de edema cerebral resulta da elevação da pressão intracraneana, com deslocação das estruturas cerebrais que induziriam anomalias pupilares, alterações nos reflexos e descerebração.
Outros distúrbios
Alterações respiratórias. É comum a ocorrência de hipoxémia, consequência, de shunts
arteriovenosos pulmonares, por sua vez resultantes do estado hiperdinâmico circulatório. Pode ocorrer edema pulmonar, por efracção de capilares e também por influência da hipertensão intracraneana.
Hemorragia gastrointestinal, usualmente resultante de erosões gástricas superficiais.
Em muitos doentes ocorre hipertensão portal, raramente com complicações.
Pancreatite aguda, de etiologia obscura, ocorrendo em cerca de 5% dos casos.
Quando presente, pode contraindicar a realização de transplantação hepática.
6. PROGNÓSTICO
Tradicionalmente associada a elevadas taxas de mortalidade, que atingiam os 90% em
vários séries, a IHA tem vindo a melhorar no prognóstico graças à conjugação dos
seguintes factores:
Concentração dos doentes em unidades especializadas;
Melhoria nos cuidados intensivos;
Mais precoce reconhecimento e abordagem das múltiplas complicações da IHA.
Apesar disso, é ainda considerável a percentagem de doentes que sucumbem, variando a sobrevida espontânea entre 20 a 50%. O melhor prognóstico é o da IHA motivada pela intoxicação por acetaminofeno e pela hepatite A.
470
FÍGADO - Insuficiência Hepática Aguda
A possibilidade de transplantação hepática nestes doentes determinou a análise de
múltiplos indicadores tendo em vista a elaboração de critérios de prognóstico:
Indicadores de mau prognóstico na IHA
(King’s College Hospital, Londres)
Doentes com intoxicação por Acetaminofeno
• pH < 7.30 (seja qual for o grau de encefalopatia)
ou
• Tempo de protrombina > 100 seg. e creatinémia > 300 mmo/L em doentes com
grau III ou IV de encefalopatia.
Doentes sem intoxicação por Acetaminofeno
• Tempo de protrombina > 100 seg. (seja qual for o grau de encefalopatia) ou três
dos seguintes factores:
• Idade < 10 ou > 40 anos
• Etiologia: hepatite não-A, não-B, reacção a drogas.
• Intervalo icterícia – encefalopatia > 7 dias
• Tempo de protrombina > 50 segundos
• Bilirrubinémia > 17 mgr/dl.
Estes critérios foram testados em vários centros, apurando-se que apresentam um
valor de predição positivo muito aceitável ( 80%) em prognosticar a morte.
OUTROS CRITÉRIOS DE PROGNÓSTICO
Em Clichy, França, defende-se que a combinação de deficiência em factor V (< 20% em
doentes com menos de 30 anos de idade; < 30%, em doentes com mais de 30 anos),
e qualquer grau de encefalopatia, associa-se a mau prognóstico, seja qual for a etiologia da IHA.
O papel da biópsia hepática na determinação do número de hepatócitos viáveis, é
controverso.
A mensuração do volume hepático por TAC, a quantidade de plasma fresco utilizado
na correcção da coagulopatia e a determinação dos potenciais somatosensoriais, são
putativos indicadores de prognóstico que aguardam confirmação.
471
Doenças do Aparelho Digestivo
7. TERAPÊUTICA
Há quatro aspectos essenciais a considerar na abordagem terapêutica da IHA:
IDENTIFICAÇÃO DA CAUSA
Há uma necessidade urgente em reconhecer a etiologia do processo, uma vez que dispomos de medidas específicas para certas situações. A história clínica e o exame físico podem fornecer pistas importantes, uma vez que os testess laboratoriais específicos só estarão disponíveis dentro de 24 a 48 horas. Estes testes incluem análises bioquímicas de rotina, provas funcionais hepáticas, serologia dos vírus, marcadores imunológicos e estudos relacionados com o cobre. O estudo ecográfico pode facultar
informação preciosa relativamente à existência de doença hepática crónica e de patência das veias hepáticas. Importa sublinhar, por outro lado, que a intoxicação pelo acetaminofeno ou por cogumelos pode ser combatida por antídotos administrados em
fase precoce.
TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES
A sobrevivência dos doentes está relacionada, em muitos casos, com a qualidade de
cuidados prestados na unidade de cuidados intensivos. A vigilância permanente do
estado clínico, a precaução em evitar infecções nosocomiais e a rápida detecção de
alterações no estado mental, são pontos criticos neste âmbito de tratamento.
a – Distúrbios metabólicos
Terapêutica i.v. com glicose, dado que não existe neoglicogénese hepática.
Controlo da glicémia de 2 em 2 horas. Se ocorrem alterações do estado mental,
deve excluir-se a hipoglicémia.
Correcção da hipofosfatémia (agravada com a infusão de glicose).
Monitorização do potássio e do magnésio, mormente em situações de insuficiência renal.
Correcção da hiponatremia, especialmente em doentes propostos para transplantação de emergência, no sentido de evitar complicações neurológicas adicionais.
A acidose metabólica pode traduzir distúrbios na microcirculação periférica, sendo
de difícil tratamento.
Em situações de insuficiência renal, ponderar o recurso à diálise.
b – Coagulopatia
472
FÍGADO - Insuficiência Hepática Aguda
O tempo de protrombina e o factor V são parâmetros de prognóstico na admissão
hospitalar. A evolução destes indicadores pode ser especialmente útil na evidenciação de melhoria do quadro laboratorial.
A administração de plasma fresco (2 a 4 unidades cada 6 horas) pode ser necessária se ocorre hemorragia. É controversa a sua utilização em situações não hemorrágicas, pois não está demonstrado o seu efeito profiláctico. É problemática a sua
utilização em casos de insuficiência renal, podendo contribuir para a retenção de
fluidos. Alguns grupos advogam, nestas circunstâncias, a plasmaferese, medida
que possibilita a realização de testes invasivos, designadamente a colocação de
monitores de pressão intra-craneana.
A baixa de plaquetas pode predispor a hemorragias no tracto digestivo.
Recomenda-se a transfusão de plaquetas quando estas atingem valores inferiores
a 30.000.
Na profilaxia da hemorragia digestiva, utiliza-se usualmente um inibidor da bomba
de protões.
c – Problemas hemodinâmicos e renais
A vasodilatação periférica que estes doentes apresentam, suscita dificuldades na
terapêutica com fluidos. A monitorização da pressão venosa central facilita o tratamento.
Quando estão presentes sinais hiperdinâmicos, com elevação do débito cardíaco e
diminuição da resistência periférica, devemos eliminar a hipótese de sepsis, que
pode surgir num contexto de circulação hiperdinâmica e origina queda tensional.
A utilização de agentes pressores pode adversamente afectar a oxigenação e a
microcirculação tissular.
É desejável a utilização de fármacos que potenciam as trocas de oxigénio na periferia. A utilização de N-acetilcisteina teria esse efeito benéfico, além de ser um antídoto consagrado na intoxicação pelo acetaminofeno.
Uma elevação da pressão arterial com bradicardia, pode indicar a ocorrência de
hipertensão intracraneana.
A insuficiência renal funcional requere a administração adequada de fluidos e a
exclusão de sepsis, um factor agravante comum. É questionável a eficácia de baixas doses de dopamina (2-4 μg/kg/hr).
Quando a insuficiência renal é progressiva, ou se existe necrose tubular aguda, há
que recorrer à diálise.
A hemodiálise pode ser problemática em doentes com encefalopatia, podendo
agravar os desequilibrios osmóticos entre o plasma e o cérebro. São preferíveis
métodos mais lentos, como a hemofiltração venovenosa contínua.
d – Infecções
473
Doenças do Aparelho Digestivo
O predomínio de bactérias gram-positivas, sobretudo o S.aureus, indica que a pele
é a porta de entrada dos micro-organismos.
Evitar a contaminação das agulhas de infusão i.v. é um desiderato fundamental.
A vigilância microbiana é realizada em muitos centros diáriamente, porque os indicadores clínicos de infecção são frequentemente inaparentes.
É questionável a utilização profiláctica de antibióticos. No entanto, se o doente é
candidato a transplantação, deve iniciar-se antibioterápia para o S. aureus, E. coli
e agentes fúngicos (fluconazole, anfotericina B).
e - Encefalopatia hepática e Edema cerebral
Restrição proteica (40gr/dia).
A infecção, a hemorragia digestiva, a insuficiência renal, a hipoglicémia, a hipoxémia e as alterações electrolíticas podem contribuir para o desenvolvimento de
encefalopatia hepática, ou agravar o estado mental do doente.
Evitar fármacos com potenciais efeitos neuroactivos.
Nos estados de excitação, utilizar benzodiazepinas i.v. ou propofol.
Administrar lactulose por via nasogástrica.
A abordagem do edema cerebral é difícil, porque podem não ser aparentes os
sinais de hipertensão intracraneana.
A TAC pode ser útil para excluir outras condições neurológicas, como a hemorragia intracerebral, mas raramente tem utilidade no diagnóstico de edema cerebral.
A monitorização da pressão intracraneana deve reservar-se para doentes aguardando transplantação hepática. Pode também ser muito importante durante este acto
operatório.
Na suspeita de edema cerebral, administrar manitol i.v., na dose de 0.5 gr/kg, em
bolus durante 30 minutos. Em doentes com insuficiência renal, a repetição desse
bolus exige diálise para evitar hiperosmolaridade.
SUPORTE HEPÁTICO
A corticoterápia é ineficaz na IHA.
Não foi demonstrada eficácia, em termos de regeneração hepática, utilizando as prostaglandinas E e as infusões de insulina/glucagina.
A exsanguinotransfusão e a plasmaferese não forneceram indicações vantajosas.
Os sistemas bioartificiais – “fígados artificiais” – estão ainda em fase de desenvolvimento e ensaio experimental.
474
FÍGADO - Insuficiência Hepática Aguda
TRANSPLANTAÇÃO HEPÁTICA
O custo e a acessibilidade condicionam a transplantação hepática como medida terapêutica da IHA.
Os critérios correntemente utilizados na selecção dos doentes com IHA para transplantação não são infalíveis, presumindo-se que uma pequena percentagem de doentes
transplantados sobreviveriam sem essa intervenção.
A sobrevivência dos doentes com IHA após transplantação situa-se entre 60% a 65%
ao fim de 1 ano, percentagem inferior à taxa de sucesso da transplantação noutras
doenças hepáticas.
475
Doenças do Aparelho Digestivo
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476
FÍGADO - Hepatite Viral Aguda
SECÇÃO IV - FÍGADO
CAPÍTULO XXII
HEPATITE VIRAL AGUDA
1. Agentes da Hepatite Viral
2. Epidemiologia e Factores de Risco
3. Patofisiologia
4. Quadro Clínico
5. Avaliação Laboratorial
6. Histopatologia
7. Diagnóstico
8. História Natural
9. Tratamento
10. Prevenção
477
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Hepatite Viral Aguda
A hepatite viral aguda é a causa mais frequente de doença hepática no mundo. Muitos
episódios de hepatite são anictéricos, inaparentes ou subclínicos. Globalmente, a
hepatite viral é a maior causa de virémia persistente. Com as suas sequelas, a hepatite viral é responsável por 1-2 milhões de mortos anualmente.
1. AGENTES DA HEPATITE VIRAL
Podem ser classificados genéricamente em dois gruos: agentes de transmissão enteral ou sanguínea.
A – AGENTES TRANSMITIDOS POR VIA ENTERAL (FECAL-ORAL)
Compreendem o vírus da hepatite A (VHA), o vírus da hepatite E (VHE) e possivelmente um terceiro agente (?VHF). São vírus sem envólucro, sobrevivem quando expostos à bílis , são eliminados nas fezes, não induzem hepatopatia crónica, e não induzem o estado de portador crónico.
a) Vírus da hepatite A (VHA)
Classificado como um picornavirus com 27-28 nm de diâmetro.
O genoma compreende uma molécula de ARN com 7500 nucleótidos.
Um serótipo no homem, e três ou mais genotipos.
Replicação no citoplasma dos hepatócitos infectados. Não há evidência de replicação no intestino.
Propagação em primatas não humanos e em linhas celulares humanas.
Pode ser inactivado pela radiação ultravioleta, autoclave, hipoclorito de sódio e
fervura (5 minutos).
b) Vírus da hepatite E (VHE)
É um vírus ARN, com 27-34 nm de diâmetro.
Só um serótipo identificado no homem.
Replicação in vivo limitada aos hepatócitos.
Não está associado a viremia prolongada, nem é frequente a excreção mantida do
vírus nas fezes.
B – AGENTES TRANSMITIDOS POR VIA SANGUÍNEA
Compreendem o vírus da hepatite B (VHB), o vírus da hepatite D (VHD) o vírus da
hepatite C (VHC) e o vírus da hepatite G (VHG). São vírus com envólucro, destruído
quando exposto à bílis ou detergentes, não eliminado nas fezes, associados a doença hepática crónica, com provável excepção do VHG, e associados a viremia persisten-
479
Doenças do Aparelho Digestivo
te.
a) Vírus da hepatite B (VHB)
Vírus hepatotrópico contendo ADN, da familia hepadnavírus.
Partícula vírica, ou virião, esférica, com 42 nm de diâmetro, compreendendo uma
estrutura interna, ou “core”, e um envolucro esterno lipoproteico.
O “core” do VHB contém um ADN circular e parcialmente de dupla cadeia, integrando
o antigénio do “core” da hepatite B, AgHBc , que é uma proteína estrutural, e ainda
o enzima DNA polimerase/transcriptase reverse e o antigénio “e” (AgHBe), uma proteína não estrutural que se relaciona com a replicaão viral.
O envólucro externo integra o antigénio de superficie da hepaite B (AgHBs), e compreende três componentes moleculares, pre-S1, pre-S2 e pequeno “s”, a forma predominante.
Existe um serótipo major e muitos subtipos baseados na diversidade proteica do
AgHBs.
Existem mutantes do VHB com significado clínico. O mais importante é o mutante
negativo para o AgHBe ou mutante do “pre-core”, frequente nos países mediterrânicos e em Portugal. Outros mutantes do VHB associam-se a defeitos no AgHBs e
podem ser induzidos pela vacina da hepatite B (raros) ou por tratamento com doses
elevadas de imunoglobulina anti-HBs (em doentes submetidos a transplante).
O fígado é o mais importante local de replicação do vírus B.
b) Vírus da hepatite D (VHD)
Vírus ARN hepatotrópico requerendo a presença do vírus B para a sua expressão e
patogenicidade, mas não para a sua replicação.
Partícula esférica, de 35-37 nm, com um envolucro hipoproteico que corresponde ao
AgHBs, e um antigénio nuclear fosfoproteico (o antigénio delta). Este antigénio ligase a um NA circular de cadeia simples, e apresenta duas isoformas: a mais pequena,
com 195 aminoácidos, que transporta o ARN e é essencial para a replicação do VHD;
e a maior, com 214 aminoácidos, que inibe a replicação do VHD-NA.
Este agente tem um serotipo reconhecido, e três genótipos.
A sua replicação acontece exclusivamente no fígado.
c) Vírus da hepatite C (VHC)
É um vírus com envólucro e com um genoma constituído por um RN de cadeia simples. Pertence à família dos Flaviriridae.
O virião ainda não se encontra definitivamente caracterizado. Julga-se que é uma partícula esférica com 55 nm de diâmetro.
O genoma do vírus C compreende cerca de 9.400 nucleótidos, e codifica uma grande
poliproteína com cerca de 3000 aminoácidos:
Um terço desta poliproteína compreende uma série de proteinas estruturais (core,
envelope 1 e envelope 2);
Os restantes dois terços da poliproteína consistem em proteínas não estruturais (NS2,
480
FÍGADO - Hepatite Viral Aguda
NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) envolvidas na replicação do VHC.
Só se identificou um serotipo do VHC, mas existem múltiplos genótipos , com disribuição variável nas diferentes zonas do globo. Em Portugal predominam os genótipos
1, 2 e 3.
d) Vírus da hepatite G (VHG)
É um vírus ARN com 9392 nucleótidos, codificando uma poliproteína de 2873 aminoácidos.
É um novo membro dos Flavaviridae, muito parecido, senão idêntico, a um agente
conhecido como vírus GB tipo C (GBV-C), mas distinto do vírus C.
O VHG é mais prevalente que o VHC, mas raramente causa hepatite aguda e provávelmente não é causa de doença hepática crónica.
2 – EPIDEMIOLOGIA E FACTORES DE RISCO
A – HEPATITE VIRAL A
Período de incubação: 15-50 dias (média de 30 dias).
Distribuição universal, altamente endémico nos países em desenvolvimento.
Excreção nas fezes de indivíduos infectados durante 1-2 semanas antes do início da
doença, e pelo menos durante 1 semana após o início da doença.
O período de viremia é curto (não há portadores crónicos).
Excreção fecal prolongada (meses) no recém-nascido infectado.
Transmissão entérica (fecal-oral) predominantemente de pessoa para pessoa, ou através de alimentos contaminados e água.
Não existe evidência de transmissão materno-neonatal.
É muito rara a transmissão percutânea.
São factores de risco reconhecidos: o contágio no agregado familiar, a homossexualidade masculina, a viagem a países de alta endemicidade, o contágio nos infantários
e a toxicodependência.
Em Portugal tem ocorrido uma diminuição da prevalência e da incidência da infecção
pelo HVA, como decorre do número de casos notificados nos ultimos 5 anos.
B – HEPATITE VIRAL E
Período de incubação: cerca de 40 dias.
Formas epidémicas e endémicas amplamente distribuídos.
Durante a fase aguda encontra-se o ARN-VHE no soro e nas fezes.
A forma mais comum de hepatite esporádica regista-se do adulto jovem dos países
481
Doenças do Aparelho Digestivo
em desenvolvimento.
Doença epidémica preponderantemente transmitida pela água.
Pouco frequentes os casos secundários intrafamiliares.
Documentada a transmissão materno-neonatal.
Não usual a virémia ou a eliminação fecal prolongada.
C – HEPATITE VIRAL B
Período de incubação: 15-180 dias (média 60-90 dias).
Após a infecção aguda, a viremia do VHB prolonga-se por semanas ou meses.
1-5% dos adultos, 90% dos recém-nascidos infectados e 50% das crianças desenvolvem infecção crónica e viremia persistente.
A infecção persistente pode originar hepatite crónica, cirrose ou carcinoma hepatocelular.
A percentagem do portador crónico é <1% nos Estados Unidos da América e >15% na
Ásia. A endemicidade em Portugal é intermédia, situando-se na faixa entre 1%-5%.
O VHB pode detectar-se no sangue, no sémen, nas secreções cervicovaginais, na saliva e noutros fluidos orgânicos.
A transmissão processa-se por via parentérica (recipientes de produtos derivados do
sangue, uso de agulhas contaminadas em toxicodependentes, doentes em hemodiálise, pessoal (de saúde), por via sexual, por penetração de tecidos ou transferência
permucosa (acidentes com agulhas, patilha de lâminas de barba, tatuagem, acupunctura) e ainda por via materno-neonatal (vertical). Não existe evidência de transmissão
fecal-oral.
D – HEPATITE VIRAL D (Delta)
Estima-se que o período de incubação é de 4-7 semanas.
Doença endémica na bacia mediterrânica, no leste da Europa, em zonas de África, no
Médio Oriente e na bacia Amazónica.
Viremia curta (infecção curta) ou prolongada (infecção crónica).
A infecção pelo vírus delta ocorre somente no contexto de uma infecção pelo VHB, na
forma de co-infecção, ou como superinfecção delta em portadores do AgHBs
Nos países desenvolvidos a hepatite delta está praticamente confinada aos toxicodependentes e aos hemofílicos multitransfundidos.
Vias de transmissão: parentérica, sexual e materno-neonatal.
482
FÍGADO - Hepatite Viral Aguda
E – HEPATITE VIRAL C
Período de incubação: 15 a 160 dias (maior pico pelos 50 dias).
É comum a viremia prolongada e a infecção persistente.
A infecção persistente está associada à hepatite crónica, à cirrose e ao carcinoma
hepatocelular.
Calcula-se que cerca de 1,0-1,5% da população mundial esteja infectada com o VHC.
A probabilidade do indivíduo infectado evoluir para a cronicidade é >80%. Cerca de
20-50% dos doentes com infecção crónica desenvolvem cirrose e destes, 20 a 30%
vão progredir para o carcinoma hepatocelular ou para insuficiência hepática, requerendo transplantação.
O VHC transmite-se preponderantemente por via parentérica (toxicodependência de
uso endovenoso e recipientes de sangue ou derivados). A transmissão sexual é de
baixa frequência e de baixa eficiência, o mesmo podendo afirmar-se da transmissão
materno-neonatal. Não há evidência de transmissão fecal-oral.
Em Portugal existem cerca de 100.000 indivíduos infectados pelo VHC, admitindo-se
que dos portadores crónicos deste vírus, 20.000 a 50.000 venham a desenvolver cirrose hepática nos próximos 10-20 anos.
F- HEPATITE VIRAL G
Período de incubação indefinido.
É comum a viremia prolongada e a infecção persistente.
O ARN do VHG foi detectado em 1.5-1.7% dos dadores de sangue nos Estados Unidos.
Prevalência do ARN do VHG em 10-20% de doentes com hepatite crónica, hepatite crónica B, hepatite crónica C e cirrose criptogénica.
Transmissão preponderante: parentérica.
3 – PATOFISIOLOGIA
Mecanismos de imunidade celular estão na base da agressão hepatocitária pelo vírus
A e B. É ainda incerta a intervenção desses mecanismos na hepatite C.
Ainda que não exista evidência inequívoca, postula-se que os vírus C e D têm um efeito citopático directo.
As informações quanto aos vírus E e G são ainda limitadas.
483
Doenças do Aparelho Digestivo
4 – QUADRO CLÍNICO
A – DOENÇA AUTO-LIMITADA
O espectro clínico da severidade da hepatite viral é muito amplo, desde formas clínicas assintomáticas e inoperantes, até fulminantes.
Os sindromas clínicos são similares para todos os agentes virais, iniciando-se com sintomas prodrómicos constitucionais e gastro-intestinais:
Mal-estar, anorexia, náuseas e vómitos, astenia;
Sintomas de faringite, tosse, fotofobia, cefaleias e mialgias.
O início dos sintomas é usualmente abrupto para as hepatites A e E; nas restantes o
início costuma ser insidioso.
A febre é rara, excepto na hepatite A.
Os sintomas prodrómicos atenuam-se ou desaparecem com o início da icterícia, embora pesistam a anorexia, o mal-estar e a astenia.
A colúria precede a icterícia. Pode ocorrer prurido, usualmente ligeiro e transitório, à
medida que a icterícia se acentua.
O exame físico revela hepatomegália ligeira e hipersensibilidade na área hepática.
Em 15-20% dos doentes detecta-se leve esplenomegália, e palpam-se adenopatias
cervicais posteriores.
B – DOENÇA FULMINANTE (Insuficiência hepática aguda)
Alterações no estado mental (encefalopatia)
Letargia, sonolência, coma
Alterações da personalidade
Perturbações no ritmo do sono
Edema cerebral (usualmente sem edema paplar)
Coagulopatia
Falência multiorgânica:
Sindroma de insuficiência respiratória do adulto
Arritmia cardíaca
Sindroma hepatorenal
Sepsis
Hemorragia gastrointestinal
Hipotensão arterial
Desenvolvimento de ascite, anasarca.
Mortalidade media: 60%.
484
FÍGADO - Hepatite Viral Aguda
C – HEPATITE COLESTÁTICA
Icterícia predominante, persistindo durante vários meses até resolução completa.
O prurido costuma ser intenso.
Nalguns doentes, persistência de anorexia e diarreia.
Prognóstico excelente quando há resolução completa.
Mais comumente observada na hepatite por vírus A.
D – HEPATITE RECIDIVANTE
Recorrência dos sintomas e das anomalias laboratoriais hepáticas semanas ou meses
após aparente recuperação.
Mais frequentemente observada na hepatite viral A.
Podem observar-se quadros de artrite, vasculite e crioglobulinémia.
O prognóstico é excelente após resolução completa, mesmo com várias recorrências
(particularmente comuns em crianças).
5 – AVALIAÇÃO LABORATORIAL
A – DOENÇA AUTO-LIMITADA
Achado bioquímico mais predominante: elevação marcada das transaminases.
Pico das aminotransferases (transaminase glutâmico-pirúvica (TGP) e transaminases
oxalacética (TGO): varia entre 500 a 5000 U/L.
Taxa de bilirrubinémia usualmente abaixo ao 10 mgr/ld, excepto na hepatie colestática.
Fosfatase alcalina sérica normal ou levemente aumentada.
Tempo de protrombinémia normal ou aumentado de 1-3 segundos.
Albuminémia normal ou levemente diminuída.
Hemograma: normal ou ligeira leucopenia com ou sem linfocitose.
B – HEPATITE FULMINANTE
Sinais laboratoriais de grave coagulopatia.
Leucocitose, hiponatrémia e hipocaliémia.
Hipoglicémia.
Marcada elevação da bilirrubinémia e das aminotransferases. No entanto, estas podem
baixar com a progressão da doença.
485
Doenças do Aparelho Digestivo
C – HEPATITE COLESTÁTICA
Os valores da bilirrubinémia podem exceder os 20 mgr/dl.
Os níveis das transaminases podem declinar até à normalidade, apesar da colestase.
D – HEPATITE RECIDIVANTE
Após a aparente normalização das transaminases e da bilirrubinémia durante a fase
de convalescença, assiste-se a uma nova elevação desses parâmetros laboratoriais.
Os picos dessa reactivação podem exceder os detectados no episódio inicial.
6 – HISTOPATOLOGIA
A – HEPATITE AUTO-LIMITADA
Nesta forma de hepatite viral, a biópsia é raramente realizada. O padrão histológico
é caracterizado por:
Lesão hepatocitária, com necrose focal, eplecção de hepatócitos, balonização e
corpos de Councilman (hepatócitos necrosados, hialinizados e mumificados).
Endoflebite, afectando as veias centrais.
Infiltração difusa de celulas mononucleares.
B – HEPATITE FULMINANE
A coagulopatia compromete habitualmente a biópsia hepática.
Necrose hepatocitária extensa e confluente.
Colapso da malha de reticulina.
Inflamação lobular.
Colestase de grau variável.
C – HEPATITE COLESTÁTICA
Degenerescência hepatocitária e inflamação como na hepatite auto-limitada.
Rolhos biliares proeminentes nos canalículos hepatocitários dilatados.
Ransformação pseudoglandular, com formação de estruturas ductulares formadas por
hepatocitos.
486
FÍGADO - Hepatite Viral Aguda
7 – DIAGNÓSTICO
A – DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Hepatite tóxica e medicamentosa
Hepatite isquémica
Hepatite auto-imune
Hepatite alcoólica
Obstrução aguda do tracto biliar
B – DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO
a) Hepatite Viral A
O IgM anti-VHA detecta-se durante a fase aguda, podendo manter-se positivo durante alguns meses.
Na fase de convalescença, desenvolvimento do IgG anti-VHA e desaparecimento do
IgM anti-VHA.
A positividade do anti-VHA sem IgM anti-VHA indica infecção no passado.
b) Hepatite Viral E
Na fase aguda, positividade do IgM anti-VHE e/ou do ARN-VHE (nas fezes). O IgG antiVHE pode estar presente nesta fase.
A fase de convalescença, perda do ARN-VHE e do IgM anti-VHE, e desenvolvimento do
IgG anti-VHE.
O IgM anti-VHE pode persistir durante pelo menos seis semanas após o pico da doença.
O IgG anti-VHE pode continuar detectável durante um longo período (até 20 meses).
c) Hepatite Viral B
O diagnóstico serológico é estabelecido pela presença do AgHBs e do IgM anti-HBc
(anticorpo contra o antigénio “core” do vírus B). São ambos usualmente positivos no
início da hepatite B.
O AgHBs é o primeiro marcador da infecção a aparecer, podendo desaparecer usualmente dentro de várias semanas ou meses, antes do desaparecimento do IgM antiHBc.
Numa segunda linha de diagnóstico deverão ser pedidos os restantes marcadores:
AgHBe, anti-Hbe, anti-HBs e anti-HBc total.
A positividade do AgHBe significa, com grande probabilidade, replicação activa do
vírus B e portanto perigo de contágio. A Hbe indica, com algumas excepções, o início
da evolução para a cura.
487
Doenças do Aparelho Digestivo
Em mais de 95% dos casos, a evolução é para a cura, desaparecendo o AgHBs e o
AgHBe, e surgindo os três anticorpos, anti-HBc, anti-Hbe e anti-HBs. Estes, em conjunto, significam infecção no passado.
Em cerca de 5% dos casos,, o AgHBs permanece positivo por mais de seis meses após
a sua detecção. Esta situação define o estado de portador crónico do AgHBs ou portador crónico do vírus da hepatite B.
Nalgumas situações, o AgHBs poderá ser negativo na fase inicial. Nalguns casos, o
doente não é referenciado precocemente, podendo á ter negativado o AgHBs. Noutros
casos, se ocorrer infecção simultânea com outros vírus, estes poderão inibir a replicação do vírus da hepatite B e negativar o AgHBs. É o caso, por exemplo, da co-infecção pelos vírus C ou delta.
d) Hepatite Viral D (delta)
Indivíduos AgHBs positivos e com anticorpos anti-delta (anti-VHD). A demonstração do
AgD no tecido hepático é o método mais específico de diagnostico.
Co-infecção VHB/VHD = positividade para o AgHBs, presença do IgM anti-HBc e detecção do anti-VHD e/ou do ARN do VHD.
Superinfecção HVD em portador do VHB = positividade para o AgHBs, presença do
IgG anti-HBs, e positividade para o anti-VHD e/ou para o ARN do VHD.
e) Hepatite Viral C
Detecção de anticorpos anti-VHC num imunoensaio ELISA de segunda ou terceira geração.
O anti-VHC detecta-se em cerca de 60% dos doentes durante a fase aguda da doença; em cerca de 35% dos doentes com hepatite aguda C, é positivo mais tardiamente (semanas ou meses).
<5% dos indivíduos infectados não desenvolvem anti-VHC.
Em populações de baixa prevalência da infecção C, os estes ELISA podem dar falsos
positivos. Para obviar a este inconveniente, existem actualmente dois ouros tipos de
testes: o ensaio do radioimunoblot (RIBA-2) e a reacção em cadeia da polimerasetranscrição reversa (PCR-RT) para o ARN-VHC. Estes testes devem realizar-se em indivíduos assintomáticos, que pertencem a populações de baixo risco e que são positivos no teste ELISA.
Nas populações de elevada seroprevalência (como toxicodependentes e doentes com
transaminases elevadas), o valor predizente positivo do rastreio com o teste ELISA é
de cerca de 90%.
f) Hepatite Viral G
Ainda não existem testes serológicos disponíveis.
488
FÍGADO - Hepatite Viral Aguda
8 – HISTÓRIA NATURAL
A – HEPATITE AGUDAS A e E
Remissão clínica, histológica e bioquímica completa dentro de 3-6 meses.
Situações ocasionais de hepatite fulminante. Risco aumentado no adulto com mais de
40 anos (hepatite A), na mulher grávida (hepatite E).
Não ocorre evolução para a doença hepática crónica, nem existem portadores crónicos destes vírus.
B – HEPATITE AGUDA B
O risco de infecção persistente depende da idade, declinando progressivamente com
o aumento desta: 90% dos recém-nascidos infectados tornam-se portadores crónicos,
e só 1-5% dos pacientes adultos desenvolvem uma infecção crónica pelo vírus B.
Em menos de 1% das infecções agudas ocorre num quadro de hepatite fulminante.
A infecção persistente pode determinar um estado de portador crónico do vírus B,
assintomático e sem alterações histológicas hepáticas; ou conduzir a processos de
hepatite crónica cirrose hepática e hepatocarcinoma. A infecção persistente pode associar-se também a quadros de glomerulonefrite membranosa, poliarterite nodosa e crioglobulinémia (?).
C – HEPATITE AGUDA D
As co-infecções HVB/HVD são usualmente auto-limitadas e resolvem sem sequelas.
A hepatite fulminante D acontece mais frequentemente no contexto da superinfecção
do que no da co-infecção.
A superinfecção por vírus delta em indivíduos infectados por vírus B pode conduzir
ao desenvolvimento de um processo severo de hepatite crónica e cirrose hepática.
D – HEPATITE AGUDA C
A evolução mais comum (≥ 85%) é para a persistência da infecção, com viremia prolongada e elevação das transaminases.
A persistência da infecção pelo VHC conduz a uma doença hepática progressiva, de
evolução usualmente lenta, culminando em quadros de hepatite crónica, cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular.
A infecção crónica C pode associar-se a crioglobulinémia mista, vasculite cutânea, glo-
489
Doenças do Aparelho Digestivo
merulonefrite membranosa proliferativa e porfíria cutânea tarda.
A associação com a hepatite fulminante e rara.
E – HEPATITE AGUDA G
Indefinição no tocante à associação com hepatite fulminante, e à frequência de quadros auto-limitados.
Está documentada a ocorrência de infecção persistente pelo VHG.
Provávelmente não é causa de doença hepática cronica.
9 – TRATAMENTO
A – INFECÇÃO AUTO-LIMITADA
Tratamento ambulatório excepto em situações de vómitos persistentes e anorexia
severa.
Ingestão calórica e fluida adequada.
Não há recomendações dietéticas específicas.
Proibição do álcool durante a fase aguda.
Evitar actividade física vigorosa e prolongada.
Em caso de fadiga e mal-estar, limitação das actividades diárias e períodos de repouso.
Não há tratamento farmacológico específico.
Eliminar todos os fármacos não essenciais.
B – HEPATITE AGUDA FULMINANTE (ver capítulo respectivo)
C – HEPATITE COLESTÁTICA
A evolução pode ser encurtada mediante a prescrição de prednisolona ou ácido ursodesoxicólico.
O prurido pode ser controlado com colestiramina.
490
FÍGADO - Hepatite Viral Aguda
10. PREVENÇÃO
A – HEPATITE AGUDA A
1 – Imunoprofilaxia pré-exposição
Vacinas inactivadas com formol obtidas a partir de estirpes atenuadas do VHA: mito
eficazes, altamente imunogénicas, induzem anticorpos protectores em duas semanas,
seguras e bem toleradas.
Esquema de vacinação: administração de duas doses de vacina, com a segunda dose
6-12 meses após a primeira.
Indicações da vacina: viajantes para zonas de elevada endemicidade, pessoal dos
infantários, residentes em instituições para deficientes, toxicodependentes, homossexuais, trabalhadores que manipulam alimentos, doentes com hepatopatias crónicas.
Como uma proporção muito importante da hepatite A ocorre em crianças, o objectivo
eventual será a integração da hepatite A nos programas nacionais de vacinação.
2 – Imunoprofilaxia pós-exposição
Não está estabelecida a eficácia da vacina neste contexto.
Pelo contrário, está comprovada a eficácia dos preparados comerciais de gamaglobulinémia humana contendo anticorpos anti-VH.
Recomenda-se a administração i.m. (deltíde) desta imunoglobulina, na dose de 0,02
ml/kg de peso, aos contactos de casos de hepatite A até duas semanas depois do
contágio.
B – HEPATITE AGUDA B
1 – Inunoprofilaxia pré-exposição
Vacinas recombinantes derivadas da levedura: contém o AgHBs como antigénio, muito
imunogénica, eficaz em 85% - 95% dos vacinados.
Esquema de vacinação: injecção i.m. (deltóide) de uma dose de 10 ou 20 μg de AgHBs
no adulto; a criança recebe uma dose de 2.5, 5 ou 10 ug. Repetir a injecção inicial 1
a 6 meses mais tarde. O reforço não é recomendado nos primeiros 10 anos depois da
imunização inicial.
A OMS recomenda que a vacina seja incluída nos programas nacionais d imunização.
Para o controlo da hepatite B é importante imunizar os recém-nascidos e os adolescentes (11-12 anos), os grupos de risco e rastrear todas as grávidas para o AgHBs.
2 - Inunoprofilaxia pós-exposição
A imunoprofilaxia da hepatite B em casos de contágio faz-se com globulina imune da
491
Doenças do Aparelho Digestivo
hepatite B (IGHB), um preparado de globulina imune contendo títulos elevados de
anti-HBs, associado à vacina da hepatite B.
Indicações desta imunoprofilaxia. Contactos sexuiais susceptíveis de indivíduos com
hepatite aguda B, e recém-nascidos de mães AgHBs positivas identificadas durante a
gravidez.
Esquema de vacinação: para a primeira destas indicações, administração i.m. de 0.040.07 ml/kg de IGHB o mais cedo possível pós contágio. Primeira dose da vacina no
mesmo momento, e noutro local, ou dentro de dias. Segunda e terceira dose da vacina administradas 1 a 6 meses mais tarde. Relativamente à segunda das indicações
referidas: administração i.m. De 0.5ml de IGHB até 12 horas após o parto.
Vacina da hepatite B, em doses de 5-10 ug, nas primeiras 12 horas do nascimento,
repetida 1 e 6 meses depois.
C - HEPATITE AGUDA D
Não existem vacinas nem imunoglobulinas específicas disponíveis.
A imunoprofilaxia está dependente da prevenção da hepatite B, mediante a respectiva vacina.
D - HEPATITE AGUDA C
Ainda não estão disponíveis métodos de imunoprofilaxia.
O rastreio do anti-VHC nos dadores de sangue reduziu drásticamente a hepatite C
associada a transfusões.
Recomendam-se medidas cautelares na prática sexual com indivíduos infectados pelo
VHC.
E - HEPATITE AGUDA G
Não é disponível qualquer informação sobre imunoprofilaxia nesta infecção.
492
FÍGADO - Hepatite Viral Aguda
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494
FÍGADO - Hepatite Viral Crónica
SECÇÃO IV - FÍGADO
CAPÍTULO XXIII
HEPATITE VIRAL CRÓNICA
1. Hepatite Crónica B
2. Hepatite Crónica D
3. Hepatite Crónica C
495
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Hepatite Viral Crónica
A hepatite viral crónica é definida pela persistência de inflamação hepática durante
um período igual ou superior a seis meses após a exposição inicial e/ou a detecção
inicial da doença hepática.
No momento actual, está comprovado que os vírus B, C e D podem causar um quadro de hepatite crónica. Desconhece-se ainda o papel do vírus G na génese deste processo.
As complicações da hepatite crónica são a cirrose e o carcinoma hepatocelular.
1. HEPATITE CRÓNICA B
A – EPIDEMIOLOGIA
Cerca de 5% da população mundial é portadora crónica do vírus da hepatite B (VHB).
Existem grandes variações geográficas na prevalência deste vírus. No Médio Oriente,
Ásia e África, a prevalência é elevada (8-15%). Na Europa ocidental e nos E.U.A., a
taxa de prevalência é mais baixa (0.2 – 1%).
São factores de risco de transmissão: vários parceiros sexuais, homossexualidade,
toxicodependência (injectáveis), hemodiálise, domicílio ou nascimento em zonas de
elevada endemicidade, profissionais de saúde.
Há quatro subtipos antigénicos do VHB (adw, ayw, adr, ayr), com variações geográficas na sua distribuição, não existindo diferenciações significativas entre elas no tocante à expressão clínica.
B – CLINICA E HISTÓRIA NATURAL
A infecção aguda é usualmente pouco severa. O risco de cronicidade depende da
idade (recém-nascido 90%, infância 50%, adulto <5%) e da capacidade imunitária do
doente (adulto imunodeprimido >50%).
O espectro clínico da hepatite crónica B é variegado: infecções assintomáticas, queixas não específicas (fadiga, dor no hipocôndrio direito, artralgias), ou, na doença
avançada, complicações da cirrose (hemorragia digestiva, encefalopatia, ascite, infecção e carcinoma hepatocelular).
Podem ocorrer manifestações clínicas extra-hepáticas: artralgias (comuns), glomerulonefrite (rara), poliarterite nodosa (rara), vasculite (rara), crioglobulinémia mista essencial (rara), pericardite (rara) e pancreatite (rara).
Cerca de 50% dos portadores crónicos do VHB evidenciam replicação viral (positividade do AgHBe e/ou do ADN-VHB).
497
Doenças do Aparelho Digestivo
Em estudos de controlo longitudinais, a perda espontânea do AgHBe é de 7-20% por
ano.
A perda espontânea do AgHBs ocorre menos frequentemente (1-2% por ano).
15-20% dos portadores crónicos desenvolvem cirrose hepática dentro de 5 anos após
o início da doença, com sobrevida a médio prazo significativamente encurtada (cerca
de 55% aos 5 anos).
O risco de carcinoma hepatocelular aumenta mais de 10 vezes em doentes com hepatite crónica B. Nas zonas onde o VHB é endémico, este tipo de carcinomas é a primeira causa de morte por cancro.
C – TESTES SEROLÓGICOS E VIROLÓGICOS
Na infecção persistente ou crónica, os marcadores da infecção por vírus B permanecem positivos durante seis meses ou mais, subsistindo também elevação das transaminases (50 a 200 U/L) em muitos casos.
Embora seja tipicamente observado na infecção aguda, o IgM anti-HBc pode ocasionalmente detectar-se na reactivação da infecção crónica.
A replicação viral activa é definida pela presença do AgHBe e/ou do ADN-VHB.
É importante sublinhar que nalgumas situações de hepatite crónica B, o anti-HBe é
positivo (mutante), equivalendo a uma mutação da região pre-core do genoma vírico.
Estes doentes devem ser avaliados, no tocante à replicação viral, através da determinação do ADN-VHB.
Os doentes com hepatite crónica B, AgHBe ou anti-Hbe positivos, têm indicação para
terapêutica antivírica.
MARCADORES SEROLÓGICOS E VIROLÓGICOS DO VHB
MARCADOR
498
ESTADO DA DOENÇA / INTERPRETAÇÃO
• AgHBs
• Infecção persistente
• IgM anti-HBc
• Infecção recente ou reactivação de infecção crónica
• IgG anti-HBc + anti-HBs
• Infecção no passado
• IgG anti-HBc isolado
• Infecção no passado, infecção leve ou falso-positivo
• AgHBe
• Replicação viral activa
• Anti-HBe
• Baixa replicação e infecciosidade
• DNA-VHB
• Doença activa, com replicação viral activa
• DNA-VHB, sem presença de AgHBe
• Mutação no pre-core do genoma do virus. Associado a
hepatite fulminante ou doença hepática agressiva
FÍGADO - Hepatite Viral Crónica
D – PATOGENIA / HISTOPATOLOGIA
O vírus da hepatite B é fortemente hepatotrópico, mas pode detectar-se igualmente
noutros locais (gânglios linfáticos, células mononucleares do sangue periférico).
A agressão hepática pelo VHB resulta essencialmente de uma resposta imunológica
do hospedeiro. Essa resposta, mediada por linfócitos T citotóxicos, é dirigida contra
o AgHBc induzindo a lise imunológica dos hepatócitos infectados, de que resultam
fenómenos de hepatite ou a eliminação do vírus. Várias citoquinas teriam um papel
importante nesta “clearance” viral.
Uma resposta hiperactiva do hospedeiro pode conduzir a um quadro de hepatite fulminante. Uma resposta mais atenuada aumentaria o risco de infecção crónica.
Na biópsia hepática, salienta-se um infiltrado linfocitário de predomínio portal e um
aspecto em vidro despolido dos hepatócitos, reflectindo a produção do AgHBs. O
AgHBe pode ser evidenciado no núcleo, no citoplasma ou na membrana celular dos
hepatócitos.
Batts e Ludwig (1995) desenvolveram uma escala estandardizada para a interpretação
da histologia da hepatite crónica, quer no tocante ao processo necro-inflamatório,
quer no respeitante ao grau de fibrose:
GRADUAÇÃO DA ACTIVIDADE DA HEPATITE CRÓNICA
Grau
Descrição
“Piecemeal” Necrose
Inflamação Lobular e Necrose
0
1
2
3
4
Inflamação portal
Mínima
Leve
Moderada
Severa
−
Mínima
Leve
Moderada
Severa
−
Mínima
Leve
Moderada
Severa
GRADUAÇÃO DA ACTIVIDADE DA HEPATITE CRÓNICA
Grau
Descrição
Critério
0
1
2
3
4
Sem fibrose
Fibrose portal
Fibrose periportal
Fibrose septal
Cirrose
Tecido conectivo normal
Fibrose portal em expansão
Septos periportais; raros septos porta-portais
Septos fibróticos com distorsão arquitectural
Cirrose
499
Doenças do Aparelho Digestivo
E – TERAPÊUTICA
1 – Objectivos do tratamento:
Prevenção de complicações
Redução da mortalidade
Melhoria sintomática
Eliminação do ADN-VHB
Seroconversão do AgHBe positivo em anti-AgHBe positivo
Normalização das transaminases
Redução do processo inflamatório hepático (aferido por biópsia)
2 – Fármacos
a) Interferão
Determina a eliminação do AgHBe e do DNA-VHB em cerca de um terço dos doentes
tratados.
Factores associados a melhor resposta:
Níveis elevados de transaminases
Níveis baixos do DNA-VHB (<200 pg/ml)
Curta duração da infecção
Quadro histológico de hepatite activa
Dentre as diferentes classes de interferão, α, β e gama, só o interferão-α evidenciou,
de forma consistente, eficácia no tratamento da hepatite crónica viral.
O regime mais eficaz parece ser a administração, durante 16 semanas, de interferão
alfa-2b, numa dose diária de 5 milhões de unidades, por via subcutânea. Em alternativa, aconselha-se a dose de 10 milhões de unidades, três vezes por semana, embora com mais efeitos secundários.
Só 2-10% dos doentes necessitam interromper o tratamento, por efeitos secundários.
Em 10-20% dos doentes há necessidade de redução da dose, ou de interrupção temporária, por reacções secundárias.
Usualmente os efeitos secundários do fármaco são confinados a febrícula, arrepios,
mialgias, artralgias e cefaleias. É importante monitorizar os doentes semanalmente
durante o primeiro mês, e depois mensalmente, para detectar eventuais complicações
de leucopenia, neutropenia ou trombocitopenia.
O interferão não deve ser utilizado, ou deve ser administrado com grande prudência,
na cirrose descompensada, em situações de citopenia, na depressão ou outras condi-
500
FÍGADO - Hepatite Viral Crónica
ções psiquiátricas, na insuficiência cardíaca, na diabetes mal controlada, nas doenças
convulsivas e nas doenças auto-imunes.
b) Lamivudina
Forma galénica oral disponível.
Inibidor da transcriptase reversa viral (proteína P), essencial na replicação viral.
Fármaco bem tolerado, induz inibição mantida da replicação em 30% dos doentes.
Presentemente a lamivudina está sendo ensaiada em várias doses, isolada ou em
combinação com o interferão. A dose mais usualmente aconselhada é de 100 mg
por dia, não estando ainda determinada a duração óptima de tratamento. Um problema emergente é o aparecimento de mutantes resistentes à lamivudina.
3 – Transplantação hepática
Terapêutica de eleição em doentes com hepatopatia crónica avançada
Sem precauções específicas, a recorrência da infecção pelo VHB é sistemática e reduz
a sobrevida pós-transplante.
A imunoglobulina da hepatite B (IGHB) administrada durante e após a intervenção,
reduz a recorrência e aumenta a sobrevida. Este tratamento é caro e tem de ser ministrado indefinidamente.
Têm sido obtidos resultados promissores, neste contexto de transplantação hepática,
mediante a utilização de análogos de nucleósidos (lamivudina) e da vacina da hepatite B.
2 – HEPATITE CRÓNICA D
A – CLÍNICA E HISTÓRIA NATURAL
Sintomas não específicos. Deve suspeitar-se de infecção pelo VHD nas situações de:
infecção fulminante pelo VHB, hepatite aguda B que recupera mas subsequentemente recidiva, hepatopatia crónica progressiva por VHB, na ausência de replicação viral
B.
A co-infecção VHB + VHD induz uma hepatite aguda mais severa e associa-se a aumento de risco de falência hepática fulminante.
A taxa de cronicidade após co-infecção B + D é similar à da infecção isolada pelo vírus
B.
A superinfecção por VHD no doente com infecção crónica por vírus B acelera a história natural da hepatite crónica B.
501
Doenças do Aparelho Digestivo
B – TESTES SEROLÓGICOS E VIROLÓGICOS
O diagnóstico da infecção delta faz-se pela presença do AgHBs e de anticorpos antidelta.
A persistência do IgM anti-VHD e/ou de títulos muito elevados de IgG anti-VHD, é
sugestiva de perpectuação da infecção pelo VHD.
A evidenciação do AgD no tecido hepático, onde se detecta no núcleo dos hepatócitos infectados, é o método de diagnóstico mais específico.
C – TRATAMENTO
O tratamento da hepatite crónica delta é, de momento, o interferão alfa mas os resultados não são bons. Com a dose recomendada, de 9 MU, 3 vezes por semana, durante 1 ano, observa-se uma resposta inicial em cerca de 50% dos doentes. No entanto,
os resultados virológicos raramente são mantidos.
A transplantação da cirrose delta tem melhores resultados que a cirrose B e o risco
de recorrências é bastante menor, provávelmente pelos efeitos inibitórios do VHD na
replicação do vírus B.
3 – HEPATITE CRÓNICA C
A – CLÍNICA / HISTÓRIA NATURAL
A maioria das infecções agudas são assintomáticas, embora possa ocorrer icterícia.
A astenia é a queixa mais frequente na infecção crónica. Outros sintomas incluem
depressão, náuseas, anorexia, desconforto abdominal e dificuldades na concentração.
Na doença hepática avançada podem surgir a ascite, a encefalopatia e a hemorragia
gastrointestinal por hipertensão portal.
A infecção, uma vez estabelecida, persiste na maioria dos casos (>80%).
A progressão da doença é usualmente silenciosa, sendo a infecção pelo vírus C frequentemente diagnosticada no contexto de um estudo bioquímico de rotina ou por
ocasião de uma dádiva de sangue.
O carcinoma hepatocelular ocorre em cerca de 15% dos doentes com cirrose C.
Estudos prospectivos têm indicado que são necessários 20-30 anos de infecção para
que se desenvolvam lesões hepáticas significativas.
502
FÍGADO - Hepatite Viral Crónica
Podem ocorrer manifestações extra-hepáticas da infecção crónica C, por deposição de
imunocomplexos associados com o vírus ou partículas virais:
Glomerulonefrite proliferativa
Crioglobulinémia mista
Porfíria cutânea tardia
Vasculite e fibrose pulmonar
B – TESTES SEROLÓGICOS E VIROLÓGICOS
O diagnóstico assenta na detecção de anticorpos anti-VHC. Existem correntemente testes serológicos que utilizam antigénios recombinantes derivados do VHC: ELISA-1 e
ELISA-2, com sensibilidades de 89% e 100%, respectivamente, e especificidades de
92% e 68%; além destes testes de imunoensaio enzimático, utilizam-se também
ensaios de radioimunoblot, RIBA-1 e RIBA-2, o primeiro com uma sensibilidade de
98% e uma especificidade de 97%, e o segundo com uma especificidade de cerca de
100%. A sensibilidade e a especificidade destes testes depende, no entanto, da prevalência da infecção na população em estudo.
Além destes testes de diagnóstico, pode ainda detectar-se o ARN-VHC por técnicas de
PCR ou de hibridização, designadamente antes de iniciar terapêutica da infecção, e
para a monitorização dessa terapêutica.
C – PATOGENIA E HISTOPATOLOGIA
Foram propostos três mecanismos na patogénese da agressão hepática pelo VHC:
Efeito citopático directo
Inflamação e destruição hepatocitária por mecanismos de imunidade celular
Auto-imunidade induzida pelo vírus
D – TERAPÊUTICA
1 – Fármacos
a) Interferão
É actualmente o tratamento indicado no tratamento da infecção crónica C.
A sua eficácia a longo prazo, avaliada numa resposta sustentada (normalização das
transaminases séricas e eliminação do ARN-VHC sérico seis meses após a conclusão
do tratamento), não ultrapassa os 20-30%.
503
Doenças do Aparelho Digestivo
A dose padrão do interferão alfa é de 3 MU, 3 vezes por semana, durante 6 meses.
Aumentando a duração da terapêutica (para 12-18 meses), aumenta em cerca de 10%
a taxa de resposta sustentada, à custa, no entanto, de um agravamento apreciável no
custo do tratamento. O aumento das doses semanais induz um incremento nos efeitos secundários do fármaco.
A resposta ao interferão é mais favorável nos seguintes casos: baixa carga viral antes
do início do tratamento, genótipo não 1, ausência de cirrose, G-GT normal, baixo teor
em ferro na biópsia hepática, ausência de lesão biliar, mutações na região NS5b, tratamento durante 12-18 meses.
A combinação do interferão com outros agentes (ribavirina, timosina ou ácido ursodesoxicólico) pode melhorar os índices de resposta.
b) Ribavirina
É um agente antiviral com actividade contra vírus ADN e ARN, incluindo os Flaviviridae.
O seu mecanismo de acção não está ainda esclarecido, mas parece actuar pela inibição das citocinas pró-inflamatórias induzidas pela infecção vírica.
Trabalhos recentes evidenciam que a associação de interferão + ribavirina induz maior
benefício terapêutico do que o interferão isolado, constituindo actualmente o padrão
internacional de tratamento da hepatite crónica C em doentes não submetidos a tratamento prévio, ou nos doentes que apresentam recidiva com patologia hepática compensada.
Um avanço relevante obtido mais recentemente residiu na preguilação do interferão alfa2b. Esta modificação, que liga o polietilenoglicol (PEG) à molécula de interferão alfa-2b,
melhorou considerávelmente as suas propriedades farmacológicas. De facto o interferão
preguilado tem menor depuração renal, aumentando a sua semi-vida plasmática de
cerca de 4 horas para 40 horas. Consequentemente, a actividade antiviral máxima mantém-se por período mais prolongado. A semi-vida aumentada o e perfil farmacocinético
resultante são compatíveis com a aplicação do produto 1 x semana.
O interferão peguilado, na dose de 1.5 mg/kg 1 x semana + Ribavirina, na dose de 800
mgr/dia, constitui presentemente a associação medicamentosa com melhor resposta
virológica sustentada
2 – Transplantação hepática
A hepatite crónica C representa actualmente, à escala mundial, a indicação mais frequente para transplantação hepática.
A recorrência pós-transplantação é um evento sistemático.
Existe evidência histológica de lesão hepática em cerca de 50% dos casos, ao fim de
um ano, percentagem que vai aumentando com o tempo.
Neste contexto, os testes virológicos são mais fidedignos do que os testes serológicos para a detecção da infecção.
504
FÍGADO - Hepatite Viral Crónica
A sobrevida a curto prazo é similar à dos doentes transplantados por doenças não
virais.
O tratamento com interferão deve ser usado com precaução nestas situações, na
medida em que pode aumentar o risco de rejeição do enxerto.
3 – Outras medidas
Os doentes com hepatite C devem ser vacinados para a hepatite A e B, porque a superinfecção pode determinar maior morbilidade e mortalidade.
Os doentes com cirrose hepática por VHC devem ser submetidos periódicamente a rastreio do hepatocarcinoma. Uma das recomendações propostas é a determinação
semestral ou anual da alfafetoproteína associada à realização de um estudo ecográfico do fígado.
505
Doenças do Aparelho Digestivo
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507
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Doença Hépatica Alcoólica
SECÇÃO IV - FÍGADO
CAPÍTULO XXIV
DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA
1. Epidemiologia
2. Factores de Risco
3. Patofisiologia
4. Histopatologia
5. Diagnóstico
6. Terapêutica e Prognóstico
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Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Doença Hépatica Alcoólica
1. EPIDEMIOLOGIA
É conhecida, desde há séculos, a associação entre o consumo excessivo de álcool e
o desenvolvimento de doença hepática crónica (DHA). Apesar disso, o consumo de
álcool continua a ser um problema de saúde pública, designadamente em Portugal,
sendo a droga de que se abusa mais em todo o mundo.
Nos E.U.A. estima-se que há pelo menos 10 milhões de alcoólicos, representando
cerca de 6% a 7% da população adulta. Em Portugal, essa percentagem provávelmente já foi ultrapassada. Os custos sociais decorrentes são enormes, 10% dos quais são
custos directos médicos associados ao alcoolismo. A maioria dos custos clínicos são
atribuídos ao desenvolvimento da cirrose hepática e suas complicações.
Continua a ser um mistério a razão porque só uma fracção dos seres humanos padece de alcoolismo. É provável que factores genéticos, sociais e psicológicos desempenhem um papel potencial e cumulativo.
Também é ainda desconhecido o motivo porque só 10-15% dos alcoólicos crónicos
desenvolvem quadros de cirrose hepática, e porque não se evidencia lesão hepática
clinicamente aparente em cerca de um terço dos alcoólicos.
Existe uma relação entre o consumo total de etanol e a doença hepática alcoólica. Os
indivíduos do sexo masculino que desenvolvem quadros avançados de lesão hepática, exibem um padrão de consumo alcoólico caracterizado tipicamente pela ingestão
diária de 80 gr ou mais de etanol, durante 10 ou mais anos. Na mulher, esse limiar é
menor, estimando-se em cerca de 40 gr ou mais, diáriamente.
É difícil determinar qual a quantidade de consumo diário de etanol considerada segura. Muitos autores sugerem um consumo inferior a 80 gr no homem, e de 40 gr na
mulher. Outros são mais restritivos, designadamente o grupo do King’s College, em
Londres, que sugere que não devem ser excedidos os limites de 21 U/semana no
homem, e de 14 U/semana na mulher, considerando 1 U = 10 gr de etanol puro
2. FACTORES DE RISCO DA DHA
Álcool.
A quantidade de etanol consumido é o mais importante factor de risco no desenvolvimento da DHA. Existe uma correlacção significativa entre o consumo per capita e a
prevalência da cirrose hepática. Dados epidemiológicos evidenciaram uma marcada
diminuição de prevalência da DHA em períodos de racionamento (guerra), de proibição no consumo de álcool e de aumento do seu custo.
511
Doenças do Aparelho Digestivo
Sexo.
A mulher desenvolve formas mais severas e mais precoces de DHA, relativamente ao
homem, com consumos diários menores. Desconhece-se a razão desta maior susceptibilidade no sexo feminino: diferenças na composição do organismo? Menor peso corporal? Maior propensão para mecanismos de auto-imunidade na mulher? Diferenças
de sexo no tocante ao metabolismo do álcool? Menor produção de desidrogenase
alcoólica na mucosa gástrica da mulher?
Má nutrição.
Os hábitos dietéticos e o estado nutricional podem também constituir importantes factores de risco. A obesidade e o elevado consumo de gorduras seriam mais importantes do que a ingestão calórica de proteínas.
Genética.
Desempenha um papel no alcoolismo e no consumo de álcool. Além disso, há evidência de uma predisposição genética no desenvolvimento da DHA. A maioria dos estudos, neste campo, tem sido focado nos principais sistemas enzimáticos hepáticos
envolvidos no metabolismo do álcool: desidrogenase alcoólica (ADH), desidrogenase
do acetaldeído (ALDH) e citocromo P-450. Alguns estudos suportam um incremento
na frequência do gene ADH 321 que codifica a isoenzima gama-1ADH em doentes com
cirrose alcoólica, anomalia que, combinada com alterações do apelo ALDH 2-2, induziria a diminuição da capacidade de metabolização do acetaldeído. Outros trabalhos,
oriundos do Japão, evidenciam uma maior incidência de ADH 2-1, e maior frequência
de ALDH 2-1 em doentes alcoólicos, em comparação com um grupo controlo. Ainda
outras investigações indicaram anomalias e polimorfismos no P4502E1 em doentes
com DHA.
Infecção viral.
Existe uma forte associação entre a doença hepática alcoólica e a hepatite por vírus
C. ao contrário da infecção por vírus B, a infecção por VHC parece estar envolvida no
desenvolvimento da DHA avançada. A prevalência do VHC em doentes com DHA é de
25-65% pelo métodos ELISA, de 14-79% pelos ensaios imunoblot, e de 10-40% utilizando a detecção do ARN-VHC. Comparando os doentes com DHA sem infecção C, com
os doentes DHA infectados, verifica-se que estes apresentam quadros histológicos
mais severos, desenvolvem a doença em fase mais precoce e apresentam uma sobre-
512
FÍGADO - Doença Hépatica Alcoólica
vida mais reduzida. Além disso, a presença de VHC é o factor de maior risco no desenvolvimento do hepatocarcinoma, em doentes com doença hepática alcoólica.
3. PATOFISIOLOGIA
A patofisiologia da doença hepática alcoólica (DHA) é desconhecida os potenciais
mecanismos de hepatoxicidade incluem a má nutrição, a agressão tóxica directa pelo
álcool, o desenvolvimento de um estado hipermetabólico e a imuno-reactividade.
Má nutrição.
É um dos mecanismos há mais tempo sugeridos. No entanto, a cirrose alcoólica pode
desenvolver-se na ausência de má nutrição, e alcoólicos com lesões hepáticas discretas evidenciam muitas vezes graus severos de desnutrição. É de sublinhar, como já
foi acentuado, que a obesidade e o elevado consumo de gordura constituem importante factor de risco. A ingestão prolongada de etanol associa-se a um balanço azotado negativo, e a um aumento das necessidades diárias de colina, tiamina, folato e
outros nutrientes. A deficiência em vitamina A também tem sido implicada na patofisiologia da DH.
Toxicidade directa do álcool.
Três sistemas enzimáticos contribuem para o metabolismo hepático do etanol: a desidrogenase do álcool no citosol, o sistema microsónico hepático no retículo endoplásmico e a catalase nos peroxisomas. A oxidação do álcool processa-se sobretudo
mediante a intervenção do primeiro sistema, com formação de acetaldeído, molécula
altamente reactiva com múltiplos efeitos in vivo: hiperlactacidémia, hiperuricémia,
hiperlipidémia e peroxidação lipídica. Pela acção da desidrogenase do aldeído, este é
secundáriamente metabolizado em acetato. Estas reacções enzimáticas, ao reduzirem
o NAD em NADH, diminuem a oxidação dos ácidos gordos, aumentam a formação de
triglicerídeos e favorecem o desenvolvimento de esteatose. Propôem alguns autores
a existência de polimorfismos das desidrogenases referidas, que determinariam um
incremento na formação do acetaldeído ou reduzida “clearance” desta molécula, com
consequências delatórias para o tecido hepático.
O sistema microsónico hepático actuaria sobretudo em indivíduos com consumo exagerado e sustentado de etanol, ou na vigência de taxas elevadas de alcoolémia. Esse
sistema, cuja enzima chave é o citocromo P-4502E1 (CYP 2E1), oxida o etanol em acetaldeído e água, e é um potente gerador de radicais livres de oxigénio. Este último
evento, associado a uma redução da síntese do glutatião pelo efeito do álcool, induz
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Doenças do Aparelho Digestivo
a inactivação de enzimas e a preoxidação lipídica, considerada por alguns grupos a
etapa inicial nas lesões hepáticas da DHA. Por outro lado, tem sido recentemente
reportado que o acetaldeído ode ligar-se a fracções proteicas, com formação de aductos de proteína-acetaldeído, que interfeririam com actividades enzimáticas específicas,
com processos intracelulares e com a integridade das membranas dos hepatócitos.
Estado hipermetabólico.
A ingestão crónica de etanol induz o consumo aumentado de oxigénio pelo fígado.
Esta situação hipermetabólica pode conduzir a hipróxia absoluta ou relativa devido a
diminuição do gradiente de oxigénio ao longo dos capilares sinusoidais. Dado que a
região centrolobular (zona 3), onde é preponderantemente metabolizado o etanol, é
relativamente hipróxica em comparação com as áreas periportais, com declínio na disponibilidade de oxigénio pode determinar lesões na zona 3 nos indivíduos alcoólicos.
Mecanismo imunitário.
Tem sido proposto este mecanismo na patofisiologia da HÁ por vários motivos: progressão da doença inicial apesar da abstenção alcoólica, ocorrência de um quadro histológico semelhante ao da hepatite crónica, associação a hipergamaglobulinémia,
detecção de imunocomlexos circulantes e de auto-anticorpos anti-DNA, não especificos do órgão. No entanto, admite-se como mais provável a ocorrência de imunidade
celular, e menos a imunidade humoral, designadamente pela detecção de reactividade dos linfócitos periféricos ao tecido hepáico antólogo, pela presença de hialina
alcoólica, e da interleucinas em circulação nos doentes com hepatite alcoólica.
Não está esclarecido se os mecanismos imunológicos iniciam a agressão hepática, ou
resultam da lesão hepatocitária. Seja como for, pensa-se que desempenham um papel
nas manifestações e sequelas da hepatite alcoólica e da cirrose. Metabolitos do leucotrieno B4 e o factor quimiotáctil podem aumentar a infiltração leucocitária nas zonas
centrolobulares. A secreção da interleucina G pode incrementar a produção de gamaglobulina. O factor de necrose tumoral (TNF-a) pode induzir febre, e a redução de
secreção da interleucina 2 ode amortecera imunidade celular na cirrose hepática.
514
FÍGADO - Doença Hépatica Alcoólica
4. HISTOPATOLOGIA
O espectro histopatológico da doença hepática alcoólica inclui o fígado gordo (eseatose hepatocelular), a hepatite alcoólica (esteatonecrose alcoólica) e a cirrose.
Adicionalmente, podem ser detectadas na DHA outras lesões: hipogranulomas, fibrose perivenular, colestase, hepatite crónica, doença veno-oclusiva e carcinoma hepatocelular.
Esteatose hepática.
A alteração histopatológica mais comum na DHA é a acumulação macrovesicular de
gordura, usualmente dentro dos hepatócitos. A esteatose pode desenvolver-se poucos
dias após a ingestão de etanol, envolvendo tipicamente as zonas acinares 2 e 3,
embora nalguns casos se observe uma infiltração gorda difusa. Os hepatócitos estão
aumentados pelas gotas adiposas, e os núcleos encontram-se deslocados. Estas alterações de esteatose podem ser observadas em doenças não alcoólicas, designadamente na obesidade, na desnutrição e na diabetes mellitus. A esteatose microvesicular dos hepatócitos é tipidamente centrolobular (perivesicular), e associa-se a colestase e fibrose peri-venular. Pode coexistir com esteatose macrovescular. Estas alteraçoes esteatósicas motivadas pelo álcool são reversíveis com a abstinência.
Hepatite alcoólica.
Em 15-20% dos alcoólicos crónicos pode desenvolver-se um quadro histopatológico
de hepatite alcoólica, considerada a lesão precursora mais comum da cirrose hepática. É caracterizada por necrose hepatocitária, infiltração por polimorfonucleares e frequentemente presença de hialina alcoólica (corpos de Mallory) na zona acinar 3 (centrolobular). Outras características histopatológicas podem ser identificadas: balonização dos hepatócitos corpos apoptósicos, oncocitos (hepatócitos carregados de mitocôndrias), fibrose perivenular e pericelular, proliferação das células de Kupffer, inflamação portal e megamitocôndrias. Podem ainda ocorrer fenómenos de colangiolite e
colestase centrolobular.
Embora a hialina de Mallory (material fibrilhar eosinofílico resultante da formação de
adutos de acetaldeído-tubulina) se encontre frequentemente presente, também pode
ser detectada noutras hepatopatias, designadamente na colangite esclerosante, na
doença de Wilson, na hepatite auto-imune, na cirrose biliar primária e no carcinoma
hepatocelular. Existem três tios ultraestruturais de hialina de Mallory. O tipo II é o mais
frequentemente observado na hepatite alcoólica. A fibrose perivenular e a oclusão das
vénulas hepáticas terminais podem acompanhar a hepatite alcoólica e induzir hipertensão portal na ausência de cirrose. Também pode ocorrer fibrose pericelular, com
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Doenças do Aparelho Digestivo
transformação das células estreladas quiescentes (células de ITO, lipócitos) em miofibroblastos produtores de colagénio. Cerca de 50% dos doentes com hepatite alcoólica têm cirrose na apresentação clínica.
Cirrose alcoólica.
A lesão de cirrose desenvolve-se em cerca de 20% dos alcoólicos crónicos. É caracterizada pela progressão de septos fibrosos de zonas perivenulares para áreas periportais, em associação com um processo regenerativo que culmina na formação de
pequenos nódulos de hepatócitos circundados por tecido fibroso. Esta cirrose micronodular apresenta tipicamente nódulos com 1-3 mm de diâmetro. Com a abstinência
alcoólica, podem desenvolver-se macronódulos, surgindo uma cirrose nodular mista,
ou eventualmente francamente macronodular.
A ingestão continuada de álcool impede a regeneração e pode induzir inflamação persistente e esteatose hepatocitária. Pode ainda detectar-se acumulação de cobre e ferro
nos hepatócitos, assim como glóbulos de a-1-antitripsina. A coexistência de infecção
por vírus C pode também induzir sobrecarga de ferro.
O carcinoma hepatocelular desenvolve-se em 5-10% dos doentes abstinentes com cirrose alcoólica. Parece correlacionar-se com a transformação das formas micronodulares para as formas macronodulares de cirrose, e desenvolve-se, em média, 4-5 anos
após o diagnóstico de cirrose.
5. DIAGNÓSTICO
O diagnostico da doença hepática alcoólica (DHA) é efectuado frequentemente no contexto de uma história de ingestão significativa de álcool, sinais físicos de doença
hepática e exames laboratoriais de suporte. É elevada a percentagem dos que negam
abuso de bebidas alcoólicas. Por outro lado, os sinais físicos e a evidência laboratorial de DHA podem não existir ou são inespecíficos, sobretudo em doentes com DHA
discreta ou cirrose inicial. Por isso, o clínico pode ter necessidade de se socorrer de
evidências indirectas de abuso de álcool – por ex. questionários, informação de membros da família, testes laboratoriais não hepáticos -, para sustentar um diagnóstico
preventivo de DHA.
A – CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO DE DEPENDÊNCIA OU ABUSO DE ÁLCOOL
Dependência (três dos seguintes items são requeridos):
Bebidas alcoólicas ingeridas frequentemente em consumos elevados ou durante
um período superior ao pretendido.
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FÍGADO - Doença Hépatica Alcoólica
Desejo persistente de ingestão de álcool ou uma ou mais tentativas de desintoxicação não sucedidas.
Largos períodos de tempo dispendidos na obtenção de álcool, na sua ingestão ou
na recuperação dos efeitos.
Ingestão recorrente em momentos em que o álcool é perigoso (por ex. conduzir
embriagado), ou frequente intoxicação apesar de compromissos relacionados com
trabalho, escola ou actividades domésticas.
Actividades sociais, ocupacionais ou recreativas suspensas ou reduzidas por ingestão de álcool.
Persistente consumo de álcool apesar da ocorrência de problemas fisicos, sociais
ou psicológicos recorrentes.
Marcada tolerância: necessidade de aumentar a quantidade de álcool (pelo menos
50% de aumento), para obter o estado de intoxicação ou o efeito desejado, ou
efeito acentuadamente diminuído com a continuação da ingestão da mesma quantidade de etanol.
Sintomas característicos de privação.
Ingestão de álcool para aliviar ou evitar os sintomas de privação.
Abuso de álcool (um item requerido):
Ingestão continuada apesar do reconhecimento de problemas físicos, psicológicos,
sociais ou profissionais persistentes ou recorrentes, causados ou exacerbados pelo
consumo de álcool.
Ingestão recorrente em situações onde o seu consumo é fisicamente perigoso.
B – AVALIAÇÃO DO CONSUMO DE ETANOL
Se os critérios indicados podem facultar ao clínico uma informação sobre o diagnóstico de alcoolismo ou de abuso de álcool, é muitas vezes difícil ou impossível quantificar o consumo de etanol por dia. A quantidade de álcool ingerido exprime-se em gramas de álcool por dia, ou em gramas por dia e por quilograma de peso. Relativamente
às bebidas mais consumidas em Portugal podem calcular a quantidade de etanol ingerido por dia utilizando a seguinte metodologia e considerando que um grau = 0.8 gr:
Vinho maduro 12 graus = 9.6 gr/100 ml
Vinho verde 10 graus = 8 gr/100 ml
Aguardentes de 50-70 graus = 40-56 gr/100 ml
Whisky de 40 graus = 32 gr/100 ml
Cerveja de 7 graus = 5,6 gr/100 ml
O laboratório pode facultar algumas indicações relativamente ao consumo de álcool.
O doseamento do etanol no ar expirado, no sangue, na urina ou na saliva, so tem
interesse no contexto de uma ingestão recente.
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Doenças do Aparelho Digestivo
Na avaliação da ingestão crónica recorre-se usualmente a outros estudos, designadamente à determinação do volume globular médio e da gama-glutamil transferase, com
limitações na sensibilidade e na especificidade.
Perfila-se actualmente, como método promissor, o doseamento da transferrina humana deficiente em hidratos de carbono. A sensibilidade é de 60-90%, e a especificidade ultrapassa os 95%.
C – AVALIAÇÃO CLÍNICA
Os doentes com doença hepática alcoólica apresentam tipicamente sintomas não
específicos incluindo dor abdominal no hipocôndrio direito, febre, náuseas, vómitos,
diarreia, anorexia e mal estar, por vezes com sintomas específicos causados por complicações da hipertensão portal, designadamente ascite, edemas periféricos, confusão
mental e hemorragia gastrointestinal.
ESTEATOSE HEPÁTICA
O doente pode não apresentar sintomas, mas a hepatomegália é um achado constante.
Em casos raros pode ocorrer esteatose microvesicular, surgindo um quadro de encefalopatia hepática, colestase, icterícia e hipertensão portal. Nos casos não complicados, a abstinência alcoólica conduz à normalização do processo.
A esteatose hepática, em situações muito raras, pode associar-se a morte súbita, aparentemente consequência de lipoembolia pulmonar, hipoglicémia ou privação alcoólica.
HEPATITE ALCOÓLICA
Os doentes com hepatite alcoólica aguda apresentam, na forma típica, icterícia, dor
no hipocôndrio direito, febre e insuficiência hepática. Em certos casos não ocorrem
sintomas.
Nos doentes com dor abdominal, icterícia e febre, pode haver confusão clínica com a
colecistite aguda. É imperioso distinguir as duas situações, dada a elevada mortalidade per-operatória de doentes com hepatite alcoólica.
No exame físico, detecta-se hepatomegália dolorosa, icterícia e pode auscultar-se um
sopro arterial sobre o fígado. Podem ainda observar-se quadros de má nutrição, hipertrofia das parótidas, aranhas vasculares e atrofia testicular. A febre é usualmente
moderada.
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FÍGADO - Doença Hépatica Alcoólica
Os doentes com hepatite alcoólica aguda podem evidenciar, na altura da apresentação clínica, a coexistência de cirrose hepática, em percentagens que chegam a atingir
os 50%. A maioria dos restantes acabam por desenvolver cirrose hepática, mesmo
com abstinência alcoólica.
Podem surgir sinais de hipertensão portal, mesmo na ausência de cirrose, devido a
inflamação e fibrose perivenular, ou a doença veno-oclusiva das vénulas hepáticas terminais.
O prognóstico da hepatite alcoólica depende parcialmente da severidade do processo e pode ser estimado utilizando o index de Maddrey, designado de função discriminante (FD), que se calcula da seguinte forma:
FD = (4.6 x aumento de temo de protrombina em segundos) + bilirrubinémia mgr/dl.
Se FD>32, ocorre um aumento de cerca de 50% na mortalidade hospitalar. Nestas
situações propõe-se a corticoterápia (prednisolona na dose de 40-60 mg por dia)
com redução progressiva de acordo com a evolução clínica e laboratorial.
CIRROSE ALCOÓLICA
Os doentes com cirrose alcoólica podem apresentar-se bem compensados, ou evidenciar sintomas e sinais de hipertensão portal, incluindo ascite, edema periférico, icterícia progressiva, confusão e hemorragia por varizes esofágicas ou gástricas.
No exame físico podemos detectar hepatomegália, ascite, edema, achados dermovasculares de eritema palmar, aranhas vasculares, desnutrição, hipertrofia das parótidas,
atrofia testicular, colaterais periumbilicais (caput medusa) e contracturas de
Dupuytren.
Outros dados físicos incluem unhas esbranquiçadas, relacionadas com a hipoalbuminémia, perda de pilosidade nas axilas e tronco e distribuição feminina da pilosidade
púbica. Observa-se por vezes um estado hiperdinâmico cardiovascular com aumento
do débito cardíaco. No leito vascular pulmonar podem ocorrer “shunts” direito-esquerdos, originando cianose. Esta sindrome hepato-pulmonar pode associar-se a reduzida
saturação de oxigénio e dispneia, que melhora com o doente em supinação.
O doente pode apresentar quadros de encefalopatia, desde o grau I ao grau IV e alterações neurológicas de que o sinal mais conspícuo é o asterixis.
Outras complicações da cirrose hepática podem ocorrer, nomeadamente rotura de varizes esofágicas ou gástricas, e sindrome hepatorenal, que serão tratadas num capítulo especial.
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Doenças do Aparelho Digestivo
D – AVALIAÇÃO LABORATORIAL, IMAGIOLÓGICA E HISTOLÓGICA
Já foi atrás sublinhado o interesse da determinação do volume corpuscular méio e da
γGT, bem como da transferrina humana deficiente em hidratos de carbono.
Hematologia.
Uma anemia coexistente pode ser consequência de deficiência em ferro por hemorragia ou deficiência em folato. Pode ocorrer hemólise por hiperlipidémia.
A
trombocitopenia pode ser consequência directa do etanol ou secundária a hiperesplenismo, que também pode induzir leucopenia. Em 50% dos doentes podemos encontrar leucocitose, com valores de 12.000 a 14.000/mm3, e raramente quadros leucemóides. A hipoprotrombinémia, se presente, é resultante de doença hepática severa ou
de deficiência em vit. K.
Testes no soro.
As provas hepáticas convencionais podem apresentar-se normais. Na DHA é comum
encontrar-se uma elevação preferencial da TGO relativamente à TGP (2 a 3 vezes mais
elevada). Se essa relação reverte com a abstinência, é mais provável que exista um
quadro de esteatose hepática. Se a relação TGO/TGP é inferior a 2, devem ser suspeitadas outras etiologias na hepatopatia do alcoólico.
A hiperbilirrubinémia não é comum na esteatose hepática, excepto em situações de
esteatose microvesicular. A elevação da bilirrubinémia total acima de 5 mgr/dl, associa-se a aumento da mortalidade.
A redução da albumina sérica e a elevação do tempo de protrombina indicam usualmente doença avançada, quer na hepatite alcoólica ou na cirrose hepática.
A hipergamaglobulinémia é comum nos estádios avançados da DHA, com elevação na
IgG e IgA. Podem detectar-se auto-anticorpos não específicos do orgão, em baixos
títulos. Cerca de 10-15% dos doentes com DHA são anti-VHC positivos.
A presença de bilirrubinémia superior a 5 mgr/dl, associada a elevação do tempo de
protrombina e do azoto ureico, e a baixa da albuminémia, indiciam mau prognóstico
no doente com hepatite alcoólica.
Imagiologia.
O estudo imagiológico mais útil é a ultra-nosografia (US). Pode evidenciar sinais de
esteatose, aumento da densidade hepática por fibrose, lobulação na cirrose, esplenomegália e ascite. A litíase biliar aumenta nas doenças hepáticas avançadas, inclusivé
na DHA. A US é também útil para eliminar a hipótese de obstrução biliar, e associada
ao Doppler possibilita estudar a patência das veias porta e hepáticas, e a direcção do
fluxo portal. A coexistência de um hepatocarcinoma também pode ser evidenciado
pela US.
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FÍGADO - Doença Hépatica Alcoólica
A tomografia computorizada (TAC) é útil no diagnóstico de tumores, cirrose, ascite de
doença pancreática. A ressonância magnética (RM) está indicada na suspeita de hemocromatose, de sobrecarga de ferro no tecido hepático e de tumores hepáticos a venografia hepática utiliza-se na vigência da síndrome de Budd-Chiari, e no estudo da pressão venosa supra-hepática.
Biópsia hepática.
É o único método de avaliar as lesões histológicas presentes. Tem sobretudo interesse, na prática clínica, como indicador de prognóstico, na medida em que faculta informação sobre a reversibilidade ou irreversibilidade do quadro lesional. Apesar de algumas limitações, é um exame complementar de grande valimento, designadamente em
doentes abstémios e em que subsistem alterações laboratoriais ou ecográficas.
6. TERAPÊUTICA E PROGNÓSTICO
A abstenção alcoólica é a terapêutica mais importante nos doentes com DHA, na
medida em que melhora a sobrevida em todos eles.
A esteatose hepática não complicada reverte totalmente com a abstinência alcoólica,
em cerca de 30 a 45 dias. A esteatose microvesicular pode associar-se a colestase
severa e insuficiência hepática. Estão indicados o suporte e controlo das complicações
relacionadas com eventual encefalopatia hepática, a administração de suplementos
enterais e a correcção do tempo de protrombina com vit. K.
Os doentes com hepatite alcoólica requerem frequentemente cuidados urgentes, com
hospitalização. A suplementação calórica por via enteral ou parenteral parece melhorar a sobrevida. A correcção de deficiências vitamínicas é importante. A coexistência
de infecção pelo VHC pode determinar tratamento com interferão-a. Este deve administrar-se somente após cessação da ingestão de álcool.
A terapêutica farmacológica da hepatite alcoólica continua a ser objecto de debate. O
propiltiouracilo, a colchicina, a S-adenil-L-metionina, os esteróides anabolizantes e os
corticóides têm sido extensamente avaliados, não existindo ainda dados suficientes
para uma afirmação categórica sobre os seus eventuais beneficios. A corticoterápia
surge como a atitude terapêutica mais promissora. Vários autores recomendam a sua
utilização sobretudo em formas severas da hepatite alcoólica, definidas através do
índice de Maddrey.
Em doentes com cirrose alcoólica, os estudos farmacológicos são mais limitados. A
terapêutica com colchicina tem sido estudada, no intuito de reverter o processo fibrótico. Os resultados até agora registados são promissores.
521
Doenças do Aparelho Digestivo
A transplantação hepática tem sido crescentemente utilizada nos doentes com cirrose
hepática alcoólica, salvaguardando algumas condições: abstinência alcoólica durante
um período não inferior a seis meses, garantia de suporte familiar e social, inexistência de outras toxicodependências ou problemas psiquiátricos.
A sobrevivência dos doentes e dos enxertos é muito boa, comparada à observada nos
doentes transplantados por outras causas. Estima-se em cerca de 10-15% dos transplantados a recaída na ingestão de álcool no fim do primeiro ano, percentagem que
sobe nos anos seguintes.
O prognóstico da DHA depende de vários factores: abstenção total de ingestão de etanol, sexo do doente (maior gravidade na mulher), tipo e severidade das lesões histológicas existentes. Enquanto que a esteatose é totalmente reversível, a hepatite alcoólica pode evoluir para a cirrose mesmo em indivíduos abstinentes. No tocante à cirrose alcoólica, a classificação de Child-Turcotte continua a revelar-se útil na definição
do prognóstico, não inferior a múltiplos modelos que têm sido propostos.
522
FÍGADO - Doença Hépatica Alcoólica
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524
FÍGADO - Hepatoxicidade por Drogas
SECÇÃO IV - FÍGADO
CAPÍTULO XXV
HEPATOXICIDADE POR DROGAS
1. Introdução
2. Avaliação de Causalidade
3. Aspectos Clínicos Gerais
4. Patofisiologia
5. Histopatologia
6. Prevenção
7. Terapêutica
525
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Hepatoxicidade por Drogas
1. INTRODUÇÃO
A hepatotoxicidade por drogas representa um importante problema clinico por várias
razões o fígado é o principal órgão do metabolismo das drogas, podendo gerar metabolitos reactivos com potencialidades hepatotóxicas. Esta toxicidade pode ocorrer por
efeito directo ou por mecanismos imunológicos. Entre 500 a 1000 drogas têm sido
apontadas como indutoras de anomalias nas provas funcionais hepáticas ou de lesão
do fígado. Esta lesão pode ser causa de insuficiência hepática fulminante, com um
prognostico particularmente mau. A reacção adversa a drogas é causa de 2% - 3% de
internamentos hospitalares. Finalmente, a hepatopatia induzida por drogas pode
mimetizar virtualmente qualquer doença hepatobiliar e deve por isso ser incluída no
diagnóstico diferencial das doenças hepáticas de origem desconhecida.
2. AVALIAÇÃO DA CAUSALIDADE
Considerando que todos os tipos de doença hepatobiliar podem ser mimetizados por
reacções adversas a drogas, e dado que não existe um teste diagnóstico específico
desta eventualidade, a avaliação de uma relação causal entre a administração de uma
droga e a lesão hepática é uma tarefa difícil. Há vários métodos que tentam definir
essa relação de causalidade, incorporando a maioria deles os seguintes factores:
Cronologia da administração da droga, analisando designadamente o intervalo
entre o início ou o fim do tratamento, e o início da reacão adversa;
A evolução da reacção após suspensão da droga ou durante o tratamento continuado;
A resposta à readministração da droga;
Os resultados de testes laboratoriais;
Conhecimento de que a droga pode causar este particular tipo de agressão hepática.
Com base nessas informações, as probabilidade de que a lesão hepática tenha sido
determinado por uma droga, pode estimar-se da seguinte forma:
527
Doenças do Aparelho Digestivo
AVALIAÇÃO DA PROBABILIDADE DE LESÃO HEPÁTICA INDUZIDA POR DROGAS
Muito provável
A reintrodução da droga induz a mesma reacção.
Provável
Foram eliminadas ouras principais causas. Sabe-se que a droga pode originar este tipo de lesão hepática.
Possível
O aparecimento da reacção é compatível com o “timing” da administração da droga. Outras causas não foram definitivamente excluídas.
Excluída
Incompatibilidade temporal: a droga foi administrada após a reacção, ou
esta surge mais de duas semanas (lesão hepatocelular ou mais de quatro semanas (lesão colestática) após a suspensão da droga.
Foi evidenciada de forma indiscutível uma outra causa, não relacionada
com drogas.
3. ASPECTOS CLÍNICOS GERAIS
O diagnóstico de hepatopatia por drogas é usualmente sustentado em evidências circunstanciais, após exclusão de outras causas. A reintrodução da droga poderia fornecer, na maioria dos casos, uma resposta positiva, no entanto essa administração
intencional é eticamente inaceitável dado que pode induzir uma eventual reacção
severa.
Tipicamente, a hepatotoxicidade por drogas inicia-se um a dois meses após o início
da sua administração, mas o período de latência pode ser superior.
O quadro clínico é muito variável, reflectindo o amplo espectro das doenças hepatobiliares. Na maioria dos casos, a agressão hepática por drogas manifesta-se sob a
forma de uma hepatite aguda ou crónica, ou de uma sindrome colestática com icterícia e prurido.
Após suspensão da droga, ocorre melhoria sintomática rápida (dentro de dias) em
doentes com lesão hepatocelular, e mais lenta (semanas a meses) em doentes com
sindrome de colestase.
A lesão hepática é definida pelo aumento das transaminases oxalacética e pirúvica ou
por hiperbilirrubinémia conjugada superior a duas vezes o valor normal; ou por um
aumento combinado da transaminase pirúvica, da fosfatase alcalina e da bilirrubinémia total, com um destes valores superior a duas vezes o padrão normal.
A lesão hepática é considerada hepatocelular quando há aumento isolado das transaminases ou se R>5 (R = transaminases/fosfatase alcalina, ambos os valores expressos
em múltiplos do padrão normal). A lesão hepática é de índole colestática se existe
elevação isolada da fosfatase alcalina, ou se R<2, é considerada mista quando 2
528
FÍGADO - Hepatoxicidade por Drogas
Se a lesão hepática dura mais de três meses, considera-se crónica. A lesão hepática
é severa quando o paciente está ictérico, com protrombinémia <50%, ou se desenvolve um quadro encefalopático.
Em certos casos, pode ocorrer uma situação de insuficiência hepática fulminante (ver
capítulo respectivo).
4. PATOFISIOLOGIA
No âmbito da agressão hepática por drogas, podem ocorrer dois tipos de reacções:
tipo A e tipo B. A reacção de tipo A acontece de forma previsível, é dose-dependente
e é usualmente bem conhecida a partir de ensaios clínicos ou da experimentação animal. Este tipo de reacção ocorre, por isso, devido a utilização inadequada destes
agentes, induzindo um quadro histológico específico. O tetracloreto de carbono, o fósforo e o acetaminoferro são exemplos de drogas que induzem este tipo de agressão.
A reacção de tipo B é imprevisível, e tipicamente acontece com doses terapêuticas.
Este tipo de toxicidade tem baixa frequência, e por isso não é usualmente detectado
em ensaios clínicos ou na experimentação animal. O quadro histológico não é uniforme, e a lesão hepática ode acompanhar-se de sintomas sistémicos como febre,
erupção cutânea, eosinofilia e auto-anticorpos séricos.
O mecanismo de toxicidade está bem esclarecido só para algumas hepatotoxinas.
Básicamente conhecem-se dois mecanismos moleculares de hepatotoxicidade: toxicidade metabólica e toxicidade mediada por fenómenos imunitários.
No mecanismo de toxicidade metabólica, tipificada na intoxicação pelo paracetamol
(acetaminofeno), a excessiva formação de metabolitos reactivos determina a deplecção do glutatião, a ligação covalente a proteínas hepatocelulares, a formação de radicais livres de oxigénio e a peroxidação lipídica, eventos que comprometem funções
específicas celulares, levando eventualmente à morte das hepáticas ou de outras
linhas celulares. A extensão das lesões celulares iniciadas por esses eventos bioquimicos nos hepatócitos, pode ser ampliada pelas células de Kupffer, or neutrofilos, por
endotoxinas e por citocinas (IL-1, TNF, IL-8).
Na agressão hepática por certas drogas, estariam envolvidos mecanismos imunológicos.
Os metabolitos gerados nos hepatócitos pelo citocromo P-450 (CYP) 2E1 e pela UDPglucoroniltransferase, formam adutos covalentes com proteínas hepatocitárias, presentes como antigénios na membrana plasmática. A resposta imunitária traduz-se numa
hepatite imunoalérgica, ou numa hepatite auto-imune. Os hepatócitos são destruídos
por anticorpos ou por mecanismos mediados por linfócitos T.
529
Doenças do Aparelho Digestivo
5. HISTOPATOLOGIA
Histológicamente, as lesões hepáticas induzidas por drogas podem ser classificadas
em cinco grandes categorias que abrangem o amplo espectro das doenças epatobiliares e incluem quadros de hepatite, colestase, fibrose, lesões vasculares e neoplasias
hepáticas, como se resume no quadro seguinte:
CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA DAS LESÕES HEPÁTICAS POR DROGAS
Lesão Hepatocelular
• Hepatite aguda
Necrose zonal: CCL4, paracetamol, fósforo
Necrose difusa, focal: aspirina e muitos outros componentes
Lesão tipo hepatite viral: halotano, diclofenac, isoniazida
Granuloma: alopurinol, quimidina, fenotoína
• Hepatite crónica
Lesão tipo auto-imune: α-metildopa, nitrofurantoína, diclofenac
Lesão tipo hepatite viral crónica: amiodarona, aspirina, isomiazida
• Esteatose microvesicular: aspirina, tetraciclina, valproato
• Esteatohepatite não alcoólica: amiodarona, bloqueadores de Ca
• Fosfolipidose: amiodarona
Colestase
• Colestase aguda: estrogénios, esteróides, eritromicina, piroxicam
• Colestase crónica: clorpromazina, haloperidol, tolbutamida, penicilinas,
tiobendazole, antidepressivos triciclicos
Fibrose
• Perisinusoidal: metotrexato, vit. A
Alterações Vasculares
• Doença veno-oclusiva: azatioprina, agentes alquilantes
• Trombose da veia porta: estrogénios
• Hipertensão portal não cirrótica: azatioprina, G-tioguamidina
• Peliose hepática: azatioprina, estrogénios, esteróides anabolizantes
Neoplasmas
• Adenoma: estrogénios
• Hepatocarcinoma: estrogénios, esteróides anabolizantes, ciproterona
• Angiosarcoma: cloreto de vinil, torotraste
530
FÍGADO - Hepatoxicidade por Drogas
6. PREVENÇÃO
A terapêutica mais eficaz na hepatopatia induzida por drogas, é a prevenção. Neste
âmbito, o conhecimento dos factores de risco de hepatotoxicidade pode dissuadir o
clínico a prescrever determinado fármaco ou levá-lo a uma rápida suspensão do agente quando ocorre toxicidade. Por outro lado, relativamente às drogas com elevado
risco de hepatotoxicidade, devem ser implementadas medidas de prevenção secundária, mediante a monitorização eficiente da terapêutica.
A – FACTORES DE RISCO
Doença hepática pré-existente
Estudos recentes evidenciam que a hepatite viral é um factor de risco na indução de
hepatotoxicidade por fármacos anti-tuberculosos.
No doente com hemocromatose genética, o suplemento com vit. C pode aumentar o
risco de desenvolvimento do cacinoma hepatocelular.
Abuso crónico de álcool
No indivíduo alcoólico, o acetaminofeno pode induzir lesão hepática em doses consideradas terapêuticas. Dois mecanismos justificam essa possibilidade: por um lado o
álcool activa o metabolismo, ao induzir a actividade do citocromo P-450 2EA, com
consequente aumento de metabolitos tóxicos do paracetamol; e por outro lado, o
abuso de álcool determina a deplecção do glutatião das mitocôndrias.
Idade
Na população geriátrica, cerca de 20% de todas as hepatites são induzidas por drogas, enquanto que essa percentagem diminui para 2-5% considerando todas as faixas etárias. Não se sabe se a idade é um factor de risco independente, no entanto,
existem vários factores que aumentam com a idade, os quais podem contribuir para
o incremento do risco de hepatotoxicidade:
Maior consumo de fármacos no idoso;
Polimedicação. A incidência de reacções adversas aumenta exponencialmente com
o número de fármacos prescritos.
Exposição prévia. A repetição da exposição a determinado fármaco aumenta com
a idade, pelo que também aumenta a probabilidade de reacções imunoalérgicas.
Farmacocinética. A biodisponibilidade e o metabolismo dos fármacos altera-se com
a idade. Os níveis da albumina sérica tendem a diminuir, e a função renal declina.
Tudo conjugado, poderá aumentar o risco de hepatotoxicidade.
Vários estudos evidenciaram que no doente idoso é maior o risco de aumento das
transaminases quando necessita de terapêutica anti-bacilar.
531
Doenças do Aparelho Digestivo
O valproato pode induzir esteatose microvesicular, usualmente acompanhada de
necrose, com alta taxa de mortalidade. Os maiores factores de risco de toxicidade
pelo valproato são a idade inferior a 2 anos, a polimedicação, o atraso psicomotor e a existência de defeitos metabólicos.
Sexo
Os sexos masculino e feminino diferenciam-se claramente na farmacocinética das drogas. Os dois sexos diferem também na resposta às drogas e na incidência de reacções adversas. De facto, a partir da idade de vinte anos, a incidência destas reacções
na mulher é cerca de 1-2 vezes maior do que no homem. Aliás esse risco mais acentuado no sexo feminino tem sido avaliado também relativamente a fármacos específicos. Por exemplo, a hepatotoxicidade ao halotano ocorre 1.5 – 2 vezes mais na
mulher do que no homem. Outro exemplo é o da hepatotoxicidade aos AINE’s, que é
cerca de 2 vezes superior no sexo feminino. Um tipo particular de lesão hepática que
ocorre mais comummente na mulher é uma forma de hepatite crónica que lembra a
hepatite auto-imune, induzida pelos seguintes fármacos; metildopa (aldomet), diclofenac, minociclina e nitrofurantoína.
Drogas que afectam o metabolismo
Há várias drogas que podem aumentar o risco de lesão hepática ao alterarem o metabolismo de agentes potencialmente hepatotóxicos. Esse aumento de risco pode ser
devido a indução da actividade metabólica, a inibição das vias de desintoxicação ou
a competição com essas vias. Vários exemlos podem ser indicados: a interacção entre
a isoniazida e o acetaminofeno, o aumento de risco do valproato quando se administram concomitantemente outros fármacos anti-convulsivantes, e e maior incidência de
hepatotoxicidade à isoniazida quando se associa a rifampicina.
Nutrição
O jejum, a má nutrição e certos alimentos podem alterar o metabolismo das drogas
e a susceptibilidade à toxicidade. O jejum aumenta designadamente a hepatotoxicidade do acetaminofeno, porque diminui a capacidade de glucocoronidação, aumenta a
actividade do sistema CYP 2E1 e promove a depleção dos níveis de glutatião no fígado.
No animal de experiência, a má nutrição proteica predispõe à doença veno-oclusiva
hepática. Esta tendência foi também documentada no homem. A deprivação proteica
esgota os níveis hepáticos de glutatião, o principal mecanismo promotor da doença
veno-oclusiva.
O metabolismo das drogas pode ser afectado pela ingestão de certos alimentos e
bebidas. Por exemplo, a couve de bruxelas, o repolho e a carne grelhada em carvão,
aumentam o metabolismo da fenacitina. A toranja aumenta a biodisponibilidade de
certos fármacos, incluíndo a ciclosporina, a felodipina, a nifedipina e o midazolam.
532
FÍGADO - Hepatoxicidade por Drogas
Insuficiência renal
É amplamente referenciado que a insuficiência renal é uma contra-indicação relativa
da terapêutica com metotrexato.
A tetraciclina pode induzir um quadro de esteatose microvesicular severa, sendo os
principais factores de risco o terceiro trimestre da gravidez e a insuficiência renal.
Certos AINE’s – diclofenac, indometacina, sulindac e naproxeno – são mais hepatotóxicos em indivíduos com idade superior a 60 anos e que padecem de insuficiência
renal.
Predisposição genética e familiar
Parece existir uma predisposição genética para a toxicidade de certos fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina e fenobarbital).
Também se postula a existência de um defeito genético nos mecanismos hepáticos de
metabolização na toxicidade por sulfonamidas, defeitos extensivos aos familiares do
doente.
A hepatite colestática da clorpromazina e as agressões hepáticas da isoniazida, seriam
explicadas parcialmente por vícios genéticos na metabolização hepática.
História familiar ou pessoal de colestase intrahepática
Cerca de 50% das mulheres com colestase induzida por conraceptivos orais, têm história de colestase em gravidez prévia. Esta predisposição para colestase induzida por
estrogénios parece ser familiar: as mães e irmãos das doentes experimentaram mais
queixas de prurido durante a gravidez ou a toma de contraceptivos orais.
B – MONITORIZAÇÃO DA TERAPÊUTICA
Medicação antituberculosa.
Segundo recomendações recentes de hepatologistas franceses e ingleses, deve realizar-se uma monitorização apertada em todos os doentes tratados com fármacos para
a tuberculose. Essa monitorização consiste na realização de provas laboratoriais hepáticas duas vezes por semana nas duas primeiras semanas, cada duas semanas nas
seis semanas seguintes e posteriormente com ritmo mensal. É essencial recomendar
ao doente que procure o seu médico no caso de surgir anorexia, mal estar, fadiga,
náusea, vómito, icterícia ou dor abdominal. Se as transaminases séricas aumentam 2
a 3 vezes durante a monitorização, as provas hepáticas devem realizar-se semanalmente. Se essas elevações são superiores a 3-5 vezes o limite superior normal, a
medicaão deve ser suspensa.
Metotrexato.
Existem várias metodologias de monitorização recomendadas para doentes que necessitam de medicação com metotrexato. Uma dessas metodologias consiste na realização de biópsia hepática antes de iniciar o tratamento, em todos os doentes com ano-
533
Doenças do Aparelho Digestivo
malias dos testes laboratoriais hepáticos. Nos doentes sem anomalias da função
hepática, deve realizar-se biópsia após a administração de 3-4 gr do fármaco. Se os
achados da biópsia são anormais, esta deve ser repetida a intervalos curtos.
Valproato.
Este fármaco deve ser evitado nos doentes com defeitos metabólicos conhecidos ou
suspeitados. A monitorização deve ser clínica e laboratorial (provas hepáticas), com
ritmo mensal durante os primeiros seis meses de tratamento.
7. TERAPÊUTICA
A – DIAGNÓSTICO PRECOCE
O diagnóstico precoce é o ponto essencial na terapêutica da hepatopatia por drogas,
sendo de considerar os seguintes aspectos:
Diagnóstico diferencial com outras hepatopatias
Estabelecer uma relação temporal de causalidade
Recorrência da hepatopatia após reintrodução do fármaco
Níveis plasmáticos das drogas e testes laboraotiais hepáticos
Para toxinas dose dependentes, a determinação do nível sanguíneo de uma
droga pode auxiliar no diagnóstico. Citem-se a título de exemplo, as mensurações plasmáticas do acetaminofeno, ciclosporina e salicilatos.
Biópsia hepática
Embora a biópsia hepática tenha indicações limitadas na formulação do diagnóstico
de hepatotoxicidade por drogas, pode ser útil em certas situações especificas, nomeadamente após a transplantação hepática ou quando é muito importante para o doente a continuação do medicamento
Auto-anticorpos
A presença de auto-anticorpos pode sugerir o diagnostico de hepatotoxicidade por
drogas. Há vários fármacos correntemente associados com a presença de auto-anticorpos que, no entanto, não são específicos de hepatopatia induzida por drogas: é o
caso da a-metildopa, da nitrofurantoína, da minociclina, do diclofenac e da papaverina, que podem originar quadros de hepatite crónica. Por ouro lado, nas hepatites agudas por halotano ou acetaminofeno, podemos também detectar
auto-anticorpos.
534
FÍGADO - Hepatoxicidade por Drogas
B – TERAPÊUTICA DA INGESTÃO AGUDA
A primeira medida no tratamento de uma ingestão aguda é tentar minimizar a agressão hepática pela droga. A lavagem gástrica é uma medida benéfica.
A administração repetida de carvão activado revelou-se benéfica na intoxicação pelo
acetaminofeno.
Na intoxicação por cogumelos, dado que a principal toxina implicada, a α-amanitina,
é submetida a intensa recirculação entero-hepática, recomenda-se a administração de
carvão activado e de catárse salina.
Têm sido recomendados alguns antídotos específicos após intoxicação aguda. O
melhor sucedido é a N-acetilcisteína na intoxicação pelo paracetamol. A desferoxamina é recomendada na ingestão acidental de suplementos de ferro, embora ainda não
se encontre suficientemente documentado o seu benefício. No tocante ao envenenamento por cogumelos, propões alguns autores a administração de silibinina (4-5
mgr/kg/dia) e penicilina G (0.5 – 1 milhão U/dia).
C – CORTICOTERÁPIA
Existem vários relatos na literatura do benefício clínico após a eliminação da droga e
a instituição de corticoterápia. No entanto, é difícil de estabelecer se nesses casos a
adição de corticóides conferiu alguma vantagem. Provávelmente as indicações mais
aceites para a corticoterápia são os casos de hepatite crónica severa ou de hepatite
alérgica.
D – TRANSPLANTAÇÃO HEPÁTICA
A apresentação clínica mais letal da hepatotoxicidade por drogas é a insuficiência
hepática fulminante. Numa revisão de 1993, o National Digestive Diseases Advisory
Board dos E.U.A. reportou que 10% das crianças e 16% dos adultos submetidos a
transplantação hepática, tinha insuficiência hepática fulminante em crianças e 5% em
adultos.
No âmbito da insuficiência hepática tem um “timing” próprio de realização para a
obtenção dos melhores resultados. Se os critérios recomendados forem satisfeitos, a
sobrevida ao fim de um ano, no caso de intoxicação pelo paracetamol, ultrapassa os
80%. É bastante inferior a percentagem de sobrevida pós-transplantação, nas situações de hepatite fulminante provocadas por outras drogas.
535
Doenças do Aparelho Digestivo
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536
FÍGADO - Cirrose Hepática
SECÇÃO IV - FÍGADO
CAPÍTULO XXVI
CIRROSE HEPÁTICA
1. Conceito
2. Classificação
3. Patomorfologia
4. Patofisiologia
5. Clínica
6. Diagnóstico
7. Tratamento
8. Prognóstico
537
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Cirrose Hepática
1. CONCEITO
Doença hepática crónica caracterizada por fenómenos de destruição e regeneração das
células parenquimatosas, e em que um aumento difuso do tecido conectivo induziu a
desorganização da arquitectura lobular e vascular do fígado. De uma forma mais simples, a cirrose pode definir-se como um processo de fibrose difusa associada a nódulos parenquimatosos. A fibrose resulta sobretudo da formação de novas fibras de colagénio, sendo geralmente considerada um consequência da necrose hepatocelular. A
necrose é por isso incluída por alguns autores na definição da cirrose, mas não é
necessariamente evidente nos estádios mais avançados da doença. Os nódulos do
fígado cirrótico representam o parênquima sobrevivente mas estruturalmente alterado, variando muito nas dimensões e no aspecto.
Esta definição distingue a cirrose de outras hepatopatias que podem evidenciar a formação de nódulos ou de fibrose, mas não simultâneamente os dois padrões lesionais. É o caso, na primeira hipótese, da hiperplasia nodular regenerativa; e da esquistossomíase, na segunda hipótese.
2. CLASSIFICAÇÃO
A – MORFOLÓGICA
Cirrose micronodular – caracterizada por nódulos uniformes com menos de 3 mm de
diâmetro: álcool, hemocromatose, obstrução biliar, “bypass” jejunoileal.
Cirrose macronodular – caracterizada por apresentar nódulos com dimensões superiores a 3 mm de diâmetro: hepatite crónica C e B, deficiência em α1-antitripsina, cirrose biliar primária.
Cirrose mista – combinação das duas formas anteriores.
B - ETIOLÓGICA
Este método de classificação é o mais útil clinicamente, na medida em que pode permitir a identificação do agente etiológico mediante a combinação de dados clínicos,
bioquímicos, histológicos e epidemiológicos.
A classificação etiológica da cirrose hepática é analisada no quadro seguinte:
539
Doenças do Aparelho Digestivo
CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA DA CIRROSE
1.Hepatite viral (B, C, D, ?G)
2. Álcool
3. Metabólica
- Hemocromatose genética
- Doença de Wilson
- Deficiência em α1-antitripsina
- Fibrose quística
- Galactosémia
- Porfiria
- Outros distúrbios metabólicos
4. Doença biliar
- Obstrução biliar extra-hepática
- Obstrução biliar intra-hepática
- Cirrose biliar primária
- Colangite esclerosante primária
- Doenças biliares da infância
5. Obstrução do fluxo venoso
- Sindroma de Budd-Chiari
- Doença veno-oclusiva
- Insuficiência cardíaca direita
6. Drogas, toxinas e químicos
7. Doenças imunológicas
- Hepatite auto-imune
8. Miscelânea
- Outras infecções (sífilis, esquistossomíase)
- Sarcoidose
- Esteatohepatite não alcoólica
- “Bypass” jejuno-ileal
- Hipervitaminose A
- Criptogénica
COMENTÁRIOS
A cirrose hepática tem uma incidência global de 200 a 300 casos por 100.000 habitantes, sendo mais frequente no homem do que na mulher. As diferenças geográficas
na sua prevalência são motivadas pelos padrões de consumo de álcool e pela incidência de hepatites virais, as duas causas mais comuns desta doença.
Nos países ocidentais industrializados, o consumo crónico de álcool é a causa mais
frequente de cirrose hepática (pelo menos 50%).
Nos países em desenvolvimento, a hepatite viral crónica (hepatite B isolada ou associada à hepatite D) é a causa mais comum de cirrose. A progressão da hepatite B
aguda para hepatite crónica ocorre em cerca de 10% dos doentes, mas só 2-3%
desenvolvem cirrose. Quanto à hepatite C, evolui muito mais frequentemente para a
cronicidade, estimando-se que 25-50% dos doentes desenvolvem quadros de cirrose
ao fim de 7 anos.
Nos doentes com distúrbios metabólicos do fígado, a cirrose desenvolve-se frequentemente na infância, mas pode surgir também em idade adulta.
A hepatite auto-imune concorre em menos de 10% para todos os casos de cirrose
hepática.
A cirrose biliar pode resultar quer de formas primárias de colangite crónica, como
sucede na cirrose biliar primária ou na colangite esclerosante, quer da obstrução biliar
secundária crónica, designadamente em situações de atrésia biliar ou de estenoses
benignas dos ductos biliares.
A cirrose hepática pode ser induzida também por drogas (por ex. metotrexato e amiodarona) ou toxinas (por ex. tetracloreto de carbono ou dimetilnitrosaminas).
540
FÍGADO - Cirrose Hepática
A insuficiência cardíaca direita de longa evolução (por ex. pericardite constritiva ou
insuficiência severa da tricúspida) e a obstrução crónica do fluxo hepatovenoso (sindrome de Budd-Chiari), determinam congestão sinusoidal severa, com hipóxia tissular
e necrose hepatocitária. Finalmente, pode surgir um processo de cirrose.
Em 10-30% dos casos de cirrose hepática, dependente das zonas geográficas do
globo, a causa da doença é desconhecida. É a chamada cirrose criptogénica.
3. PATOMORFOLOGIA
A biópsia hepática constitui o melhor método de diagnóstico da cirrose hepática.
Critérios definitivos de diagnóstico:
Nódulos parenquimatosos rodeados inteiramente por tecido fibroso.
Pontes fibrosas centro-.portais. Septos fibrosos entre os espaços porta ou entre
vénulas centrais são observados em condições pré-cirróticas.
Critérios sugestivos de cirrose:
Fragmentação do retalho da biópsia.
Tecido conectivo rodeando mais de metade da circunferência do fragmento parenquimatoso.
Septos fibrosos estendendo-se dos espaços porta para o parênquima, sem atingir as veias centrais.
Disposição concêntrica das lâminas hepáticas, particularmente na periferia dos
fragmentos parenquimatosos.
Variações no grau de actividade regenerativa dos hepatócitos e compressão do
tecido hepático adjacente.
Variações entre os nódulos hepatocitários no tocante ao teor em gordura, glicogénio, pigmentos (ferro, cobre, bílis) ou células inflamatórias.
Desproporção entre os espaços porta e as veias centrais, com redução no número, ausência ou hipoplasia daqueles, e aumento no número destas.
Uma vez estabelecido o diagnóstico histológico de cirrose, o anatomopatologista procura facultar outros dados de grande importância:
Sugestões etiológicas:
Padrão global da fibrose, presença do AgHBs, ferro, cobre, glóbulos de α1-antitripsina, fibrose concêntrica periductal, lesões dos ductos biliares, granulomas, esteatose,
esclerose hialina central, oclusão venosa, agregados linfóides ou folículos, redução
dos ductos biliares, etc.
541
Doenças do Aparelho Digestivo
Grau de actividade e progressão:
Severidade da necrose hepatocelular, piecemeal necrosis, necrose confluente ou multilobular, inflamação, fibrose progressiva invadindo o parênquima.
Extensão das alterações hepatocitárias/complicações:
Lesão celular, necrose, esteatose, colestase.
Lesões pré-neoplásicas:
Nódulos hiperplásicos e adenomatosos, nódulos macroregenerativos, hepatócitos displásicos.
4. PATOFISIOLOGIA
A fibrogénese é iniciada pela lesão hepatocitária crónica (induzida por vírus, tóxicos
ou agentes metabólicos), induzindo a proliferação de células inflamatórias sanguíneas,
de células de Kupffer e de plaquetas, com subsequente libertação de citocinas e de
factores do crescimento. Postula-se que as células de Ito (células estreladas ou lipócitos) são o primeiro alvo da estimulação inflamatória. As células de Ito proliferam,
transformam-se em miofibroblastos e sintetizam grande quantidade de componentes
do tecido conectivo (colagénio, fibronectina, tenascina, undulina, laminina, proteoglicanos, etc).
Pensa-se que a TGF-β - transforming growth factor beta – é a principal citocina fibrogénica durante o processo de fibrogénese hepática. Esta citocina estimula a síntese
da matriz pelas células de Ito e interage com o factor epidérmico do crescimento elaborado nas plaquetas. É também de crucial importância para a fibrogénese hepática,
uma alteração na degradação da matriz mediada por uma complexa interacção de
diferentes metaloproteinases.
Importa também sublinhar, que um dos eventos iniciais da fibrogénese é a acumulação subendotelial de colagénio, a chamada “capilarização” dos sinusóides que tem
lugar nos espaços de Disse e impede as trocas metabólicas com os hepatócitos. O
desenvolvimento de septos fibrosos centro-portais, porto-portais e centro-centrais
induz a formação de nódulos de regeneração, que representam tecido normal rodeado de uma carapaça fibrosa.
5. CLÍNICA
O espectro clínico da cirrose hepática é muito amplo, desde situações clinicamente
542
FÍGADO - Cirrose Hepática
silenciosas até formas muito exuberantes. São os seguintes os sintomas que podem
ser tradução de uma cirrose hepática:
Sintomas gerais
Fadiga, anorexia, mal-estar, emagrecimento, febre e atrofia muscular.
Sintomas gastrointestinais
Hipertrofia das parótidas, diarreia, litíase biliar, hemorragia digestiva.
Achados hematológicos
Anemia (deficiência em folato, hemolítica, esplenomegália), trombocitopenia, leucopenia, discrasia sanguínea, coagulação vascular disseminada, hemosiderose.
Alterações pulmonares
Redução na saturação do oxigénio, alteração nas relações ventilação-perfusão,
hiperventilação, redução na capacidade de difusão pulmonar, hidrotórax hepático,
usualmente à direita (70%), sindrome hepatopulmonar (tríade de hepatopatia,
aumento no gradiente alvéolo-arterial durante a respiração do ambiente e evidência de dilatações vasculares intrapulmonares. Esta síndrome caracteriza-se por dispneia, platipneia, ortodeoxia, dedos em baqueta de tambor e hipoxémia severa).
Alterações cardíacas
Circulação hiperdinâmica.
Alterações renais
Hiperaldosteronismo secundário (que induz retenção de sódio e água), glomerulosclerose hepática, acidose tubular renal, sindrome hepatorenal.
Alterações endócrinas
Hipogonadismo (no homem: perda da líbido, atrofia testicular, impotência, redução na produção de testosterona; na mulher: infertilidade, dismenorreia).
Feminização (por acção dos estrogénios): aranhas vasculares, eritema palmar, ginecomastia, rarefacção pilosa e distribuição feminina da pilosidade púbica (no
homem).
Diabetes.
Níveis elevados das hormonas paratiroideias (por hipovitaminose D e hiperparatiroidismo secundário?).
Alterações neurológicas
Encefalopatia hepática.
Neuropatia periférica.
Alterações músculo-esqueléticas
543
Doenças do Aparelho Digestivo
Redução das massas musculares, osteoartropatia hipertrófica (sinovite, periostite
e “clubbing”), osteodistrofia hepática, hérnia umbilical, espasmos musculares.
Alterações dermatológicas
Aranhas vasculares, eritema palmar, contractura de Dupuytren, alterações
ungueais, icterícia, púrpura, circulação venosa colateral, língua despapilada, anel
de Kaiser-Fleischer (córnea).
Complicações potenciais (ver capítulos respectivos)
Hipertensão portal.
Ascite.
Peritonite bacteriana espontânea.
Encefalopatia hepática.
Sindrome hepatorenal.
Carcinoma hepatocelular.
6. DIAGNÓSTICO
A – EXAME FÍSICO
Sinais de doença hepática crónica e/ou cirrose
Aranhas vasculares (spider nevi).
Eritema palmar.
Contractura de Dupuytren.
Ginecomastia.
Atrofia testicular.
Sinais de hipertensão portal
Ascite.
Esplenomegália.
Caput medusae.
Evidência de circulação hiperdinâmica (por ex. taquicardia em repouso).
Sinais de encefalopatia hepática
Confusão.
Fetor hepaticus.
Asterixis.
Outros sinais
544
FÍGADO - Cirrose Hepática
Icterícia.
Hipertrofia das parótidas.
Rarefacção pilosa (tórax e axilas).
B – AVALIAÇÃO LABORATORIAL
Testes de necrose hepática
Transaminases (oxalacética e pirúvica).
Desidrogenase láctica (LDH).
Testes de colestase
Fosfatase alcalina.
Bilirrubinémia total e fracionada.
ΓGT (gamaglutamiltranspeptidase).
5-nucleotidase.
Testes da função de síntese
Albuminémia.
Tempo de protrombina.
Outros testes especiais
Serologia da hepatite viral.
Siderémia, saturação da transferina, ferritinémia.
Ceruloplasmina sérica.
Perfil de a1-antitripsina.
Imunoglobulinas séricas.
Auto-anticorpos: anti-nuclear, anti-músculo liso, anti-LKM, anti-mitocondriais.
a-fetoproteína (rastreio do hepatocarcinoma).
C – IMAGIOLOGIA
Ultrasonografia abdominal
Exame não invasivo, relativamente barato.
Pode detectar facilmente ascite, dilatação biliar, massa hepática.
A US com Doppler pode avaliar o fluxo nas veias porta e hepáticas.
Tomografia computorizada (TC)
Exame não invasivo, mais caro.
Os achados na cirrose são inespecíficos.
Pode ser útil no diagnóstico da hemocromatose (aumento na densidade hepática).
545
Doenças do Aparelho Digestivo
Ressonância magnética (RM)
Exame não invasivo, caro.
Excelente para avaliação de lesões hepáticas suspeitas.
Provávelmente mais fiável do que a US com Doppler.
Excelente para avaliar a sobrecarga em ferro.
A colangiografia por RM é um exame promissor na visualização da árvore biliar.
D – BIÓPSIA HEPÁTICA
O exame “gold standard” para o diagnóstico da cirrose.
Usualmente realizado por via percutânea.
Exame de relativamente baixo risco.
Complicações: hemorragia, perfuração e pneumotórax.
7. TRATAMENTO
Em certas situações recomendam-se medidas terapêuticas específicas:
Flebotomias na hemocromatose.
D-penicilamina na doença de Wilson.
Abstinência alcoólica na cirrose alcoólica.
Agentes antivirais (por ex. a-interferão) nos processos induzidos por certos vírus.
Na maioria dos casos, a abordagem terapêutica incide nas complicações da cirrose
hepática (ver capítulos respectivos).
Em doentes seleccionados (por ex. com hepatite crónica B ou C e hemocromatose),
recomenda-se o rastreio do hepatocarcinoma, mediante a realização periódica (por ex.
cada 6 meses) de ultra-sonografia abdominal associada à mensuração da
α-fetoproteína.
Nos estádios avançados de cirrose, a transplantação hepática representa a única esperança de sobrevida.
8. PROGNÓSTICO
Depende do desenvolvimento de complicações relacionadas com a cirrose.
A classificação actualmente mais utilizada para avaliar a sobrevida, é a de Child-Pugh,
a seguir descriminada:
546
FÍGADO - Cirrose Hepática
CLASSIFICAÇÃO DE CHILD-PUGH PARA A CIRROSE
Parâmetro
1
Ascite
Não
Encefalopatia
Não
Bilirrubina (mgr/dl)
< 2.0
Albumina (mgr/dl)
> 3.5
Tempo de protrombina
1–3
(aumento em segundos)
Score numérico total
5–6
7–9
10 - 15
Score numérico
2
Ligeira
Ligeira/Moderada
2–3
2.8 – 3.5
4-6
3
Moderada/Severa
Moderada/Severa
>3.0
< 2.8
> 6.0
Classe de Child-Pugh
A
B
C
Os doentes com cirrose compensada podem ter uma expectativa de vida relativamente longa se não exibirem evidência de descompensação. No doente compensado, a
estimativa de sobrevida aos 10 anos é de 47%, aproximadamente. Essa taxa baixa
para 16% aos 5 anos, se ocorre descompensação.
547
Doenças do Aparelho Digestivo
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549
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Hipertensão Portal
SECÇÃO IV - FÍGADO
CAPÍTULO XXVII
HIPERTENSÃO PORTAL
1. Etiopatogénese
2. Colaterais Porto-Sistémicas
3. Avaliação Diagnóstica
4. História Natural e Prognóstico
5. Tratamento
551
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Hipertensão Portal
A hipertensão portal é uma síndrome clínica frequente, caracterizada pela elevação
patológica da pressão portal. Em condições normais a pressão portal situa-se entre 510 mmHg.
A elevação da pressão na veia porta induz a formação de colaterais porto-sistémicas,
que desviam o sangue portal para a circulação sistémica. Este evento ocasiona vários
distúrbios hemodinâmicos, com consequente aparecimento de complicações da hipertensão portal.
As principais consequências da hipertensão portal são a rotura de varizes esofágicas
ou gástricas, a formação de ascite e a encefalopatia hepática.
1. ETIOPATOGÉNESE
A patogénese da hipertensão portal envolve a interacção de vários mecanismos, explicitados no gráfico seguinte:
PRESSÃO PORTAL = FLUXO SANGUÍNEO X RESISTÊNCIA
Resistência
intra-hepática
Volémia
↓
↓
Débito
Cardíaco
Fluxo sanguíneo
esplâncnico
(= fluxo venoso
portal)
↓
Vasodilatação
esplâncnica
HIPERTENSÃO
PORTAL
Resistência
nas colaterais
COMENTÁRIOS:
Da análise deste gráfico depreende-se que estão identificados três mecanismos que
contribuem, em grau variável, para o desenvolvimento da hipertensão portal:
A – Resistência intra-hepática
No fígado normal, a resistência ao fluxo sanguíneo da porta é mínima, pelo que a
553
Doenças do Aparelho Digestivo
pressão neste sistema permanece baixa (4-8 mmHg) apesar de amplas variações diárias do fluxo. Nas sindromes portais hipertensivas, o aumento da resistência ao fluxo
venoso portal pode ter uma localização pré-hepática, pós-hepática ou intra-hepática.
Nas duas primeiras hipóteses, ocorre uma obstrução ao influxo sanguíneo portal ou
nas veias hepáticas. Quando a resistência é intra-hepática, podem existir zonas preferenciais de obstrução: pré-sinusoidal, sinusoidal e/ou pós-sinusoidal. de acordo com
a localização predominante da resistência ao fluxo sanguíneo, é usual aceitar a
seguinte classificação etiológica da hipertensão portal:
ETIOLOGIA DA HIPERTENSÃO PORTAL
• SINDROMES DE HIPERTENSÃO PORTAL PRÉ-HEPÁTICA
Trombose da veia porta
Trombose da veia esplénica
Fístula arterio-venosa esplâncnica
• SINDROMES DE HIPERTENSÃO PORTAL INTRA-HEPÁTICA
Predominantemente pré-sinusoidal
Esquistossomíase
Cirrose biliar primária
Hipertensão portal idiopática
Hiperplasia nodular regenerativa
Doenças mieloproliferativas
Doenças granulomatosas (sarcoidose)
Doença poliquística
Predominantemente sinusoidal e/ou pós-sinusoidal
Cirrose hepática
Hepatite aguda e fulminante
Hepatite aguda alcoólica
Peliose hepática
Doença veno-oclusiva
Sindrome de Budd-Chiari
• SINDROMES DE HIPERTENSÃO PORTAL PÓS-HEPÁTICA
Obstrução da veia cava inferior
Insuficiência cardíaca direita
Pericardite constritiva
Regurgitação na tricúspide
As alterações morfológicas que ocorrem nas doenças hepáticas crónicas são indiscutivelmente os factores mais importantes na determinação da resistência intra-hepática. No entanto, além desta obstrução mecânica (componente irreversível), postula-se
actualmente a intervenção complementar de factores funcionais que induziriam o
aumento do tónus vascular, à semelhança do que sucede na hipertensão arterial. Este
componente reversível, depende da actividade das células estreladas, estratégicamente localizadas nos sinusóides hepáticos, e que constituem a fonte principal da síntese do colagénio. Estas células podem adquirir propriedades contrácteis, como os mio-
554
FÍGADO - Hipertensão Portal
fibroblastos, porque quando activadas contém filamentos semelhantes à actina e
expressam o gene da a actina do músculo liso. A regulação destas células dependeria da acção de produtos vasoactivos elaborados no endotélio vascular, designadamente a endotelina (vasocontritor) e o óxido nítrico (vasodilatador). Na cirrose hepática, por exemplo, existiria um défice de produção do NO e um aumento da resposta às endotelinas, fenómeno que induziria uma elevação acentuada do tónus vascular intra-hepático, que contribuiria para o aumento da resistência ao fluxo sanguíneo.
B – Circulação hiperdinâmica
Além da elevação da resistência hepática, ocorre na hipertensão portal uma situação
circulatória hiperdinâmica, traduzida na elevação do débito cardíaco, diminuição da
resistência vascular sistémica e aumento do fluxo sanguíneo esplâncnico. Os dois principais mecanismos que contribuem para a circulação hiperdinâmica são: a vasodilatação sistémica e a expansão do volume plasmático.
A vasodilatação periférica que caracteriza a hipertensão portal é induzida por três
mecanismos:
Aumento de vasodilatadores em circulação, designadamente a glucagina.
Aumento da produção endotelial de vasodilatadores locais, nomeadamente o
óxido nítrico e prostaglandinas.
Diminuição da resposta a vasoconstritores.
Além da vasodilatação periférica, a expansão do volume plasmático é outro factor
principal na indução do estado de circulação hiperdinâmica. Postula-se que a dilatação dos vasos sistémicos e esplâncnicos induziria a redução da volémia arterial central, com subsequente activação compensatória dos sistemas renina-angiotensinaaldosterona, do simpático e da vasopressina, de que resultaria retenção de sódio e
de água e consequente expansão do volume plasmático.
C – Resistência nas colaterais porto-sistémicas
As colaterais porto-sistémicas constituem um mecanismo de descompressão da hipertensão portal. Contudo, a resistência vascular deste leito colateral é ainda maior do
que a resistência no fígado normal. Podem contribuir, por isso, para o desenvolvimento e manutenção da hipertensão portal. Pensa-se que o óxido nítrico é um dos factores importantes no controlo da resistência vascular porto-colateral.
555
Doenças do Aparelho Digestivo
2. ZONAS ANATÓMICAS DE FORMAÇÃO DE COLATERAIS E DE HEMORRAGIA
Varizes
Os principais locais de formação espontânea de colaterais porto-sistémicas são:
Zonas de junção de epitélios escamosos e colunares. É nestas zonas que se formam as varizes esofagogástricas (junção esofagogástrica) e as varizes anorectais
(junção anorectal).
Recanalização da veia umbilical que comunica com plexos para-umbilicais da parede abdominal. Ocasionalmente a irradiação venosa a partir do umbigo assume o
aspecto em cabeça de medusa.
No retroperitoneu, as veias das vísceras abdominais contactam a parede abdominal.
As colaterais retroperitoneais comunicam frequentemente com a veia renal esquerda.
Locais de cirurgia abdominal prévia ou de trauma intra-abdominal (por ex. varizes
em torno de colostomias ou ileostomias).
Outros locais do tracto gastro-intestinal: duodeno, íleo, cego e recto.
Lesões mucosas não varicosas
A gastropatia portal hipertensiva é uma manifestação característica da hipertensão
portal, caracterizada pela existência de ectasias venosas e capilares na mucosa e submucosa do estômago, associadas a discreta actividade inflamatória. Esta lesão tem
sido descrita, mais raramente, no cólon e noutras áreas do tubo digestivo. Pode apresentar vários graus de severidade, contribuindo em percentagens de 8-20% para
todos os casos de hemorragia aguda em doentes com hipertensão portal. É também
uma importante fonte de perdas crónicas de sangue.
3. AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA
São os seguintes os métodos de avaliação da hipertensão portal:
MÉTODOS DE AVALIAÇÃO DA HIPERTENSÃO PORTAL
Avaliação
• Avaliação não invasiva
• Avaliação hemodinâmica
• Estudos hemodinâmicos farmacológicos
556
Métodos
Sinais físicos
Endoscopia digestiva
Ultra-sonografia com Doppler
Gradiente de pressão venosa hepática
Hemodinâmica sistémica e pulmonar
Pressão na variz
Fluxo sanguíneo na azigos
Fluxo sanguíneo hepático
Fluxo sanguíneo renal
Ecoendoscopia
Outras técnicas de imagem
FÍGADO - Hipertensão Portal
SINAIS FÍSICOS
Esplenomegália.
É frequente, mas nem sempre presente. A única consequência da esplenomegália é o
hiperesplenismo, frequentemente com trombocitopenia e neutropenia. No contexto da
hipertensão com esplenomegália, a citopenia pode ter outras causas: deficiência em
folato, hemorragia digestiva, hemólise ou toxicidade por fármacos. Pode ser fácilmente diagnosticada por ecografia.
Circulação venosa colateral.
Pode ser visualizada na zona umbilical (caput medusae) e entre esta e o apêndice
xifóide, por vezes com um sopro audível (sindrome de Cruveilhier-Baumgarten).
Estigmas de cirrose hepática (icterícia, aranhas vasculares, eritema palmar, fetor
hepaticus, encefalopatia, ascite, etc.).
Processos hemorroidários.
AVALIAÇÃO ENDOSCÓPICA
Endoscopia digestiva alta.
É essencial na avaliação da hipertensão portal. Pode detectar as três principais lesões
responsáveis por hemorragia gastro-esofágica na hipertensão portal: varizes gastroesofágicas, gastropatia hipertensiva e ectasias vasculares antrais. A presença de varizes esofágicas é considerada patognomónica de hipertensão portal. A dimensão das
varizes e a existência de anomalias nas suas paredes são considerados factores predizentes de risco de hemorragia.
Ecoendoscopia.
Pode ser útil na definição das varizes gástricas, e de veias peri-esofágicas e peri-gástricas. Também pode visualizar veias perfurantes e a veia ázigos. Pode constituir um
precioso auxiliar na terapêutica endoscópica.
AVALIAÇÃO HEMODINÂMICA
Estudo da pressão venosa portal e hepática.
A mensuração do gradiente de pressão portal (diferença entre a pressão venosa portal e a veia cava inferior) é utilizada para definir a presença de hipertensão portal. No
indivíduo normal em repouso e em jejum, a pressão portal situa-se entre 5-10 mmHg
e o gradiente de pressão está abaixo de 5 mmHg. Actualmente, o método mais reco-
557
Doenças do Aparelho Digestivo
mendado é a obtenção do registo de pressões mediante a cateterização da jugular
interna, da femural ou da humeral, com anestesia local. Sob controlo fluoroscópico, o
catéter é avançado até uma veia hepática, registando-se a pressão após a oclusão de
uma pequena vénula hepática (pressão venosa hepática bloqueada ou ocluída).
Retira-se seguidamente o catéter, cerca de 5 cm, para uma posição livre, e regista-se
de novo o valor da pressão. A diferença entre esses dois valores tensionais corresponde ao gradiente de pressão venosa hepática, que em condições normais se situa entre
1-4 mmHg. Em doentes com cirrose, esse gradiente encontra-se elevado, situando-se
usualmente entre 8-30 mmHg. Estudos recentes sublinharam o valor prognóstico da
mensuração deste gradiente no doente cirrótico, considerando-se que é um factor
independente de risco de hemorragia e mortalidade. Para muitos autores, valores
desse gradiente inferiores a 12 mmHg indicam que o risco de rotura de varizes é diminuto.
Estudo da pressão na variz.
Pode avaliar-se por punção directa (método agressivo e com risco), ou mediante dispositivos pneumáticos adaptados à parede da variz e conectados a um equipamento
manométrico. Este último é um método promissor, se bem que ainda em fase experimental.
Hemodinâmica sistémica e pulmonar.
Em certos casos é útil a mensuração do débito cardíaco e das pressões pulmonares,
mediante a utilização de um catéter de Swan-ganz. O diagnóstico de hipertensão arterial pulmonar, uma possível complicação da hipertensão portal, necessita deste estudo hemodinâmico.
Estudo do fluxo na veia ázigos.
É o melhor método hemodinâmico para avaliar a circulação colateral porto-sistémica
superior. Utiliza-se designadamente na avaliação dos efeitos da terapêutica farmacológica, mediante métodos de termodiluição contínua.
SONOGRAFIA DOPPLER
Trata-se de um exame de grande valimento no contexto da hipertensão portal, sendo
utilizado com três finalidades principais:
Diagnóstico da hipertensão portal.
Possibilita o estudo do calibre da veia porta, direcção do fluxo, análise da mesentérica superior e das veias esplénicas, detecção de colaterais e respectivo fluxo, e avaliação quantitativa da veia porta (velocidade média e volume do fluxo portal, índice
de congestão).
558
FÍGADO - Hipertensão Portal
Definição da causa da hipertensão portal.
Pode ter um importante papel na identificação da localização e natureza da obstrução: extra-hepática, intra-hepática ou supra-hepática.
Estudo das complicações da hipertensão portal.
Tem sido documentado o seu interesse na avaliação do risco de primeira hemorragia
por rotura de varizes, e também de recorrência hemorrágica.
COMENTÁRIOS
Actualmente considera-se clinicamente significativa a hipertensão portal definida pelo
aumento do gradiente de pressão portal acima de 10 mmHg.
Também se considera clinicamente significativa a hipertensão portal associada a varizes, hemorragia por varizes e/ou ascite.
Todos os doentes com cirrose hepática devem ser submetidos a exame endoscópico
para pesquisa de varizes.
São considerados indicadores fiáveis de hipertensão portal clinicamente significativa,
a mensuração do gradiente tensional portal e a avaliação endoscópica das varizes
esofagogástricas.
No doente compensado sem varizes, deve realizar-se exame endoscópico com intervalos de 2-3 anos, para avaliar o desenvolvimento das varizes.
No doente compensado com varizes pequenas, a endoscopia deve realizar-se com
intervalos de 1-2 anos para estudar a sua progressão.
A mensuração do gradiente de pressão venosa hepática é o único parêmetro presentemente fiável para monitorizar tratamentos farmacológicos.
Consideram-se promissores os estudos da medição da pressão na variz e os dados
da sonografia Doppler.
4. HISTÓRIA NATURAL E PROGNÓSTICO DA HEMORRAGIA POR VARIZES
DETERMINANTES DO EPISÓDIO HEMORRÁGICO
Não se encontram ainda totalmente esclarecidos os mecanismos que determinam a
rotura de varizes esofágicas. A hipótese da “corrosão” pelo refluxo de suco gástrico,
inicialmente defendida, deu lugar à teoria da “explosão”, segundo a qual o evento
559
Doenças do Aparelho Digestivo
chave é o aumento na tensão da parede elástica da variz até um nível crítico que condiciona a rotura explosiva do vaso. A tensão da parede (T) numa variz varia em função da pressão transmural (PT), do raio do vaso (r) e da espessura da parede (e), de
acordo com a conhecida lei de Laplace:
T=PT x r/e
A tensão da parede T resiste à força expansora PT x r/e, mas quando esta excede
aquela, a rotura ocorre.
Os estudos até agora realizados, indicam que os factores a seguir descriminados são,
DETERMINANTES DA ROTURA DE VARIZES
• Factores locais
Dimensão e localização das varizes
Espessura da parede da variz
Presença de sinais vermelhos no rolho varicoso: estrias, máculas e hematocistos
• Factores hemodinâmicos
Gradiente de pressão venosa portal > 12 mmHg
Pressão na variz
Volémia (?)
Fluxo sanguíneo colateral (?)
Pressão intra-abdominal (?)
• Severidade da doença (grau de Child)
• Outros
Salicilatos e AINE’s
Consumo de álcool (?)
com maior ou menor certeza, determinantes na rotura da variz:
Relativamente às varizes gástricas, quer isoladas ou em continuidade com as varizes
esofágicas, evidenciam um risco particularmente elevado de rotura.
Nos doentes com gastropatia portal hipertensiva, a hemorragia ocorre mais frequentemente nas formas severas. Apontam-se estimativas de 35% de hemorragias crónicas ou discretas em doentes com gastropatia moderada, versus 90% nos que padecem de gastropatia severa. Nestes, a hemorragia pode ser aguda em 60% dos casos.
560
FÍGADO - Hipertensão Portal
HISTÓRIA NATURAL DA HEMORRAGIA POR VARIZES
As varizes gastroesofágicas desenvolvem-se em 50-60% dos doentes com cirrose, e
em cerca de 30% destes doentes ocorre um episódio de hemorragia por rotura de
varizes dentro de 2 anos após o diagnóstico.
O maior risco de um episódio hemorrágico inicial acontece dentro de 6-12 meses após
a descoberta das varizes. Após este período, se o doente não sangrou, o risco hemorrágico tende a diminuir.
Após um episódio de rotura de varizes, o risco de recorrência hemorrágica é particularmente elevado – cerca de 60-70% ao longo de um período de 24 meses. O risco
de recorrência é maior, no entanto, dentro de horas ou dias após o episódio index.
Esse risco de recidiva hemorrágica precoce aumenta com os seguintes factores: varizes gástricas, trombocitopenia, encefalopatia, cirrose alcoólica, varizes de grandes
dimensões, hemorragia activa no acto da endoscopia e elevado gradiente de pressão
venosa portal.
A hemorragia por rotura de varizes é a mais séria complicação da hipertensão portal,
sendo responsável por cerca de um quinto a um terço de todas as mortes dos doentes cirróticos.
A mortalidade após um episódio agudo situa-se entre 40-70% em várias séries, com
uma média de aproximadamente 50% dentro de 6 semanas.
O factor mais determinante de sobrevida é o grau de insuficiência hepática.
O prognóstico associado à hemorragia por varizes é geralmente muito melhor nos
doentes com boa função hepática, designadamente nos que padecem de trombose da
veia porta ou de hipertensão portal idiopática.
No doente cirrótico, o prognóstico é mais reservado na presença de hepatite alcoólica concomitante, carcinoma hepatocelular ou trombose da veia porta.
5. TRATAMENTO DA HEMORRAGIA POR ROTURA DE VARIZES ESOFÁGICAS
A – Fundamentos e opções terapêuticas
Os fundamentos para os diferentes tratamentos opcionais da hemorragia por varizes,
encontram-se esquematizados no gráfico seguinte:
561
Doenças do Aparelho Digestivo
CIRROSE
↓
TIPS
Cirurgia
Resistência
intra-hepática
Vasodilatador
Esplâncnica
↓
↓
Gradiente
da
pressão portal
influxo
portal
↓ Resistência
arteriolar
Vasoconstritor
esplâncnico
Sistémica
Hipotensão
↓ Volume
efectivo
Activação de
sistemas
neurohumorais
Varizes e
rotura de
varizes
Laqueação
elástica
Escleroterápia
Retenção de
sódio e água
Cirurgia
Diuréticos
COMENTÁRIOS
Os objectivos essenciais no tratamento da hipertensão portal são a prevenção primária, tendo em vista evitar a rotura de varizes ou mesmo, se possível, a sua formação
(prevenção pré-primária); o tratamento do episódio agudo; e a prevenção de recorrência hemorrágica (prevenção secundária).
Para a consecução desses objectivos dispomos actualmente de várias armas terapêuticas, que actuam preferencialmente em determinados mecanismos que conduzem à
hipertensão portal, como se explicita no quadro acima resumido.
Essas alternativas terapêuticas, utilizadas isoladamente ou em associação, são as
seguintes: farmacoterápia, terapêutica endoscópica, TIPS (transjugular intrahepatic
portosystemic shunt) ou cirurgia.
562
FÍGADO - Hipertensão Portal
Analisemos sumariamente as potencialidades destas opções terapêuticas, antes da
apresentação das recomendações práticas finais, relativamente aos objectivos acima
definidos.
A – Farmacoterápia
A utilização de fármacos tem em vista a redução da resistência intra-hepática e/ou a
diminuição do influxo venoso portal.
Redução da resistência intra-hepática.
O componente vascular reversível é sobretudo resultante do défice de óxido nítrico
(NO) na microcirculação hepática. No entanto, como já foi sublinhado neste texto, joga
também um papel importante o aumento da sensibilidade a vasoconstritores endógenos. Não admira, por isso, que se tenham experimentado fármacos vasodilatadores
que libertam o NO na circulação intra-hepática (por ex. nitratos) e drogas que bloqueiam a actividade adrenérgica (por ex. prazosina, clonidina) ou que bloqueiam a
angiotensina (por ex. captopril, losartan, irbesartan), no intuito de reduzir a pressão
portal. Embora os resultados no animal de experiência, e mesmo no homem, tenham
sido promissores, existem sérias limitações neste tipo de fármacos. Infelizmente, os
veno-dilatadores actuam não só na circulação intra-hepática, como seria ideal, mas
exercem também efeito vasodilatador sistémico e na circulação porto-colateral, com
quadros sintomáticos de hipotensão. Relativamente aos bloqueadores adrenérgicos,
podem induzir retenção de sódio, ascite e edema. Os inibidores da angiotensina
podem diminuir a clearance da creatinina.
Correcção do aumento do influxo portal.
A terapêutica farmacológica que visa este objectivo, baseia-se na utilização de vasoconstritores esplâncnicos, designadamente os bloqueadores b-adrenérgicos, a somatostatina e o octreótido, que reduzem de forma significativa o gradiente de pressão
portal. Uns utilizam-se no contexto da prevenção, e outros no episódio hemorrágico
agudo.
Os bloqueadores b-adrenérgicos reduzem o fluxo venoso portal por dois mecanismos: diminuição do débito cardíaco (mediante o bloqueio dos receptores β1) e
vasoconstrição esplâncnica (bloqueio dos receptores b2). Os bloqueadores β-adrenérgicos não selectivos, designadamente o propanolol, o nadolol e o timolol, utilizam-se na prevanção primária ou secundária. Estudos recentes apontam ainda a
sua eventual utilidade na prevenção pré-primária, no sentido de evitar o desenvolvimento de varizes.
A somatostatina e o seu análogo sintético, o octreótido, induzem vasoconstrição
esplâncnica e redução transitória da pressão portal quando administrados por via
parenteral. Um efeito também comprovado é a redução da hiperémia pós-prandial,
que pode ser induzida também pela existência de sangue no estômago. Estes fár-
563
Doenças do Aparelho Digestivo
macos são utilizados essencialmente no episódio agudo, com a finalidade de prevenirem a recidiva hemorrágica precoce, muito frequente.
Tem sido advogada e experimentada a associação de vasodilatadores aos b-bloqueantes. Foi demonstrado que a adição de nitratos ao propanolol, aumenta o
efeito deste, no tocante à redução do gradiente de pressão portal.
Um regime pobre em sal associado à espironolactona, pode reduzir a pressão portal. No entanto, esta terapêutica tem sido associada a um incremento da actividade plasmática da renina, indicadora de redução no volume sanguíneo efectivo,
potencialmente deletéria.
B – Terapêutica endoscópica
Enquanto que a farmacoterápia tem em vista a redução do gradiente de pressão portal, a terapêutica endoscópica visa controlar e obliterar as varizes. Dispomos actualmente de duas técnicas endoscópicas de tratamento: a escleroterápia e a laqueação.
A primeira consiste na injecção de um agente esclerosante na variz ou à sua volta,
com o objectivo de provocar trombose da variz e/ou inflamação no tecido circundante. A laqueação endoscópica consiste na colocação de anéis elásticos nos cordões
varicosos, com o intuito de interromper o fluxo venoso e subsequente desenvolvimento de necrose da mucosa e submucosa, com cicatrização posterior.
A terapêutica endoscópica actua localmente, não tendo influência nos mecanismos
patofisiológicos que conduzem à hipertensão portal e à rotura de varizes. Estas
podem eventualmente reaparecer após o tratamento.
C – Shunts porto-sistémicos
Pode corrigir-se a hipertensão portal pela criação de uma comunicação entre o sistema porta hipertenso e um sistema venoso de baixa pressão, evitando deste modo o
fígado, o local da resistência aumentada.
Esta comunicação pode ser criada cirúrgicamente ou pelo colocação de uma prótese
intra-hepática (TIPS). Os shunts porto-sistémicos são usualmente utilizados em situação de recurso, após a falência da farmacoterápia e da terapêutica endoscópica.
B – RECOMENDAÇÕES PRÁTICAS
No quadro seguinte estão resumidas as propostas actualmente advogadas no tratamento dos vários cenários da hemorragia por varizes:
564
FÍGADO - Hipertensão Portal
INDICAÇÃO
TERAPÊUTICA
TERAPÊUTICA
TERAPÊUTICA
TERAPÊUTICA
Profilaxia pré-primária
1ª Linha
−
2ª Linha
−
3ª Linha
−
Profilaxia primária
β-bloqueantes
não selectivos
Laqueação
endoscópica?
Em avaliação
β-bloqueantes
não selectivos
β-bloqueantes
+
nitratos.
Laqueação
Episódio agudo
Terapêutica
endoscópica
+ farmacoterápia
TIPS/cirurgia
Prevenção secundária
β-bloqueantes ou
Laqueação
laqueação
+ farmacoterápia
(β-bloqueantes
nitratos)
Tamponamento
com balão
TIPS/cirurgia
β-bloqueantes
+
nitratos
COMENTÁRIOS
1 – Profilaxia pré-primária
Encontra-se em fase de investigação a terapêutica profiláctica com b-bloqueantes.
Todos os doentes com cirrose devem ser submetidos a exame endoscópico para
rastreio de varizes.
As varizes pequenas sem sinais vermelhos evidenciam um risco de recidiva < 10%.
Este tipo de varizes raramente regride, embora possa ocorrer esse evento com abstinência alcoólica e melhoria da função hepática.
2 – Profilaxia primária
Baseia-se na administração de propanolol ou nadolol.
A dose de propanolol deve ser individualizada. Inicia-se com 20 mgr cada 12 horas,
aumentando ou diminuíndo a dose cada 3-4 dias, até que o ritmo cardíaco se reduza em cerca de 25%, não permitindo ritmos abaixo de 55/minuto ou valores de
pressão sistólica < 90 mmHg. A dose média administrada é usualmente de 80
mgr/dia (40 mgr 2id). A dose do nadolol, administrada uma vez por dia, é metade
da do propanolol.
O propanolol está contra-indicado em doentes com asma, doença obstrutiva pulmonar crónica, estenose aórtica, bloqueio A-V, claudicação intermitente e psicose.
Contra-indicações relativas: diabetes mellitus e bradicardia sinusal.
Efeitos adversos do propanolol em administração prolongada (± 15%): dispneia de
esforço, espasmo brônquico, insónia, fadiga, impotência e apatia.
565
Doenças do Aparelho Digestivo
O tratamento com propanolol ou nadolol reduz em 50% o risco de primeira hemorragia, e portanto o risco de morte.
Todos os doentes cirróticos com varizes são potenciais candidatos ao tratamento
profiláctico. O tratamento é mandatório em doentes com varizes grandes e com
graus B ou C de Child. Essa terapêutica deve ser mantida indefinidamente.
Nos doentes com contra-indicações aos b-bloqueantes, começa a dvogar-se o
recurso à laqueação endoscópica.
Não há dados consistentes que suportem a terapêutica combinada na profilaxia
primária.
Não há necessidade de controlos endoscópicos regulares em doentes sob terapêutica farmacológica.
O shunt cirúrgico ou o TIPS não têm indicação na profilaxia primária.
3 – Episódio agudo
a – abordagem inicial
A ressuscitação do doente é uma medida crucial, envolvendo:
Estabelecimento de um adequado acesso venoso para reposição de sangue e fluidos.
Sonda nasogástrica para avaliar a severidade da hemorragia e lavar o estômago
(para exame endoscópico).
Tratar deficiências da coagulação com plasma fresco, se indicado.
Administrar sangue para estabilização hemodinâmica. Precaução em não induzir
hipervolémia, que acentua o risco de recidiva hemorrágica.
Protecção das vias aéreas em doentes com hemorragia maciça ou evidência de
encefalopatia hepática. Prevenção desta complicação com lactulose.
Iniciar antibioterápia em doentes potencialmente sépticos, após a obtenção de
sangue para culturas ou de paracentese diagnóstica.
O exame endoscópico deve ser realizado logo que o doente se encontre estabilizado
(idealmente dentro de 6-12 horas após admissão), especialmente em doentes com
hemorragia significativa e com sinais sugestivos de cirrose hepática. Nestes casos,
aconselha-se a administração precoce de fármacos vasoactivos (por ex. octreótido).
b – terapêutica endoscópica
Em cerca de 90% dos episódios agudos a escleroterápia consegue suster a hemorragia. Se houver recidiva ou hemorragia persistente, deve tentar-se uma segunda sessão de escleroterápia. Nos doentes que continuam a sangrar após duas sessões de
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FÍGADO - Hipertensão Portal
escleroterápia, devemos considerar outras alternativas terapêuticas.
A selecção do agente esclerosante tem escassa influência na eficácia da escleroterápia.
Em 10-20% dos doentes reportam-se complicações sérias deste método, com uma
mortalidade associada de cerca de 2%. Complicações descritas: ulceração, perfuração,
mediastinite, complicações pulmonares e disfagia.
A laqueação endoscópica tem uma taxa de sucesso comparável à escleroterápia, com
menos efeitos secundários. Utilização técnicamente mais difícil em doentes com
hemorragias intensas.
c – terapêutica farmacológica
O uso de fármacos vasoactivos no tratamento do episódio agudo tem várias vantagens:
Pode ser iniciado na urgência hospitalar.
Ao contrário da escleroterápia ou laqueação, baixam a pressão portal.
A administração antes do acto endoscópico pode faciliar a inspecção e a terapêutica endoscópica.
Podem ser praticularmente úteis nas varizes gástricas e na gastropatia hipertensiva.
Os agentes farmacológicos correntemente disponíveis são a vasopressina, a nitroglicerina, a terlipressina, a somatostatina e o seu análogo, o octreótido. Este análogo
sintético, com um tempo de semi-vida superior à somatostatina, é correntemente utilizado em muitos centros de referência. Utiliza-se por via endovenosa, num bolus inicial de 50 μg seguido de 50 mg/hora, durante 5 dias.
Há evidência clínica do benefício da combinação de terapêutica endoscópica com farmacoterápia: menor incidência de recidiva precoce e menor consumo de unidades de
sangue.
d – tamponamento com balão
Pode ser útil como medida temporária após falência das terapêuticas endoscópica e
farmacológica, enquanto se aguarda uma alternativa terapêutica para controlo da
hemorragia (TIPS ou cirurgia).
Pode ser suficiente a insuflação do balão gástrico, evitando as complicações adicionais do balão esofágico.
As complicações ocorridas dependem sobretudo da experiência da equipa que trata
este tipo de situações.
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Doenças do Aparelho Digestivo
e – tratamento da falência da terapêutica médica
Numa recente conferência de consenso, concluiu-se pela validade da utilização do
TIPS na hemorragia aguda por rotura de varizes, nos 10-20% de casos onde falha a
terapêutica endoscópica e farmacológica.
Em centros experientes, a colocação de um TIPS é bem sucedida em 90-95% dos
doentes, com mortalidade imediata relativamente baixa em comparação com a utilização dos shunts cirúrgicos.
A recorrência hemorrágica e/ou encefalopatia hepática são complicações do processo
a médio prazo.
Embora a experiência cirúrgica seja gratificante nalguns centros, a realização de um
shunt cirúrgico porto-sistémico não é geralmente recomendado num cenário de episódio agudo. As intervenções de desvascularização (transsecção ou Sugiura) são mais
aceites.
O tratamento da hemorragia activa por rotura de varizes, pode esquematizar-se da
seguinte forma:
HEMORRAGIA ACTIVA POR VARIZES
Tratamento endoscópico + fármacos vasoactivos
Hemorragia
cessa
Hemorragia persiste
ou recorre
Child-Pugh
A
Doente de
alto risco
Doente de
risco normal
TIPS
Veia porta
B+C
Laqueação
Laqueação
vs
farmacoterápia
vs
shunt cirúrgico
Recorrência
Ocluída
Shunt cirúrgico
vs
TIPS
Transecção
Sugiura
TIPS
Transplantação
568
Permeável
FÍGADO - Hipertensão Portal
4 – Prevenção secundária
Dada a elevada recorrência após o controlo da hemorragia inicial, recomenda-se que
o doente seja submetido a medidas de terapêutica preventiva.
O período de maior risco de recidiva situa-se nos primeiros seis meses e especialmente nas primeiras semanas após o episódio index.
É fundamental que essa terapêutica de prevenção se inicie logo que o episódio
hemorrágico agudo tenha sido adequadamente controlado.
No âmbito da prevenção secundária, são quatro as opções possíveis: terapêutica
endoscópica, farmacoterápia, TIPS, cirurgia.
a – terapêutica endoscópica
A laqueação elástica tem substituído paulatinamente a escleroterápia na prevenção de
recorrência hemorrágica. Propocia menor incidência de recidiva, mortalidade e complicações, e requer menos sessões para a obliteração das varizes.
A combinação dos dois métodos não tem aparentemente vantagem.
b – terapêutica farmacológica
É indiscutível o benefício da utilização permanente do propanolol ou do nadolol na
prevenção secundária, na medida em que reduz o risco de recidiva e mortalidade.
Esta terapêutica está indicada em doentes com boa função hepática (graus A e B de
Child), sem contra-indicações e que aderem à prescrição do fármaco.
As doses receomendadas e a monitorização são idênticas às indicadas na profilaxia
primária.
Estudos recentes evidenciam o benefício da associação da terapêutica endoscópica à
farmacoterápia.
Se a terapêutica com β-bloqueantes não surte efeito ( o melhor indicador da eficácia
é a mensuração do gradiente de pressão portal, que deve situar-se abaixo de 12
mmHg com a medicação instituída), deve tentar-se uma associação farmacológica com
nitratos.
Na vigência de contra-indicações aos β-bloqueantes, a melhor alternativa é a laqueação elástica. Outra alternativa, ainda que não suficientemente testada, é a administração prolongada de nitratos.
569
Doenças do Aparelho Digestivo
c – TIPS
Actualmente está reservado para a falência da terapêutica médica, excepto em doentes seleccionados que aguardam transplantação hepática. É preferível ao shunt cirúrgico nos doentes de alto risco.
d – cirurgia
Nos doentes de baixo risco (Child A), o shunt cirúrgico continua a ser uma alternativa atractiva, na vigência de fal~encia do tratamento médico, se bem que o TIPS seja
igualmente uma opção válida.
A transplantação hepática deve ser sempre considerada nos doentes com formas
avançadas de cirrose. Nos doentes candidatos a transplantação, a colocação de um
TIPS ou um shunt esplenorenal distal são preferíveis à realização de um shunt portosistémico, para preservação da anatomia cirúrgica.
5 – Varizes gástricas e gastropatia hipertensiva portal
As varizes gástricas que se estendem mais de 5 cm abaixo da junção gastro-esofágica, ou se encontram isoladas na zona fúndica, apresentam alto risco de sangrar.
A escleroterápia ou a laqueação elástica são pouco eficazes no controlo da hemorragia aguda por varizes gástricas, ou na prevenção da recidiva.
Trabalhos recentes evidenciam que a injecção de trombina ou de cianoacrilato conferem melhores resultados do que os agentes esclerosantes tradicionais.
A terapêutica farmacológica está particularmente aconselhada nestas situações, seja
num cenário de hemorragia aguda, seja a título preventivo.
Nos doentes onde a terapêutica farmacológica falha, há que ponderar a colocação de
TIPS, o shunt cirúrgico ou a transplantação.
No tocante à gastropatia hipertensiva, a única opção terapêutica médica é o tratamento farmacológico. A terapêutica endoscópica não tem aqui qualquer benefício.
Nas situações, felizmente pouco comuns, onde falha a terapêutica farmacológica, colocam-se as alternativas do TIPS, shunt cirúrgico ou transplantação hepática.
570
FÍGADO - Hipertensão Portal
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Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea
SECÇÃO IV - FÍGADO
CAPÍTULO XXVIII
ASCITE E PERITONITE BACTERIANA ESPONTÂNEA
1. Ascite
2. Peritonite Bacteriana Espôntanea
575
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea
1. ASCITE
A ascite é a acumulação de fluidos na cavidade peritoneal, que ocorre quando a formação desses fluidos ultrapassa os mecanismos responsáveis pela sua remoção. As
fontes usuais do derrame peritoneal são o peritoneu visceral e o fígado, podendo
também ser produzido, em certas circunstâncias, pelo pâncreas e por doença nos
vasos linfáticos. Este fluido é normalmente removido pelo sistema linfático abdominal e pelo peritoneu parietal; qualquer enfermidade que afecte estas estruturas pode
determinar a disrupção do binómio produção/remoção, causando ou agravando a ascite.
1. ETIOLOGIA
Em Portugal, a causa mais frequente de ascite é a cirrose hepática (± 80% dos casos),
usualmente de origem alcoólica ou viral. Em cerca de 20% dos casos, há causas não
hepáticas de retenção do fluido, como se indica no quadro seguinte:
CAUSAS DE ASCITE
Causa
• Cirrose hepática
• Miscelânea relacionada com hipertensão portal
• Origem cardíaca
• Carcinomatose peritoneal
• Miscelânea não relacionada com hipertensão portal
- Peritonite tuberculose
- Sindrome nefrótico
- Pancreatite
- Derrame quiloso maligno
- Peritonite bacteriana secundária
%
80
± 10
3
3
±2
<1
<1
<1
<1
<1
2. PATOGENIA
A patofisiologia da formação da ascite no doente cirrótico é complexa . A mais recente teoria – a hipótese da vasodilatação arterial – procura compatibilizar as duas teorias mais clássicas e sustentadas durante longos anos (“underfill” e “overflow”).
A teoria da vasodilatação arterial periférica sustenta que nos estádios iniciais, antes
do desenvolvimento da ascite, a insuficiência hepatocelular e as colaterais porto-sistémicas induzem o aumento de vasodilatadores endógenos, que condicionam a vasodilatação arterial esplâncnica. Esta determina uma diminuição do volume sanguíneo
arterial efectivo e hipovolémia intravascular. Em consequência, ocorre retenção transitória de sódio e de água para manter o volume intravascular. Nos estádios iniciais,
não se detecta aumento significativo nos níveis plasmáticos de renina , aldosterona,
577
Doenças do Aparelho Digestivo
noradrenalina, ou hormona anti-diurética. À medida que a doença hepática progride
e se desenvolve ascite, a retenção transitória de sódio e de água não é suficiente para
manter o volume intravascular. É então mais consistentemente activado o sistema
renina-angiotensiva-aldosterona por baroreceptores aferentes no rim, no sentido de
obter a homeostasia vascular. Com esse intuito, são também libertadas a hormona
anti-diurética e catecolaminas. À medida que a vasodilatação se agrava, pode desenvolver-se insuficiência renal e a sindrome hepato-renal, caracterizada por hipovolémia
intravascular, elevação dos níveis séricos da renina, aldosterona e catecolaminas, e
acentuada vasoconstrição renal com hiponatrémia, resultante do aumento da hormona anti-diurética. Em esquema, a patogénese da ascite num cenário de cirrose hepática, seria o seguinte, de acordo com Runyon:
Hipertensão
Portal
↓
Óxido
Nítrico
Vasodilatação
Retenção de
sódio e água
Actividade simpática
renina, aldosterona
Expansão do
volume intravascular
↓
Formação
de
Ascite
São diferentes os mecanismos de retenção fluida nos casos de ascite não cirrótica. A
carcinomatose peritoneal causa ascite por “exsudação” de um fluido proteico das células tumorais que invadiram o peritoneu. Nos casos de metastização hepática maciça,
acumula-se fluido na cavidade peritoneal pela ocorrência de hipertensão portal causada por estenose ou oclusão de veias portais por nódulos ou embolos tumorais. A
ascite quilosa devida a linfoma maligno parece ser causada por obstrução dos gânglios linfáticos ou por rotura de linfáticos.
578
FÍGADO - Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea
A ascite que complica a insuficiência cardíaca ou a sindrome nefrótica, tem um mecanismo de formação parecido ao da cirrose hepática. A tuberculose e a infecção por
clamídia, originam ascite por um mecanismo parecido ao da carcinomatose peritoneal.
A peritonite bacteriana espontânea parece não originar acumulação de fluido peritoneal, desenvolvendo-se na vigência de ascite pré-existente. Nas ascites de origem
pancreática ou biliar, acumula-se fluido por disrupção de canais ou por “agressão química” do peritoneu.
3. CLÍNICA
Na história clínica é importante questionar sobre o consumo de álcool e procurar obter
informação sobre a hipótese de hepatite viral. A dor abdominal é mais referida nas
ascites malignas, se bem que possa ocorrer no contexto de uma peritonite bacteriana espontânea ou de hepatite alcoólica. A história de insuficiência cardíaca pode
apontar para ascite cardíaca. A tuberculose peritoneal cursa usualmente com febre e
dor abdominal. O doente com pancreatite aguda ou crónica pode desenvolver ascite.
Na vigência de ascite, anasarca e diabetes, deve suspeitar-se de síndrome nefrótico.
O mixedema e as doenças do conectivo podem desenvolver ascite, bem como a sindrome Clamidia Fitz-Hugh-Curtis, na mulher sexualmente activa.
No exame físico, encontramos frequentemente um doente pálido, magro e desidratado. O abdómen encontra-se distendido, pelo fluido acumulado e por distensão gasosa intestinal. O aumento da pressão abdominal favorece a formação de hérnias umbilicais ou inguinais. É frequente o edema escrotal. A distância entre o umbigo e a sínfise púbica parece encurtada.
Por vezes, evidenciam-se veias distendidas na parede abdominal que podem corresponder a colaterais porto-sistémicas usualmente irradiando a partir do umbigo, ou a
um bloqueio funcional da veia cava inferior pela tensão do fluido peritoneal. Neste
caso, localizam-se usualmente nas zonas inguinais e nos flancos. É importante pesquisar sinais cutâneas de hepatopatia crónica.
A percussão abdominal evidencia a existência de macicez nos flancos quando o doente se encontra em supinação, com timpanismo central. Frequentemente também é
possível evidenciar o sinal da onda ascítica. São necessários cerca de 1.500 cc de fluido para se detectar macicez nos flancos. No doente obeso, a percussão torna-se mais
dificil, podendo ser requerida a ultra-sonografia para autenticar a presença de ascite.
Este exame consegue identificar derrames peritoneais diminutos, na ordem dos 100
cc.
A percussão torácica pode evidenciar macicez nas bases pulmonares, mais frequente
à direita, traduzindo a presença de derrame pleural.
579
Doenças do Aparelho Digestivo
Outros sinais eventualmente detectados no exame físico: nodulo de Sister Mary
Joseph – uma massa imóvel no umbigo que traduz carcinomatose peritoneal -, distensão jugular venosa (ascite cardíaca), edema periférico e anasarca.
4. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da causa de ascite baseia-se na história clínica, exame físico e análise
do líquido ascítico. Eventualmente pode ser útil a colaboração da imagiologia e da
endoscopia.
PARACENTESE ABDOMINAL
INDICAÇÕES
É provavelmente o método mais rápido e menos oneroso no diagnóstico da etiologia da ascite. Pode detectar, além disso, a ocorrência de infecção do liquido ascítico, cuja prevalência é de 10-30% no momento da admissão hospitalar. Esta detecção precoce da infecção pode reduzir a mortalidade. Por isso, todos os doentes
que surgem pela primeira vez com ascite devem ser submetidos a paracentese
diagnóstica. Esta deve ser repetida em todos os doentes que desenvolvem queixas clínicas, ou evidenciam sinais laboratoriais sugestivos de infecção.
CONTRA-INDICAÇÕES
São raras as contra-indicações da paracentese. Só coagulopatias severas, com evidente fibrinólise ou coagulação intravascular disseminada, contra-indicam a paracentese. Desde que realizada de acordo com os preceitos técnicos, a paracentese
tem uma taxa muito reduzida de complicações.
ANÁLISE DO LÍQUIDO ASCÍTICO.
Na prática clínica, consideram-se três tipos de testes: testes de rotina, testes
opcionais e testes de utilização rara.
EXAME LABORATORIAL DO LÍQUIDO ASCÍTICO
Rotina
• Contagem de células
• Gradiente da albumina
• Proteínas totais
• Cultura
580
Opcional
• Glicose
• LDH
• Amilase
• Triglicerídeos
• Bilirrubina
• Citologia
Raro
• Pesquisa de BK
• Coloração Gram
• CEA
• Adenosina-deaminase
FÍGADO - Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea
a- TESTES DE ROTINA
Contagem de células.
Na ascite cirrótica não complicada, o número de leucócitos não excede 500
células/mm3. Contudo, durante a diurese em doentes com cirrose, estas células podem
concentrar, atingindo valores de 1.000/mm3, ou mais. Por isso tem mais interesse a
contagem dos polimorfonucleares, que não ultrapassam o limite de 250/mm3 na cirrose não complicada, valor que não sofre variações com a diurese.
Na peritonite bacteriana espontânea, encontram-se elevados os valores totais dos leucócitos e dos polimorfonucleares, representando estes, usualmente, mais de 75% dos
leucócitos. Também na tuberculose e na carcinomatose peritoneal ocorre uma elevação na contagem das células, mas usualmente com predomínio dos linfócitos.
Estudo do gradiente da albumina (soro/ascite).
O cálculo deste gradiente envolve a mensuração da concentração da albumina no soro
e no liquido ascítico, e subtraindo o valor do liquido ascítico ao valor do soro, que é
sempre mais elevado. É uma subtracção, não uma divisão. Se o gradiente é superior
a 1.1 gr/dl, o doente tem quase seguramente (97%) hipertensão portal. Se o gradiente é inferior a 1.1 gr/dl, o doente não tem, quase seguramente (97%), hipertensão
portal.
Quando o gradiente da albumina excede 1.1 gr/dl, o diagnóstico diferencial da ascite
inclui: cirrose, hepatite alcoólica, metástases hepáticas, insuficiência hepática fulminante, ascite cardíaca, mixedema, sindrome de Budd-Chiari, trombose da veia porta,
doença veno-oclusiva, esteatose hepática aguda da gravidez e ascite mista.
Se o gradiente da albumina é inferior a 1.1 gr/dl, o diagnóstico diferencial inclui a carcinomatose peritoneal, a peritonite tuberculose, a peritonite por Clamídia, a ascite
pancreática, a ascite biliar, a sindrome nefrótica, a serosite nas doenças do tecido
conectivo, e o enfarte ou a perfuração intestinal.
Um valor elevado (>25 gr/l) das proteínas totais no liquido ascítico,suscita a suspeita
de carcinomatose peritoneal, tuberculose, ascite cardíaca, sindrome de Buldd-Chiari e
mixedema. Outras hipótese são a ascite pancreática e biliar, a perfuração intestinal e
a rotura linfática. No entanto, a estimativa das proteínas totais tem limitações. De
facto, quase 20% dos doentes com ascite cirrótica não complicada, apresentam valores > 25 gr/l.
A cultura do fluido ascítico tem muito interesse clínico. A colheita deve realizar-se à
cabeceira do doente, inoculando 10-20 cc de liquido ascítico em dois frascos de cultura. A maioria dos episódios de peritonite bacteriana espontânea, são provocados
pelo Escherichia coli, por estreptococos (na maioria pneumococos) e pela Klebsiella.
Só cerca de 1% das infecções são determinadas por agentes anaeróbios.
581
Doenças do Aparelho Digestivo
b – TESTES OPCIONAIS
Os testes adicionais incluem a mensuração da glicémia, LDH, amilase, triglicerídeos,
bilirrubina, e o estudo citológico.
A glicose no fluido ascitico pode ser consumida por bactérias e leucócitos, podendo o seu nível descer para O mgr/dl na peritonite bacteriana espontânea e na perfuração intestinal.
A desidrogenase láctica pode subir no liquido ascítico no contexto da peritonite
bacteriana espontânea, e elevar-se várias vezes quando ocorre perfuração intestinal.
O nível da amilase na ascite não complicada é cerca de 44% do detectado no soro.
Sobe de forma significativa na vigência de pancreatite ou de perfuração intestinal.
Na ascite pancreática, o nível da amilase atinge valores de 2000 UI/l, seis vezes
mais do que os níveis séricos.
Se o fluido ascítico é opalescente ou francamente leitoso, deve solicitar-se a mensuração dos triglicerídeos. O fluido ascítico quiloso tem níveis de triglicerídeos de
pelo menos 200 mgr/dl, podendo situar-se acima de 1000 mgr/dl. No liquido claro
ou citrino da ascite cirrótica, a concentração dos triglicerídeos ronda os 20 mgr/dl.
Se o liquido ascitico tem uma coloração castanha-escura, deve pesquisar-se a concentração de bilirrubina. Valores acima de 6 mgr/dl, e superiores aos correspondentes níveis plasmáticos, sugerem perfuração biliar ou do tracto digestivo alto.
Neste último caso, a cultura do liquido ascítico é polimicrobiana.
O exame citológico é positivo na carcinomatose peritoneal, por exfoliação de células tumorais para a cavidade peritoneal. Se essa exfoliação não ocorre, facto que
muitas vezes acontece, designadamente no hepatocarcinoma, nas metástases
hepáticas e no linfoma, o exame citológico é negativo. Para rentabilizar este estudo, devem ser facultados pelo menos 50 cc de liquido ascítico.
c – TESTES DE UTILIZAÇÃO INFREQUENTE
Encontram-se em fase de validação as determinações do antigénio carcinoembrionário (CEA) na ascite maligna e da adenosina deaminase na peritonite tuberculosa.
Testes raramente solicitados incluem a coloração por Gram e a cultura do bacilo da
tuberculose. O primeiro tem uma sensibilidade muito baixa, e a cultura é positiva só
em 45% dos casos. Na suspeita de peritonite bacilar, deve realizar-se laparoscopia,
com estudo histológico e cultura de biópsias peritoneais.
582
FÍGADO - Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea
5 - TRATAMENTO
O tratamento da ascite depende da causa de retenção do fluido. Além de ter valor
diagnóstico, o estudo do gradiente da albumina (soro-ascite), pode ser útil na orientaçãoterapêutica.
A – TRATAMENTO DA ASCITE COM GRADIENTE DE ALBUMINA <1.1 gr/dl
Na carcinomatose peritoneal, a paracentese é a medida usualmente utilizada. Os diuréticos têm escasso valor, pois só actuam no edema periférico. A ascite por tumor do
ovário é uma excepção, pois responde à cirurgia com quimioterápia.
A peritonite tuberculosa responde aos fármacos específicos. Se existe cirrose concomitante, os diuréticos são úteis.
A ascite pancreática ou biliar pode responder à terapêutica endoscópica ou à intervençao cirúrgica. É controversa a utilização de somatostatina ou octreótido na ascite
pancreática.
A peritonite por clamídia trata-se com tetraciclinas.
A ascite lúpica é controlada por corticoterápia na maioria dos casos, mas 50% dos
doentes requerem imunosupressão adicional.
Na ascite nefrogénica, a hemodiálise diária, a diálise peritoneal ambulatória continua,
o shunt peritoneo-venoso e a transplantação renal são alternativas terapêuticas com
resultados variáveis.
B – TRATAMENTO DA ASCITE COM GRADIENTE DE ALBUMINA > 1.1 gr/dl
Este tópico diz respeito ao tratamento da ascite em doentes com doença hepática,
que se baseia nas seguintes medidas:
Identificar e eliminar, se possivel, factores precipitantes: abuso alcoólico e dietético, hemorragia gastrointestinal, carcinoma hepatocelular, AINES, causa iatrogénica
(administração salina), não aderência à medicação, infecção (por ex. peritonite bacteriana espontânea) e trombose da veia porta.
A hospitalização está indicada em ascites volumosas, no insucesso do tratamento
ambulatório e quando é fundamental instruir e disciplinar o doente quanto à restrição dietética e à manipulação de diuréticos. Estabilizada a ascite e instruido o
doente, este pode passar ao regime ambulatório, com controlo dentro de 2-4
semanas.
583
Doenças do Aparelho Digestivo
A restrição em sódio (máximo permitido 2 gr/dia = 88 mmol/dia) e a terapêutica
diurética constituem o tratamento base na ascite cirrótica. Em mais de 90% dos
casos ocorre uma diurese eficaz. Só 10-15% dos doentes têm natriurese espontânea suficiente, sem necessidade de diuréticos.
Os diuréticos mais recomendados são a espironolactona e o furosemido, administrados associadamente numa dose única matinal. Deve iniciar-se o tratamento com
100 mgr de espironolactona e 40 mgr de furosemido, respectivamente. Estas doses
devem ser gradualmente tituladas até à obtenção de uma diurese eficaz, não
devendo ser ultrapassadas as doses máximas de 400 mgr e 160 mgr, respectivamente. Se a ascite permanece resistente a esta medicação dupla, pode tentar-se
um terceiro ou mesmo um quarto diurético, por exemplo hidroclorotiazida – 25
mgr/dia – ou metolazona – 5 mgr/dia –. Não há limite à perda de peso diário nos
doentes com ascite e edemas periféricos. Logo que os edemas periféricos tenham
desaparecido, a diurese deve limitar-se a 750 ml/dia para evitar o desenvolvimento de azotemia e distúrbios electrolíticos. Obtida uma diurese substancial, deve
reduzir-se a medicação para manter um peso estável.
Deve ajustar-se a relação espironolactona: furosemido se surgem alterações no
potássio. A espironolactona tem uma semi-vida de 24 horas no indivíduo saudável, que no entanto se prolonga no cirrótico. Pode causar ginecomastia e hipercaliémia eventualmente deletéria no insuficiente renal. Em caso de necessidade,
pode ser substituída pelo amiloride, numa relação posológica de 1:10 por miligrama.
Constituem contra-indicações à terapêutica diurética: encefalopatia hepática, natrémia < 120 mmol/l, e insuficiência renal com valores de creatinina sérica > 2 mgr/dl.
A monitorização da excreção do sódio urinário constitui um bom indicador da
“compliance” ao regime dietético. As perdas totais de sódio por outras vias, além
da urinária, não excedem 10 mmol/dia no doente cirrótico sem febre nem diarreia.
A mensuração do sódio nas urinas colectadas num período de 24 horas, pode
facultar informações preciosas. Se o peso do doente aumenta apesar de perdas
sódicas urinárias superiores ao sódio prescrito na dieta, deve suspeitar-se de
abuso dietético pelo doente. Por outro lado, deve aumentar-se a dose dos diuréticos, se a diurese insatisfatória é acompanhada de uma excreção urinária de sódio
nas 24 horas < 78 mmol.
A paracentese terapêutica melhora a função cardíaca e está indicada na ascite
tensa. Uma paracentese de 5 litros pode ser realizada sem infusão de colóides,
quer em doentes edemaciados ou não. A paracentese terapêutica não deve substituir na rotina clínica a restrição de sódio associada a diuréticos no tratamento
diário do doente sensível aos fármacos diuréticos.
584
FÍGADO - Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea
Deve evitar-se a administração de diuréticos por via endovenosa. Os AINES inibem
a acção dos diuréticos, induzem insuficiência renal e causam hemorragia gastrointestinal, pelo que devem ser evitados. Não é obrigatório o repouso no leito. A restrição de fluidos não é necessária na maioria dos doentes com cirrose, excepto nas
situações de hiponatrémia significativa.
ASCITE REFRACTÁRIA
Definição
Ascite que não pode ser mobilizada, ou recorrência precoce da ascite não satisfatoriamente prevenida por terapêutica médica:
Ausência de resposta à restrição de sódio e tratamento diurético intensivo (espironolactona 400 mgr e furosemido 160 mgr/dia). É a ascite refractária resistente
aos diuréticos.
Impossibilidade de prescrever doses eficazes de diuréticos pelo desenvolvimento
de complicações. É a ascite refractária intratável.
A ascite refractária tem mau prognóstico. Cerca de um quarto dos doentes sobrevive
até um ano.
Opções Terapêuticas
Paracenteses de grande volume.
É uma medida terapêutica eficaz e relativamente segura, podendo ser repetida de
acordo com as necessidades. A infusão de albumina não é necessária para paracenteses < 5 litros. Acima deste valor essa infusão é opcional, de acordo com as
recomendações da Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado
(AASLD).
Shunt peritoneo-venoso.
Embora melhore a abordagem terapêutica da ascite a longo prazo, não altera as
taxas de hospitalização nem a sobrevida do doente. Por outro lado, as complicações que pode originar (infecções bacterianas, insuficiência cardíaca, hemorragia
digestiva, coagulação vascular disseminada e trombose ou mau funcionamento do
shunt), relegaram este método para casos muito seleccionados.
TIPS.
Recentemente recomendado no tratamento da ascite refractária, tem a vantagem
de incluir a descompressão da hipertensão portal e diminuir o risco de hemorra-
585
Doenças do Aparelho Digestivo
gia por varizes. Desvantagens: complicações relacionadas com a técnica e encefalopatia hepática.
Transplantação hepática.
Cerca de 50% dos doentes com cirrose compensada desenvolvem ascite dentro de
10 anos. A sobrevida aos 2 anos é de 50% após o aparecimento de ascite, e diminui para 25% ao fim de um ano se a ascite se volve refractária. Após um primeiro episódio de peritonite bacteriana espontânea, as chances de sobrevida ao cabo
de um ano são de 20%. Por estas razões, a referência para avaliação no sentido
de uma transplantação, deve iniciar-se no momento da primeira descompensação,
e não quando surge ascite refractária ou peritonite bacteriana espontânea.
2. PERITONITE BACTERIANA ESPONTÂNEA
A – PATOGÉNESE
As duas mais prováveis vias de contaminação bacteriana do liquido ascítico são:
Translocação. Passagem de bactérias através da parede intestinal. A favor desta hipótese milita a circunstância de que 70% das infecções da ascite são motivadas por
microorganismos entéricos.
Via hematogénia. Esta hipótese é suportada na evidência de que 50% dos episódios
de peritonite bacteriana espontânea (PBE) se acompanham de bacteriémia envolvendo o mesmo agente isolado no liquido ascítico.
A colonização do fluido ascítico (“bacterascite”) pode ter duas consequências: “clearance” por células fagocitárias intraperitoneais, ou proliferação bacteriana progressiva
com peritonite (PBE).
Um fluido ascítico com proteinas totais < 1gr/dl, comporta um risco aumentado de
infecção. Abaixo deste nível, a actividade opsónica é desprezível. A PBE acontece 10
vezes mais em doentes hospitalizadas com baixo teor proteico na ascite.
A hemorragia gastrointestinal é um factor de elevado risco de infecção do liquido ascítico, na medida em que promove a translocação de bactérias.
O mais importante factor de risco da PBE,é ter ocorrido um episódio anterior. Dois terços desses doentes desenvolvem recorrência da infecção no prazo de um ano.
B – CLÍNICA
Cerca de 10% dos doentes com ascite cirrótica desenvolvem PBE anualmente. A infecção do liquido ascitico ocorre em percentagens que vão até 25% nos doentes cirróticos após a admissão hospitalar.
586
FÍGADO - Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea
A mortalidade intra-hospitalar dos cirróticos infectados é de cerca de um terço, e a
mortalidade relacionada com a PBE situa-se abaixo dos 10%.
A apresentação clínica é variável; um terço dos doentes não evidencia os sinais e sintomas clássicos de PBE.
Sintomas de PBE: dor abdominal, naúsea, vómitos, calafrios, diarreia, encefalopatia.
Sinais de PBE: defesa abdominal, febre, hipotensão, taquicardia, leucocitose, azotémia, hiperbilirrubinémia.
A ocorrência de alguns destes sintomas ou sinais num doente com ascite obriga à execução de paracentese urgente, para exclusão de infecção do liquido ascítico.
C – PBE E VARIANTES
1. A PBE é caracterizada pela existência de cultura positiva no liquido ascítico (usualmente um único microorganismo) e por uma contagem dos neutrófilos poliformonucleares ≥ 250 células/mm3, na ausência de conhecida ou suspeita fonte cirúrgica de
infecção intra-abdominal.
2. Uma variante é a ascite neutrocítica com cultura negativa. A contagem de neutrófilos no líquido ascítico é ≥ 250/mm3, a cultura é negativa e não existe aparente fonte
de infecção intra-abdominal.
É consequência, na maior parte dos casos, de técnicas de cultura insatisfatórias.
Pode resultar da resolução de colonização bacteriana transitória por acção das propriedades antibacterianas do liquido ascítico (complemento, opsoninas, imunoglobulinas, etc).
Uma exposição recente a antibióticos pode suprimir a infecção do liquido ascítico.
Podem existir outras causas confundíveis com PBE: carcinomatose peritoneal, pancreatite, tuberculose peritoneal, doenças do conectivo, hemorragia no liquido ascítico.
Esta variante apresenta a mesma mortalidade da PBE, pelo que exige o mesmo
tipo de tratamento
3. Uma segunda variante da PBE é a bacterascite monomicrobiana não neutrocítica,
definida pela positividade da cultura associada a um padrão normal na contagem dos
neutrófilos (< 250 células/mm3).
Embora estes doentes apresentem usualmente formas menos severas de doença
hepática, não existe diferença nos níveis das proteínas totais no liquido ascítico, em
comparação com a PBE.
587
Doenças do Aparelho Digestivo
A evolução da bacterascite é determinada pela presença ou ausência de sintomas ou
sinais clínicos associados. Nas formas assintomáticas, há tipicamente regressão
espontânea sem tratamento antibiótico. As formas sintomáticas têm o mesmo tratamento da PBE.
Algumas destas variantes podem resultar de contaminação exterior (staphylococcus
aureus, staphylococcus epidermidis).
4. A bacterascite polimicrobiana indica perfuração inadvertida do intestino pela agulha de paracentese. Na cultura evidenciam-se múltiplos microorganismos, sendo normal a contagem de neutrófilos (< 250/mm3). Deve repetir-se a paracentese para detectar uma resposta neutrofílica, que impõe antibioterápia. A maioria destas situações
regridem espontaneamente, sem desenvolvimento de peritonite secundária.
5. A peritonite bacteriana secundária diferencia-se da PBE pela existência de uma
fonte conhecida ou suspeita de infecção intra-abdominal (por ex. víscera perfurada ou
abcesso intra-abdominal). É caracterizada pela existência de neutrófilos > 250/mm3,
com cultura positiva (frequentemente com múltiplos agentes infecciosos intestinais).
São dados sugestivos de peritonite bacteriana secundária: proteínas totais > 1 gr/dl,
glicose < 50 mgr/dl, LDH > limite superior do padrão normal no soro. Os estudos imagiológicos (radiografias simples do abdómen e estudos contrastados do tracto gastrointestinal) podem fornecer indicações decisivas. A intervenção cirúrigica é mandatória.
D – TRATAMENTO
O tratamento correcto da PBE impõe a realização de paracentese diagnóstica.
É fortemente recomendado o tratamento empírico, antes do resultado da cultura,
desde que a contagem de neutrófilos exceda 250 células/mm3.
O regime terapêutico mais apropriado depende do conhecimento da flora bacteriana
responsável. Os microorganismos mais comuns incluem a Escherichia coli (43%),
Klebsiella pneumoniae (11%) e espécies de Streptococcus (23%). Raramente se detectam organismos anaeróbios, excepto na peritonite secundária. Os fungos não são
causa de PBE.
Os antibióticos recomendados são as cefalosporinas de 3ª geração. Os aminoglicosídeos estão contra-indicados na cirrose com ascite.
A cefotaxima permite uma cobertura antibiótica de mais de 94% da flora responsável
pela PBE, e é também o antibiótico de escolha no tratamento empírico. A dose recomendada é de 2 gr. i.v. cada 8 horas.
Nenhum outro regime antibiótico estudado revelou superioridade relativamente à
588
FÍGADO - Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea
cefotaxima. A administração deste antibiótico deve fazer-se pelo menos durante 5
dias. Não se evidenciou benefício com a administração do fármaco durante 10 dias.
Está indicado repetir a paracentese quando se suspeita de peritonite secundária (cirúrgica) ou se a resposta à cefotaxima não ocorre. Neste caso, pode estar em jogo um
microorganismo resistente ao antibiótico.
E – PROFILAXIA
ANTIBIOTERÁPIA PROFILÁCTICA
A norfloxacina, uma fluoroquinolona de dificil absorção, tem sido utilizada em cirróticos para descontaminação selectiva intestinal. Oferece várias vantagens para esse
efeito: pequena absorção quando administrada por via oral (± 30%), eficácia contra
microorganismos Gram-negativos, a principal flora da PBE, ao mesmo tempo que
poupa os Gram-positivos e os anaeróbios, pelo que não ocorre grave desequilibrio do
eco-sistema intestinal. Outros agentes estudados incluem a ciprofloxacina e o trimetoprim-sulfametoxazol.
GRUPOS DE RISCO DE PBE
Doentes hospitalizados com ascite de baixo teor proteico (proteinas totais no fluido
ascítico < 1.5 gr/dl). A profilaxia com norfloxacina oral, na dose de 400 mgr/dia, durante a hospitalização, revelou-se muito benéfica.
Doentes cirróticos com hemorragia gastrointestinal. Evidenciam alto risco de PBE por
aumento da translocação de bactérias para a cavidade peritoneal. A profilaxia com 400
mgr de norfloxacina oral, duas vezes/dia, iniciada imediatamente após o exame endoscópico de urgência e continuada durante 7 dias, evidenciou uma diminuição da incidência de infecções gerais.
Os doentes que recuperaram de um episódio de PBE, evidenciam uma elevada taxa
de recorrência da infecção, com considerável mortalidade associada. A administração
de norfloxacina oral, na dose diária de 400 mgr, após a recuperação do episódio de
PBE, evidenciou uma diminuição significativa de probabilidade de PBE recorrente, de
68% para 20% ao cabo de 1 ano, sem alteração da mortalidade global.
589
Doenças do Aparelho Digestivo
RESERVAS À ANTIBIOTERÁPIA PROFILÁCTICA DE ROTINA NA PBE
A administração profiláctica de norfloxacina, durante longos períodos de tempo, induz
o desenvolvimento de organismos resistentes às quinolonas em cerca de 50% dos
doentes tratados. Há receio de desenvolvimento de quadros de PBE por
Gram-positivos, incluindo Enterococcus, anaeróbios e fungos.
Apesar de diminuir de forma indiscutível a incidência de episódios infecciosos e de
quadros de PBE, a profilaxia de rotina com norfloxacina não demonstrou, até agora,
benefício na taxa de mortalidade.
O custo do tratamento profiláctico é significativo.
A norfloxacina pode induzir reacções alérgicas, disfunção renal (nefrite intersticial) problemas gastrointestinais, candidíase oral e colite pseudomembranosa.
590
FÍGADO - Ascite e Peritonite Bacteriana Espontânea
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FÍGADO - Complicações Sistémicas da Doença Hepática
SECÇÃO IV - FÍGADO
CAPÍTULO XXIX
COMPLICAÇÕES SISTÉMICAS DA DOENÇA HEPÁTICA
1. Síndrome Hepato-Renal
2. Encefalopatia Hepática
3. Síndromes Hepato-Pulmonares
4. Disfunção Endócrina
5. Distúrbios da Coagulação
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Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Complicações Sistémicas da Doença Hepática
1. SINDROME HEPATO-RENAL
1 – DEFINIÇÃO
Trata-se de uma situação clínica que ocorre em doentes com hepatopatia crónica
avançada, insuficiência hepática e hipertensão portal, caracterizada por insuficiência
renal e distúrbios marcados na circulação arterial e na actividade dos sistemas endógenos vasoactivos. No rim ocorre acentuada vasoconstrição, de que resulta redução
no ritmo de filtração glomerular, enquanto que na circulação extra-renal há predomínio de vasodilatação arterial, que induz diminuição na resistência vascular periférica
e hipotensão arterial. A sindrome hepato-renal (SHR) acontece sobretudo no contexto
da cirrose hepática avançada, mas pode desenvolver-se também noutras doenças
hepáticas crónicas associadas a insuficiência hepática severa e hipertensão portal,
designadamente na hepatite alcoólica e na insuficiência hepática aguda.
2 – PATOFISIOLOGIA
A característica patofisiológica essencial da SHR é a vasoconstrição da circulação
renal. Os rins estão estruturalmente intactos. O mecanismo dessa vasoconstrição não
se encontra ainda esclarecido, postulando-se a intervenção de múltiplos factores que
actuariam na circulação renal, uns aumentando a vasoconstrição, e outros diminuindo a vasodilatação.
No tocante aos factores vasoconstritores, reclama-se a intervenção dos seguintes:
angiotensina II, noradrenalina, neuropeptídeo Y, endotelina, adenosina e leucotrienos.
Quanto aos factores vasodilatadores, apontam-se os seguintes: prostaglandinas,
óxido nítrico, peptídeos natriuréticos e sistema calicraína-quinina.
A teoria actualmente mais aceite na patogénese da SHR, é a teoria da vasodilatação
arterial, esquematizada no quadro seguinte:
595
Doenças do Aparelho Digestivo
CIRROSE
Vasodilatação arterial esplâncnica
Contracção do volume arterial
Activação de factores de vasoconstrição
Vasoconstrição renal
Síntese renal
de
vasoconstritores
↓
Síntese renal
de
vasodilatadores ↓
SHR
Segundo esta teoria, a contracção do volume arterial resultante da vasodilatação
esplâncnica, induziria uma progressiva activação de sistemas vasoconstritores (por ex.
renina-angiotensina, sistema venoso simpático) que determinariam vasoconstrição
não só a nível renal, mas também noutros leitos vasculares (membros superiores e
inferiores). A área esplâncnica escaparia ao efeito dos vasoconstritores, nela persistindo uma acentuada vasodilatação, provavelmente em consequência da libertação local
de potentes estímulos vasodilatadores. O desenvolvimento de hipoperfusão renal que
culminaria na SHR resultaria de uma activação máxima de sistemas vasoconstritores
renais não equilibrados por factores vasodilatadores, da diminuição na síntese destes, ou do incremento na produção de factores vasoconstritores.
3 – CLINICA E LABORATÓRIO
As manifestações clínicas e laboratoriais da SHR incluem uma combinação de sinais
e sintomas relacionados com a insuficiência renal, circulatória e hepática.
a) Insuficiência renal
O início pode ser rápido ou insidioso, associando-se a marcada retenção de sódio e
de água, de que resultam ascite, edema e hiponatrémia de diluição.
Descrevem-se dois tipos de SHR:
Tipo I (SHR aguda)
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FÍGADO - Complicações Sistémicas da Doença Hepática
Aumento rápido e progressivo do azoto ureico e da creatinina num período de
1-14 dias, com valores de azoto ureico entre 60-120 mgr/dl, e de creatinina entre
2-8 mgr/dl.
Anúria ou oligúria, e hiponatrémia.
Icterícia, encefalopatia, coagulopatia.
Tipicamente observada em doentes com hepatite alcoólica ou insuficiência hepática fulminante.
Doentes frequentemente admitidos com valores normais de creatinina; a insuficiência renal desenvolve-se durante a hospitalização.
Prognóstico mau: tempo de sobrevida média inferior a duas semanas.
Tipo II (SHR crónica)
Insuficiência hepática lentamente progressiva, com aumento da ureia e da creatinina ao longo de semanas ou meses.
Associada a doença hepática crónica avançada, ainda que relativamente estável.
Responde temporariamente à expansão do volume plasmático.
Associada a ascite diurético-resistente.
Sobrevida mais longa do que no tipo agudo, embora mais curta do que em doentes com ascite sem insuficiência renal.
Dado que a SHR é uma forma de insuficiência renal funcional, as características da
urina são as da azotémia pré-renal, com oligúria, baixa concentração de sódio na
urina, e aumento da osmolaridade urinária e da relação urina/plasma. Actualmente,
os índices urinários não são considerados essenciais para o diagnóstico da SHR.
b) Insuficiência circulatória
A insuficiência circulatória dos quadros de SHR é caracterizada por:
Aumento do débito cardíaco
Hipotensão arterial
Diminuição da resistência vascular sistémica
Aumento do volume sanguíneo total
Aumento da actividade dos sistemas vasoconstritores
Aumento da pressão portal
Shunts porto-sistémicos
Diminuição da resistência vascular esplâncnica
Aumento da resistência vascular renal
Aumento da resistência nas artérias braquial e femural
Aumento da resistência vascular cerebral
597
Doenças do Aparelho Digestivo
c) Insuficiência hepática
A maioria dos doentes evidenciam sinais de insuficiência hepática avançada, particularmente icterícia, coagulopatia, deficiente estado nutricional e encefalopatia. Em certos casos a insuficiência hepática é moderada. Em geral, os doentes com SHR tipo I
evidenciam graus mais avançados de insuficiência hepática.
4 – FACTORES PRECIPITANTES
Nalguns doentes, a SHR desenvolve-se na ausência de factores precipitantes aparentes.
As infecções bacterianas, particularmente a peritonite bacteriana espontânea, são
considerados factores precipitantes. Em cerca de um terço dos doentes com PBE,
desenvolve-se um quadro de insuficiência renal, na ausência de choque e apesar da
antibioterápia. Em aproximadamente um terço destes doentes, a insuficiência renal
é reversível, mas nos restantes o processo é irrecuperável, mesmo que jugulada a
infecção (na maioria dos casos trata-se de SHR tipo I, com elevada mortalidade
intra-hospitalar).
Embora raramente, descrevem-se casos de SHR após paracenteses terapêuticas, sem
expansão plasmática, razão porque alguns autores preconizam a administração de
albumina i.v. quando se realizam paracenteses de grande volume.
A hemorragia gastrointestinal tem sido classicamente considerada um factor precipitante de SHR. Contudo, esta é rara em doentes com cirrose (10%), e ocorre usualmente em doentes que desenvolvem choque hipovolémico, na maior parte dos casos
associado a hepatite isquémica, pelo que se postula que a insuficiência renal neste
contexto estará provávelmente relacionada com o desenvolvimento de necrose tubular aguda, não sendo de origem funcional.
5 – DIAGNÓSTICO
A – CRITÉRIOS DE DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de SHR baseia-se nos critérios apontados no quadro seguinte:
598
FÍGADO - Complicações Sistémicas da Doença Hepática
Critérios Major *
• Baixa filtração glomerular renal, traduzida em niveis séricos de creatinina > 1.5 mgr/dl ou
clearance da creatinina nas 24 horas inferior a 40 ml/minuto.
• Ausência de choque, infecção bacteriana, perdas fluidas e tratamento com fármacos
nefrotóxicos.
• Ausência de recuperação sustentada da função renal após suspensão de diuréticos e
expansão do volume plasmático com 1.5 L de um expansor do plasma.
• Proteinúria inferior a 500 mgr/dia e ausência de uropatia obstrutiva ou doença do parênquima renal no exame ecográfico.
Critérios Adicionais **
• Volume urinário inferior a 500 ml/dia.
• Sódio urinário inferior a 10 mEq/l.
• Osmolaridade urinária > osmolaridade plasmática.
• Glóbulos vermelhos na urina < 50 por campo.
• Natrémia < 130 mEq/l.
* Todos presentes para o diagnóstico de SHR
** Não necessários para o diagnóstico; no entanto suportam a evidência de SHR.
B – DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
O diagnóstico diferencial da SHR deve estabelecer-se com as seguintes entidades:
a) Necrose tubular aguda
Ocorre com relativa frequência em doentes com cirrose e ascite, porque são amiúde
expostos a hipotensão (por ex. hemorragia), sepsis ou fármacos nefrotóxicos. Pode
ser difícil estabelecer a diferença entre necrose tubular aguda (NTA) e SHR. Os doentes com NTA apresentam usualmente um sedimento urinário activo (cilindros granulosos) e uma excreção urinaria de sódio > 10 mEq/l. No entanto há excepções, pelo que
este parâmetro não é fidedigno. O prognóstico é reservado, mas menos grave do que
o da SHR.
b) Insuficiência renal induzida por fármacos
Os AINE’s, porque bloqueiam a síntese de prostaglandinas (vasodilatadores) podem
induzir um quadro de insuficiência renal.
Os aminoglicosídeos estão relativamente contra-indicados em doentes com ascite.
Podem induzir insuficiência renal e nomeadamente NTA.
Agentes de contraste radiológico i.v.
Diuréticos. Devem ser suspensos em todos os doentes com suspeita de SHR.
599
Doenças do Aparelho Digestivo
c) Glomerulopatias
A crioglobulinémia e a nefropatia IgA podem induzir quadros confundíveis com a SHR.
d) Azotémia pré-renal
A deplecção do volume intravascular pode induzir azotémia pré-renal. É o que pode
suceder com a utilização de diuréticos, com o vómito, a diarreia e paracenteses terapêuticas sem reposição do volume intravascular. É difícil distinguir entre azotémia
pré-renal e SHR com base no sódio urinário, na diurese ou na clearance da creatinina. A existência de um evento precipitante (por ex. vómito) e a evidência clínica de
deplecção de volume (por ex. alterações ortostáticas na pressão arterial ou ritmo cardíaco, aumento do hematócrito e das proteínas plasmáticas) sugerem o diagnóstico
de azotémia pré-renal, que melhora com a reposição do volume plasmático.
Na tabela que segue, comparam-se os achados urinários em várias destas situações:
ACHADOS URINÁRIOS EM VÁRIAS SITUAÇÕES CLÍNICAS
Azotémia
pré-natal
< 10
↓
Normal
> soro
<1
< 30:1
SHR
NTA
< 10
↓
Normal
> soro
<1
> 30:1
→
>30
Variável
Cilindros
= soro
>1
< 20:1
Variável
↓
↓
• Na urinário (mEq/l)
• Débito urinário
• Sedimento urinário
• Osmolaridade (urina)
• FENa *
• Creatinina (urina : plasma)
• Resposta à expansão do volume
Cirrose com
ascite
Usualmente < 40
Normal
Normal
Usualmente < soro
<1
−
→
* FENa (excreção fraccionada de Na)
C – METODOLOGIA DE DIAGNÓSTICO
História e exame físico: hemorragia gastrointestinal, sepsis (hemocultura, urocultura,
liquido ascítico), vómito, diarreia, choque, insuficiência cardíaca, coagulação vascular
disseminada.
Fármacos: revisão de ingestão corrente ou recente. Suspender diuréticos.
Testes laboratoriais: creatinémia, azotémia, natrémia, osmolaridade, sumária de urinas, recolhas das urinas das 24 horas para medir: débito, sódio, creatinina, proteínas
e osmolaridade.
Ecografia renal para exclusão de uropatia obstrutiva.
Expansão do volume plasmático com 1.5 litros de fluidos.
Rever causas específicas de insuficiência renal envolvendo o fígado:
600
FÍGADO - Complicações Sistémicas da Doença Hepática
Fígado previamente normal
Insuficiência cardíaca
Choque
Sindrome HELLP (hemolise, testes hepáticos ↑, plaquetas ↓)
Infecção (leptospirose, tuberculose, malária)
Doenças do conectivo
Sindrome de Reye
Doenças afectando fígado e rins
Rim poliquístico, doença de Caroli
Amiloidose
Sarcoidose
Crioglobulinémia por hepatite C
Poliarterite nodosa por hepatite B
Nefropatia IgA na doença hepática alcoólica
Insuficiência renal na doença hepática crónica
Induzida por fármacos
Toxinas
Deplecção do volume intravascular
Sindrome hepato-renal (aguda, crónica)
6 – TRATAMENTO
A – TRATAMENTO STANDARD
Restrição sódica (até 2 gr/dia).
Se natrémia < 125 mEq/l, restrição de fluidos até 1500 cc/dia.
Tratar infecções e hemorragia digestiva.
Expansão com pelo menos 1.5 litros de fluidos intravasculares.
Avisar o doente e/ou família do mau prognóstico.
Considerar a hipótese de transplantação hepática.
B – TRATAMENTOS ESPECÍFICOS
Considerar as seguintes hipóteses:
Ornipressina (análogo da vasopressina)
601
Doenças do Aparelho Digestivo
Aprotidina i.v.: melhora a natriurese
TIPS: pode melhorar a função renal
Tratamentos ineficazes:
Hemodiálise, diálise peritoneal: problemas de hipotensão, hemorragia e infecção.
A primeira pode ser útil na fase pré-transplante
Simpatectomia lombar
Expansão do volume plasmático
Vasodilatadores intra-renais: prostaglandinas A1 e E1, misoprostol, agonistas
β-adrenérgicos, acetilcolina, papaverina
Vasodilatadores ou vasoconstritores sistémicos: bloqueadores dos canais de cálcio,
dopamina
Shunts de LeVeen ou de Denver
Paracentese
Head-out water immersion
7 – PROGNÓSTICO
O prognóstico da SHR é mau. Sobrevida média: 10-14 dias. 75% dos doentes morrem
ao cabo de 3 semanas e 90% às 8 semanas. A sobrevida é mais longa nos doentes
com SHR tipo II.
Cerca de 4-10% dos doentes podem recuperar de insuficiência renal severa, com
sobrevida prolongada.
2. ENCEFALOPATIA HEPÁTICA
1 – DEFINIÇÃO
A encefalopatia hepática (EH) compreende um amplo espectro de alterações neuropsiquiátricas que ocorrem em doentes com disfunção hepática significativa, relacionada com uma das seguintes situações:
Insuficiência hepática aguda
Cirrose com ou sem shunts porto-sistémicos
Shunts porto-sistémicos sem cirrose
A EH associada a insuficiência hepática aguda é designada de ALFA-HE (acute liver failure – associated hepatic encephalopathy), na recente nomenclatura internacional.
602
FÍGADO - Complicações Sistémicas da Doença Hepática
As formas de EH associadas a doença hepática crónica e/ou shunt porto-sistémico,
podem ter uma variegada apresentação clínica:
EH subclínica
Episódios simples ou recorrentes de EH
EH crónica
Degenerescência hepatocerebral adquirida (muito rara)
2 – PATOFISIOLOGIA
É ainda desconhecida a patofisiologia da EH. Três conceitos devem ser sublinhados:
Substrato anatómico na área esplâncnica
Debate-se desde há longa data a contribuição relativa da disfunção hepatocelular v.
shunt porto-sistémico na patogénese da encefalopatia. Postula-se actualmente que a
posição mais correcta é a que defende que a EH resulta da combinação da disfunção
hepática e das colaterais porto-sistémicas.
Toxinas circulantes
A natureza das toxinas em circulação responsáveis pela EH, continua a ser um tópico
controverso, desde as primeiras descrições do papel patogénico da amónia. Os factores que têm sido implicados na patogénese da EH, encontram-se explicitados no quadro seguinte:
FACTORES IMPLICADOS NA PATOGÉNESE DA EH
1. Amónia
2. Toxinas sinérgicas
Mercaptanos, fenóis, ácidos gordos de cadeia curta, potenciam o efeito da amónia no
cérebro.
3. Falsos neurotransmissores
Desequilíbrio entre o aumento dos aminoácidos aromáticos e a diminuição dos aminoácidos de cadeia ramificada, favorece a entrada dos primeiros no cérebro.
4. GABA/Benzodiazepinas endógenas
A activação do tónus GABA central seria dependente de substâncias (endozepinas) que
interagem com receptores do GABA (ácido gama-aminobutírico). Estudos recentes apontam para a activação de receptores periféricos das benzodiazepinas.
5. Citocinas
Postulou-se recentemente um papel patogénico do TNF-α, IL-1β e IL-6.
603
Doenças do Aparelho Digestivo
Natureza das anomalias cerebrais
A EH é uma disfunção metabólica cerebral reversível, não se detectando destruição
neuronal. No entanto, quer nas formas agudas de EH, quer nas formas crónicas, há
um achado consistentemene detectado: a tumefacção dos astrócitos, nomeadamente
os astrócitos Alzheimer tipo II. Esta tumefacção seria devida à acumulação de glutamina, um produto de decomposição da amónia. Estas anomalias patológicas apontam
para o papel importante dos astrócitos na génese da encefalopatia, de tal forma que
a EH é actualmente considerada uma “gliopatia”.
Apesar das várias hipóteses patogénicas postuladas, a neurotoxicidade pela amónia
continua a ser a teoria com melhor suporte experimental.
3 – DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da encefalopatia hepática apoia-se nos seguintes critérios:
A – Dados sugestivos de doença hepática oculta e/ou shunt porto-sistémico
História passada de toxicodependência (hepatite B ou C)
História familiar de cirrose (hemocromatose)
Residência em zonas endémicas de esquistossomiase
Sepsis umbilical (trombose de veia esplâncnica)
História de pancreatite (trombose da veia esplénica)
História passada de hepatite (hepatite B ou C, hepatite alcoólica)
Tratamento com drogas hepatotóxicas
B – Sinais físicos sugestivos de hepatopatia
Fetor hepaticus
Aranhas vasculares
Ginecomastia
Rarefacção pilosa (no homem)
Atrofia testicular
Atrofia muscular
Icterícia e equimoses
Anel de Kaiser-Fleischer
Esplenomegália e/ou hepatomegália
Ascite e/ou edema. Circulação colateral
Amenorreia
C – Anomalias nos testes laboratoriais
Amoniémia ↑
Hipergamaglobulinemia
Leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia
Níveis de glutamina ↑ no liquido cefalo-raquidiano
604
FÍGADO - Complicações Sistémicas da Doença Hepática
Diminuição na relação aminoácidos de cadeia ramificada/aminoácidos aromáticos
Testes serológicos das hepatites
D – Perturbações do estado mental e neuro-musculares
O espectro destas perturbações poderá ser esquematizado da seguinte forma:
Grau de
Estado de
encefalopatia consciência
Função intelectual
Personalidade /
comportamento
Distúrbios
neuro-musculares
GRAU I
Hipersónia
Insónia
Inversão no
ritmo do sono
Resposta lenta
Limitação nos cálculos
(ligeira)
Capacidade de
atenção↓
Euforia ou depressão
Verbosidade
Irritabilidade
Tremor metabólico
Incoordenação muscular
Perturbação na escrita
Asterixis
GRAU II
Letargia
Sonolência
Desorientação temporal
Grave limitação nos
cálculos
Amnénia para eventos
passados
Perda da inibição
Alterações óbvias da
personalidade
Ansiedade/apatia
Comportamentos
inapropriados ou
bizarros
Fala pouco clara
Reflexos hipoactivos
Ataxia
GRAU III
Confusão
Semi-estupor
Paranóia ou medo
Fúria
GRAU IV
Estupor
Inconsciência
Desorientação espacial
Amnésia progressiva
Incapacidade de
cálculo
Perda da identidade
própria
Função intelectual
inexistente
Reflexos hiperactivos
Nistagmo
Babinski, Clonus
Rigidez
Pupilas dilatadas
Opistotonus
Coma
4 – TRATAMENTO
No tratamento da EH é fundamental distinguir três objectivos:
Excluir outras causas de encefalopatia
Identificar factores precipitantes
Tratar a encefalopatia hepática
a) Excluir outras causas de encefalopatia
Os doentes com disfunção significativa hepática podem apresentar quadros encefalopáticos distintos da encefalopatia hepática que temos vindo a descrever, ditados
pelas seguintes causas:
Sepsis
Hipoxémia
Hipercapnia
Acidose
605
Doenças do Aparelho Digestivo
Urémia
Sensibilidade do sistema nervoso central a drogas
Alterações electrolíticas profundas
Delirium tremens
Sindrome de Wernicke-Korsakoff
Hemorragia intracerebral
Sepsis do sistema nervoso central
Edema cerebral / hipertensão intracraneana
Hipoglicémia
Encefalopatia pancreática
Intoxicação por fármacos
b) Identificar factores precipitantes
A maioria dos doentes com doença hepática severa (exceptuando o caso da ALFA-HE),
apresentam um factor precipitante identificável responsável pela indução de um episódio de EH. A correcção desses factores é fundamental no tratamento da EH. Foram identificados os seguintes factores potencialmente precipitantes de quadros de EH:
Hemorragia gastrointestinal
Sepsis
Obstipação
Sobrecarga proteica na dieta
Desidratação
Fármacos activos sobre o sistema nervoso central
Hipocaliémia / alcalose
Pós-anestesia
Má adesão à terapêutica com lactulose
Métodos de descompressão portal (por ex. TIPS)
Obstrução intestinal ou íleo
Urémia
Desenvolvimento de hepatocarcinoma
c) Tratar a encefalopatia
I – Episódio agudo
A terapêutica actual da encefalopatia hepática baseia-se nos seguintes princípios:
a) Diminuir o teor nitrogenado do intestino
b) Induzir a eliminação extra-intestinal de amónia
c) Neutralizar as anomalias da neuro-transmissão central
606
FÍGADO - Complicações Sistémicas da Doença Hepática
a) Diminuir o teor nitrogenado do intestino
Proteínas na dieta.
Recomenda-se restrição protídica, não ultrapassando a dose de 1-1.5 gr/kilo de peso
corporal, distribuída fraccionadamente ao longo do dia. Recomendam-se proteínas de
vegetais e cereais.
Catarse.
A limpeza intestinal diminui a amoniémia no doente cirrótico, porque reduz a flora
bacteriana no cólon e o conteúdo intestinal de amónia. A irrigação, via sonda nasogástrica, com uma solução isotónica de manitol, 1 gr/kg, tem efeito benéfico.
Provávelmente terão o mesmo efeito as soluções de limpeza do cólon para realização
de colonoscopia.
Dissacarídeos não absorvíveis.
A lactulose e o lactitol continuam a posicionar-se como fármacos de 1ª linha no tratamento da EH. Como não são desdobrados no intestino delgado por falta das respectivas dissacaridases, estes produtos atingem o cólon, sendo aí metabolizados pela
flora intestinal, com formação de ácidos acético e láctico. A acidificação do cólon induz
catarse e favorece a passagem de NH3 para o lume do cólon, onde as bactérias utilizam a amónia como substrato metabólico. Os níveis da amoniémia baixam, bem
como o “pool” total da ureia do organismo.
O objectivo da terapêutica é conseguir dois ou três movimentos de fezes pastosas por
dia, o que usualmente se consegue com 15-45 cc destes produtos, duas vezes por
dia. O lactitol tem um sabor mais agradável do que a lactulose. Ambos os produtos
podem ser também aplicados em enema, provavelmente com resultados mais rápidos,
sobretudo em situações encefalopáticas de grau avançado. Utiliza-se um clister de
1000 cc (300 cc de lactulose + 700 c de água tépida).
Antibióticos.
Antes do advento da lactulose, a neomicina era rotineiramente utilizada. Actualmente
preferem-se os dissacarídeos. No entanto, os clisteres de neomicina têm efeito similar aos da lactulose, nas formas agudas de EH, quando ministrados durante 5 dias. A
neomicina também evidencia eficácia na encefalopatia aguda, se ministrada per os
na dose de 3-6 gr/dia, dividida ao longo do dia. O tratamento crónico com neomicina evidenciou riscos de nefro e ototoxicidade. Em alternativa tem sido utilizado também o metronidazol, que deve ser manipulado com prudência dado que a eliminação
hepática é reduzida, podendo desenvolver neurotoxicidade. A dose inicial deve ser de
500 mgr/dia.
607
Doenças do Aparelho Digestivo
b) Induzir a eliminação extra-intestinal de amónia
Zinco oral.
O zinco é um co-facor de todas as enzimas do ciclo da ureia, pelo que a sua administração melhora a ureogénese. O acetato de zinco, 220 mgr duas vezes por dia, está
especialmente indicado nos doentes com má nutrição.
Aspartato de ornitina.
Alguns estudos têm evidenciado o seu benefício, quer por via i.v. quer per os. Esta
combinação de aminoácidos fornece substrato para o ciclo da ureia e promove a síntese de glutamina a partir da amónia. A infusão e.v. de ornitina – aspartato na dose
de 20 gr/dia, durante 7 dias, tem revelado utilidade.
Benzoato de sódio.
Num estudo controlado, apurou-se que 10 gr de benzoato de sódio tinha efeito similar à lactulose, num contexto de encefalopatia aguda.
c) Neutralizar anomalias da neurotransmissão
Flumazenil.
Em administração e.v., este antagonista dos receptores das benzodiazepinas revelou
benefício no tratamento de casos de EH aguda.
Aminoácidos de cadeia ramificada/bromocriptina.
Estudos recentes revelaram benefício na utilização deste tipo de aminoácidos nos
estádios iniciais da EH. A bromocriptina, na dose de 30 mgr/dia, revelou benefício clinico no tocante à sintomatologia extra-piramidal.
II – Formas crónicas de EH (tratamento de manutenção)
Lactulose (30 cc 2x – 4x/dia), lactitol (12 gr 4x/dia) ou lactose (15-20 gr 4x/dia)
Dieta proteica baseada em vegetais
Dieta oral enriquecida com aminoácidos de cadeia ramificada
Zinco oral
Outras hipóteses terapêuticas: benzoato de sódio (5 gr per os 2x/dia); aspartato de
ornitina (6 gr per os 3x/dia).
III – Outras opções para EH intratável ou recorrente
Transplantação hepática
Modificação de shunts cirúrgicos ou TIPS existentes
TIPS na sindrome de Budd-Chiari
Exclusão do cólon (virtualmente abandonada)
Trombólise radiológica da veia porta + TIPS
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FÍGADO - Complicações Sistémicas da Doença Hepática
3. SINDROMES HEPATO-PULMONARES
As doenças hepáticas com hipertensão portal podem induzir aumento do fluxo, circulação hiperdinâmica e desequilíbrio entre vasoconstritores, vasodilatadores e outros
mediadores metabolizados ou sintetizados pelo fígado. As consequências pulmonares
da disfunção hepática podem ter relevância clínica significativa, distinguindo-se as
seguintes entidades:
CONSEQUÊNCIAS PULMONARES DA DOENÇA HEPÁTICA AVANÇADA
Entidade
• Sindrome hepato-pulmonar
Achado Clinicopatológico Predominante
Dilatações vasculares pulmonares induzindo vários
graus de hipoxémia
• Hipertensão porto-pulmonar
Vasoconstrição pulmonar/obliteração com ev. insuficiência cardíaca direita
• Deficiência em α1-antitripsina
Enfisema panacinar com obstrução ao fluxo expiratório
• Hidrotórax hepático
Efusão pleural (transudato) com subsequente atelectasia pulmonar
1 – SINDROME HEPATO-PULMONAR
É caracterizada pela tríade: doença hepática, hipoxémia arterial e dilatações vasculares intrapulmonares. Estas dilatações são pré-capilares e capilares, ocorrendo ainda
comunicações arterio-venosas. A hipoxémia resulta de um abaixamento da relação
ventilação/perfusão (ventilação com excesso de perfusão), e dos shunts anatómicos
(perfusão sem ventilação).
A doença hepática crónica acompanha-se de hipertensão portal na maioria dos casos,
e a hipoxémia traduz-se em valores de PaO2 < 70 mmHg ou em gradiente alveolo-arterial de oxigénio > 20 mmHg. As dilatações vasculares pulmonares podem ser evidenciadas de forma não invasiva por ecocardiografia contrastada ou mediante perfusão
pulmonar com tecnécio marcado com macroagregados de albumina (99mTcMAA). A perfusão pulmonar radioisotópica permite a quantificação do grau de dilatação vascular
e assiste na distinção entre causas vasculares e não vasculares da hipoxémia. Em 2030% dos doentes coexistem outros problemas pulmonares. A angiografia deve reservar-se para doentes com hipoxémia severa e resposta precária ao oxigénio inspirado
a 100%, nos quais poderá tentar-se a emboloterápia para obliteração das comunicações arterio-venosas.
A transplantação hepática pode resultar na completa resolução desta sindrome, que
aliás é em muitos centros uma indicação para essa intervenção, sobretudo na idade
609
Doenças do Aparelho Digestivo
pediátrica. A resolução da sindrome pode requerer até 15 meses após o transplante.
Até ao momento, não foram identificados os mediadores específicos vasculares que
estão na base da sindrome hepato-pulmonar. Alguns estudos postulam um aumento
da actividade da síntese do óxido nítrico no leito endotelial pulmonar.
2 – HIPERTENSÃO PORTO-PULMONAR
Está actualmente reconhecido que em cerca de 20% dos doentes com doença hepática avançada e hipertensão portal pode ocorrer um quadro de hipertensão arterial
pulmonar (pressão média na artéria pulmonar > 25 mmHg).
A etiologia desta situação prende-se com uma associação complexa entre o estado
hiperdinâmico com elevado fluxo circulatório, um excessivo volume plasmático central, e fenómenos pulmonares de vasoconstrição/obliteração não embólica. A designação de hipertensão porto-pulmonar deve ser reservada para este último processo, que
é raro (< 4%).
Os critérios de diagnóstico da hipertensão porto-pulmonar baseiam-se nos seguintes
achados:
Hipertensão portal
Pressão arterial pulmonar média > 25 mmHg
Resistência vascular pulmonar > 120 dines.s.cm-5
O rastreio da hipertensão porto-pulmonar é feito por Rx do tórax, ECG e, sobretudo,
ecocardiografia Doppler transtorácica, para estimar a pressão arterial sistólica pulmonar. Em certos casos há necessidade de realizar cateterismo cardíaco direito para
caracterizar adequadamente o perfil hemodinâmico do doente.
Ao contrário das limitadas opções terapêuticas médicas na sindrome hepato-pulmonar, tem sido promissora, no âmbito da hipertensão porto-pulmonar, a utilização de
epoprostenol i.v., um análogo da prostaglandina (PGI2) que evidencia potentes efeitos de vasodilatação arterial pulmonar. Efeitos secundários eventuais: trombocitopenia e esplenomegália progressiva.
Os resultados da transplantação hepática em doentes portadores de hipertensão
porto-pulmonar, são bastante inferiores aos obtidos na sindrome hepato-pulmonar. A
mortalidade pós-transplante é superior a 40%.
Uma investigação imunopatológica recente evidenciou uma deficiência relativa na
prostaciclina sintase em retalhos vasculares pulmonares de doentes com hipertensão
pulmonar severa e hipertensão portal.
610
FÍGADO - Complicações Sistémicas da Doença Hepática
3 – DEFICIÊNCIA EM α1-ANTITRIPSINA
A disfunção pulmonar (enfisema panacinar, bronquiectasias e inflamação das vias
aéreas) induzida por deficiência em α1-antitripsina (<800 mgr/l; normal 1200-2200)
representa em essência uma consequência vascular pulmonar de uma afecção hepática.
A síntese anormal da proteína α, resulta de uma mutação genética localizada no cromossoma 14, que é co-dominantemente expresso no hepatócito. A proteína anómala
acumula-se nas células hepáticas, não sendo libertada na circulação venosa adequadamente. A disfunção pulmonar correlaciona-se com a severidade dessa deficiência,
que por sua vez se correlaciona com a combinação de certos alelos. As manifestações
pulmonares mais comuns e significativas relacionam-se com os alelos Z ou S, especialmente nos fenótipos ZZ e SZ.
A expressão clínica mais dramática é o enfisema bolhoso, com severa obstrução expiratória. Em certos casos, raros, pode ocorrer a combinação de manifestações hepáticas e pulmonares severas. Se a sobrevida é prolongada, deve ser considerado o risco
de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. Em teoria, a transplantação hepática com normalização da concentração da proteína α, no soro, deveria estabilizar a
progressão da disfunção pulmonar.
4 – HIDROTÓRAX HEPÁTICO
Em menos de 10% de pacientes com cirrose hepática, desenvolve-se um derrame pleural unilateral ou bilateral, cuja patogenia é idêntica à da ascite, donde a designação
de hidrotórax hepático. Essas efusões pleurais são transudatos e raramente aparecem
na ausência de ascite.
A pressão negativa no espaço pleural condicionada pela inspiração, e a pressão peritoneal, facilita a penetração de fluido através de pequenos hiatos diafragmáticos.
Pode ocorrer dispneia e hipoxémia, por atelectasia pulmonar e estabelecimento de
shunts fisiológicos. O fluido pleural deve ser puncionado e analisado, se existe hepatocarcinoma, dor ou febre.
O tratamento médico inclui terapêutica diurética agressiva. No doente com ascite
refractária e toracocenteses repetidas, a colocação de um TIPS pode ser a medida
mais adequada. A obliteração do espaço pleural tem sido reportada em casos seleccionados. O hidrotórax hepático refractário, induzido por ascite incontrolável, é uma
indicação para transplantação hepática.
611
Doenças do Aparelho Digestivo
4. DISFUNÇÃO ENDÓCRINA
A presença de cirrose hepática avançada condiciona invariavelmente desregulação na
função de múltiplos sistemas endócrinos. Essa disfunção endócrina inclui as seguintes sindromes:
SINDROMES ENDÓCRINAS ASSOCIADAS À CIRROSE
MANIFESTAÇÃO ENDÓCRINA
• Hemocromatose
• Cirrose Biliar Primária
• Cirrose alcoólica
• Feminização e hipogonadismo
• Hipotiroidismo
• Diabetes
CARACTERÍSTICAS DIAGNÓSTICAS
Insuficiência das gónadas
Disfunção hipotalâmica
Diabetes
Doença tiroideia auto-imune
Osteopatia
Insuficiência das gónadas
Disfunção hipotalâmica
Estrogénio ↑
Testosterona livre e total ↓
Disfunção hipotalâmica
Atrofia testicular
Triodotironina ↓
Globulina-tiroxina →↑
Glicémia em jejum ↑
Resistência à insulina
COMENTÁRIOS
Os efeitos da cirrose sobre as hormonas sexuais e tiroideias, são os mais frequentes
e os que evidenciam mais impacto clínico. Estas anomalias endócrinas são frequentemente subvalorizadas, no entanto cerca de 60% dos doentes com cirrose apresentam
história de diminuição da líbido e impotência.
A feminização e o hipogonadismo no homem com cirrose resultam da diminuição em
testosterona e aumento relativo nos estrogénios em circulação. As características clínicas da feminização incluem: perda de líbido, diminuição na contagem dos espermatozóides, redução nas massas musculares, atrofia testicular, aranhas vasculares, rarefacção pilosa. A ginecomastia é também frequente, embora se pense que não resulta
somente do excesso de estrogénios. Na mulher, as anomalias endócrinas conduzem a
amenorreia, alterações menstruais e perda de líbido.
O hipotiroidismo é relativamente comum na cirrose hepática, embora as suas manifestações clínicas não sejam específicas, confundindo-se com as da cirrose. Todos os
doentes com esta enfermidade devem ser explorados no tocante à função tiroideia:
determinação dos níveis das hormonas da tiróide e da TSH.
612
FÍGADO - Complicações Sistémicas da Doença Hepática
O tratamento do hipotiroidismo melhora a fadiga, as anomalias metabólicas e outras
manifestações sistémicas da diminuição na produção da hormona tiroideia.
Vários ensaios clínicos avaliaram o papel da testosterona no tratamento da cirrose no
homem com feminização e hipogonadismo. Não se confirmaram as expectativas inicialmente criadas.
5. DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO
1 – INTRODUÇÃO
Dado que o fígado desempenha um papel complexo e central na hemostase, não surpreende a frequência de hemorragias – epistaxis, gengivorragias, equimoses, hemorragias do tracto digestivo – nos doentes com cirrose avançada.
No gráfico seguinte, apontam-se as anomalias hemostáticas que podem acontecer na
cirrose hepática:
VII, II, XIII
↓Fibrinogénio
Disfibrinogenemia
Factor VIII: C
↓ Fibrinólise
coagulação:
↓ Antitrombina III
↓ Proteína C
↓ Proteína S
↓ Plasminogénio
↓ Inibidores da
intrínseca
↓
↓
Fibrinólise
extrínseca
↓ ∝2-Antiplasmina
↓
↓ Plaquetas
↓Função das plaquetas
↓Factores XI, IX, X,
PAI-1
Trombose
Defeito na hemostase
primária
↓Formação de fibrina
Dissolução da fibrina
Coagulação vascular
disseminada
↓
HEMORRAGIA
613
Doenças do Aparelho Digestivo
2 – PATOFISIOLOGIA
Esquematicamente, são os seguintes os mecanismos patofisiológicos das anomalias
da coagulação:
Trombocitopenia
Esplenomegália (hiperesplenismo)
Destruição imunológica (IgG)
Produção diminuída de trombopoietina pelo fígado
Deficiência em ácido fólico e efeito tóxico directo do álcool (na cirrose alcoólica)
Disfunção plaquetar
Efeito inibitório dos FDP na agregação plaquetar
Dislipidémia adquirida
Etanol
Defeito intrínseco das plaquetas
Anomalias nos factores de coagulação
Diminuição da síntese hepática dos factores vit. K dependentes – VII, X, IX e II
↓ Síntese hepática de factor V
↓ Fibrinogénio: redução da síntese hepática, perda em espaços extravasculares
(ascite), consumo acelerado mediado pela trombina, catabolismo aumentado
Disfibrinogenémia (polimerização anormal da fibrina): excessivo teor em ácido siálico
Coagulopatia de consumo (coagulação vascular disseminada)
Libertação de substâncias pró-coagulantes a partir de hepatócitos necrosados
Endotoxinas de origem intestinal
Deficiência em antitrombina III
Fibrinólise anormal (acelerada)
Activação do plasminogénio no plasma (TPA ↑)
↓ Antiplasmina a2
↓ Fibrinólise endógena
Coagulação vascular disseminada
3 – AVALIAÇÃO LABORATORIAL
Em doentes com suspeita de cirrose, sobretudo em presença de discrasia sanguínea,
ou se o doente vai ser submetido a métodos invasivos ou cirurgia, é fundamental
estudar o perfil hemostático, integrado usualmente pela contagem de plaquetas,
614
FÍGADO - Complicações Sistémicas da Doença Hepática
tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial (TTP). Alguns autores
propõem também a mensuração do tempo de sangria para estudo da função das plaquetas, se bem que não seja um teste muito fiável. Em situações mais severas, é
importante solicitar outros testes: fibrinogénio, tempo de trombina (TT), factor V, factor VII e os FDP (produtos de degradação do fibrinogénio/fibrina).
ANOMALIAS HEMOSTÁTICAS NA DOENÇA HEPÁTICA E NA DEFICIÊNCIA EM VIT. K
Condição
Plaquetas
TP
TTP
Cirrose (estável)
Cirrose (descompen.)
Deficiência em Vit. K
N ou ↓
↓
N
↑
↑↑
↑↑
N ou ↑ ↓ ou N
↑ ou N
↓
↑ ou N
N
Factor V Factor VII
↓
↓↓
↓↓
TT
Fibrinogénio
FDP
↑ ou N
↑ ou N
N
N ou ↓
↓ ou N
N
N ou ↑
N ou ↑
N
4 – TRATAMENTO
A abordagem terapêutica da insuficiência hemostática deve ser individualizada em
função da natureza, local e extensão da hemorragia. Além disso, a correcção do distúrbio hemostático deve estar intimamente ligado e coordenado com outras medidas
terapêuticas fundamentais.
No âmbito da correcção da hemostase, devemos recordar a eventual necessidade de:
Transfusão de plaquetas.
Pode ser útil em doentes com trombocitopenia marcada e hemorragia severa. A aplicação de TIPS pode corrigir parcialmente a trombocitopenia, assim como a embolização esplénica parcial (complicações significativas). Na preparação para cirurgia, é
importante fornecer concentrado de plaquetas para atingir valores em torno de
100.000 /μl. A endoscopia, a paracentese, a toracocentese e a punção lombar podem
ser realizadas em segurança com valores acima de 50.000/μl. Ainda não se encontra
suficientemente testado o interesse clínico da trombopoietina recombinante.
Terapêutica com heparina.
Proposta inicialmente para situações de coagulação vascular disseminada, é uma atitude terapêutica actualmente não recomendada.
Concentrados de antitrombina III.
Benefício clínico ainda não suficientemente testado. Produto caro, com risco de transmissão de vírus.
Inibidores de fibrinólise (ácido aminocapróico, ácido tranexámico).
Actualmente não recomendados na rotina.
615
Doenças do Aparelho Digestivo
Plasma fresco.
Contém todos os factores da coagulação e inibidores presentes na circulação, sendo
por isso teoricamente o agente mais indicado para a correcção das anomalias da
hemostase. Na prática, contudo, a substituição efectiva é difícil dada a grande quantidade de plasma requerida para corrigir um tempo de protrombina muito alongado.
Além disso, a semi-vida dos factores V e VII é curta, pelo que são necessárias infusões continuadas ou intermitentes de plasma. Por outro lado, deve considerar-se a
hipótese, ainda que remota, de transmissão de vírus ou de outros agentes patogénicos.
Crioprecipitados de proteínas.
Úteis nas situações com marcada hipofibrinogenémia ou disfibrinogenémia.
Factor VIIa recombinante.
Evidencia eficácia na normalização do tempo de protrombina moderadamente prolongado, em indivíduos com cirrose sem hemorragia activa. Estão em curso ensaios terapêuticos do produto no âmbito das hemorragias na cirrose hepática com coagulopatia.
616
FÍGADO - Complicações Sistémicas da Doença Hepática
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618
FÍGADO - Doenças Hepáticas Auto-Imunes
SECÇÃO IV - FÍGADO
CAPÍTULO XXX
DOENÇAS HEPÁTICAS AUTO-IMUNES
1. Hepatite Auto-Imune
2. Cirrose Biliar Primária
3. Colangite Esclerosante Primária
619
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Doenças Hepáticas Auto-Imunes
1. HEPATITE AUTO-IMUNE
1. CONCEITO E EPIDEMIOLOGIA
Inicialmente designada de hepatite lupóide, por Mackay, a hepatite auto-imune (HAI)
é uma doença hepática necro-inflamatória de causa desconhecida, associada à presença de auto-anticorpos séricos específicos do fígado e/ou de auto-anticorpos não
específicos de órgão. A hipergamaglobulinémia é um achado típico, sendo também
característica a resposta favorável à corticoterápia.
O quadro histológico é usualmente caracterizado por infiltrado portal linfoplasmacitário e necrose periportal (“piecemeal necrosis” ou necrose marginal), podendo evoluir
para necrose focal do parênquima, formação activa de septos fibrosos e cirrose hepática.
O diagnóstico de HAI exige a exclusão de outras hepatopatias com apresentação clínica similar: hepatite crónica viral, hepatite tóxica, hemocromatose, doença de
Wilson, esteatohepatite não alcoólica, deficiência em ·1-antitripsina, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária e colangite auto-imune.
A prevalência estimada é de 50 e 200 casos por milhão de habitantes, respectivamente na Europa Ocidental e na América do Norte. Esta taxa de prevalência compara-se à
de outras doenças auto-imunes, como a cirrose biliar primária, o lúpus eritematoso
sistémico e a miastenia grave. Nestas áreas do globo, a HAI compreende até 20% das
situações de hepatite crónica.
A prevalência é mais elevada em indivíduos europeus e norte-americanos, de raça
branca, portadores dos haplotipos HLA-DR3 e –DR4.
Nas zonas de elevada endemicidade de hepatite viral (África e Ásia), a prevalência de
HAI é mais baixa. No Japão associa-se usualmente ao HLA-DR4.
É importante sublinhar que a maioria dos dados epidemiológicos actualmente disponíveis reportam-se ao período que precedeu a detecção do vírus da hepatite C.
2. ETIOPATOGENIA
Múltiplos agentes têm sido postulados como eventuais indutores da auto-perpetuação do processo imunitário da HAI (vírus, bactérias, químicos, drogas, genética), com
enfase recente nos vírus. Todos os principais vírus hepatotrópicos foram incriminados
na origem da HAI: vírus do sarampo, VHB, VHC, VHD, VHG, vírus do herpes simplex
e vírus Epstein Barr.
Embora existam várias observações que sugerem o desenvolvimento de processos de
621
Doenças do Aparelho Digestivo
HAI após infecções agudas por esses vírus, não está ainda indiscutivelmente comprovado o papel etiológico destes agentes infecciosos. Tão-pouco foi identificada, até ao
momento, uma droga específica como verdadeiro agente etiológico da HAI.
A existência de um fundo imunogenético especifico parece constituir um importante
requisito para o desenvolvimento da HAI. Esta resultaria de múltiplos factores, postulando-se a contribuição de dois mecanismos fundamentais: uma base genética específica, e um agente específico que desencadearia o processo auto-imunitário, eventualmente um vírus ou um agente químico. Outros cofactores poderiam ser necessários: por exemplo, as hormonas femininas, auto-antigénios ou factores ambientais,
designadamente o álcool, a nicotina e nutrientes.
Postula-se que a perda de tolerância contra o próprio fígado, num contexto de predisposição genética, é o mecanismo patogénico primário. Não está esclarecido se o
processo mórbido auto-agressivo se desenvolve espontaneamente, ou se agentes
ambientais específicos desencadeiam a HAI em indivíduos geneticamente susceptíveis. Auto-anticorpos contra o tecido hepático são indicadores desse processo autoimune. No entanto, nenhum dos auto-auticorpos até ao momento identificados evidencia efeito patogénico. Têm, no entanto, grande valor como meio de diagnóstico
laboratorial da HAI.
Vários estudos sugerem um papel central desempenhado pelos linfócitos T helper
(CD4) hiperactivos como mediadores da doença: no modelo animal da HAI, as células
T, e não o soro, transferem a doença; na imunohistologia, os linfócitos CD4 activados
predominam no infiltrado inflamatório; e in vitro a resposta das células T aos
auto-antigénios hepáticos correlaciona-se com a actividade da doença.
Como se referiu, está comprovada a susceptibilidade individual para a HAI. Com efeito, existe associação entre esta doença auto-imune e a existência do haplotipo HLA
A1-B8-DR3 ou DR4 Recentes avanços em biologia molecular, identificaram que nos
doentes com HAI tipo 1, ocorre uma elevada do haplotipo HLA-DRB1* 0301-DRB3*
0101-DQA1* 0501-DQB1* 0201, e uma forte associação secundária com um dos alelos
DR4, DRB1* 0401. O nosso conhecimento da susceptibilidade imunogenética para a
HAI é ainda incompleto. Prevê-se que futuros trabalhos de pesquisa poderão clarificar melhor este magno problema, nomeadamente no que respeita à identificação de
doentes em risco de desenvolverem um curso severo da doença ou síndromes
extra-hepáticos concomitantes.
3. ESPECTRO CLÍNICO
A hepatite auto-imune pode surgir em qualquer idade e em qualquer sexo, embora
ocorra mais frequentemente no sexo feminino, com um pico entre os 10 e 30 anos, e
um segundo pico na meia idade tardia.
622
FÍGADO - Doenças Hepáticas Auto-Imunes
Em cerca de 30% dos casos a apresentação é aguda, podendo mimetizar uma hepatite aguda viral. Por isso não deve ser utilizada nesta doença a designação de hepatite crónica activa auto-imune.
Nos restantes casos o início é insidioso, e a doença pode não ser reconhecida senão
numa fase avançada da lesão hepática.
Uma percentagem significativa de doentes apresentam icterícia. São comuns a anorexia, a fadiga e a amenorreia. A dor abdominal ocorre em 10 a 40%, e a febre acontece em percentagens que chegam a atingir os 20%.
A maioria dos doentes apresentam hepatomegália no exame físico, e em 50% dos
casos existe esplenomegália.
Entre 30 a 80% dos doentes houve progressão para um estádio de cirrose no momento da apresentação, e 10 a 20% evidenciam sinais de descompensação com ascite e,
menos frequentemente, encefalopatia. Cerca de 20% dos doentes apresentam varizes
esofágicas.
Ocorrem frequentemente manifestações extra-hepáticas: artropatias e edema periarticular (16-36%), erupções cutâneas maculopapulares ou acneiformes (20%), capilarite
alérgica, lichen planus e úlceras nos membros inferiores. Pode observar-se também
associação com colite ulcerosa, colangite primária esclerosante (particularmente em
crianças), tiroidite auto-imune, sindrome de Sjögren, acidose tubular renal, alveolite
fibrosante, glomerulonefrite, neuropatia periférica, doença de Gaves, anemia perniciosa, anemia hemolítica.
4. DIAGNÓSTICO
Perante a suspeita clínica de HAI devem ser solicitados os seguintes estudos:
Testes laboratoriais hepáticos.
Imunoglobulinas séricas.
Testes serológicos e eventualmente virológicos das hepatites virais.
Ceruloplasmina sérica, fenotipo da ·1-antitripsina e níveis séricos do ferro, transferrina e ferritina.
Biópsia hepática.
Pesquisa de auto-anticorpos (podem estar ausentar no início (10-20%) ou serem
intermitentes no decurso da doença):
Anticorpo antinuclear (ANA)
Anticorpo antimúsculo liso (ASMA)
Anticorpos LKM-1 (Liver Kidney microsome)
Além destes auto-anticorpos, correntemente utilizados na rotina clínica, foram
623
Doenças do Aparelho Digestivo
identificados outros auto-anticorpos específicos do figado, ocorrendo isoladamente, em associação entre si, ou com os acima descritos. Estes auto-anticorpos, ainda
em fase de estudo no âmbito da aplicação clínica, são os seguintes:
LSP (liver specific membrane lipoprotein)
SLA (soluble liver antigen)
LC (liver cytosolic antigen)
LP (liver-pancreas antigen)
ASGP-R (hepatocyte-specific asialoglycoprotein receptor antigen)
Efectuados os estudos acima indicados, estabelece-se um diagnóstico definitivo de
HAI desde que sejam satisfeitos os seguintes requisitos:
Ausência de exposição a drogas ou químicos hepatotóxicos. Consumo limitado de
álcool.
Testes serológicos ou virológicos negativos (VHA, VHB, VHC, VHD, Epstein-Barr,
citomegalovirus).
Transaminases elevadas. Hipergamaglobulinémia.
α1–antitripsina, cobre sérico, ceruloplasmina e metabolismo do ferro normais.
Na biópsia hepática: moderada a severa necrose marginal (“piecemeal necrosis”),
com ou sem hepatite lobular ou necrose confluente centro-portal.
Titulos dos auto-anticorpos ANA, ASMA ou LKM-1 > 1:80 no adulto, e > 1:20 na criança.
No caso de não serem satisfeitos todos estes critérios, o diagnóstico não pode ser
considerado definito.
A presença de alterações histológicas de colestase na biópsia, incluindo lesões dos
ductos biliares e ductopenia, ou alterações sugestivas de outras doenças (esteatose,
cobre, sobrecarga em ferro, agregados linfóides portais), depõem contra o diagnóstico de HAI.
A evidência de infecção por vírus, impede o diagnóstico definitivo de HAI.
Os doentes com auto-anticorpos convencionais negativos, mas que satisfazem outros
critérios e são seropositivos para o anti-SLA, anti-LP, anti-LC ou anti-ASGPR, justificam
um diagnóstico provável de HAI.
5. SUBTIPOS DA HAI
A – Hepatite Auto-Imune Tipo 1
Presença no soro de ANA e/ou ASMA. Os anticorpos anti-actina (ASMA) são específicos mas apresentam baixa sensibilidade (38-74%).
Ocorre em qualquer idade mas tipicamente apresenta uma distribuição etária
bimodal.
624
FÍGADO - Doenças Hepáticas Auto-Imunes
A maioria dos doentes são do sexo feminino (relação mulher: homem, 3,6.1).
Em cerca de 40% dos doentes ocorrem manifestações extra-hepáticas. A existência
de colite ulcerosa obriga à realização de colangiografia para exclusão de colangite esclerosante primária.
Início agudo em 40% dos casos, por vezes sob a forma de hepatite fulminante.
Dentre os novos auto-anticorpos em estudo, o anti-ASGPR é o mais promissor,
pelo seu valor no diagnóstico e no prognóstico.
Os haplotipos HLA-DR3 e DR4 são factores de risco de susceptibilidade independentes, sugerindo uma anomalia proligénica.
B – Hepatite Auto-Imune Tipo 2
Presença no soro de auto-anticorpos LKM1.
Afecta sobretudo crianças (2-14 anos).
20% dos doentes europeus são adultos, e só 4% dos pacientes norte-americanos
são adultos.
Pode ter uma apresentação aguda ou fulminante.
Comummente associada a doenças imunológicas concomitante: vitiligo, diabetes
mellitus, tiroidite.
Ocorrência frequente de auto-anticorpos específicos de orgão, designadamente
contra as células parietais, a tiróide e os ilhéus de Langerhans.
Concentrações de imunoglobulinas menos elevadas do que no tipo 1.
Progressão mais frequente para cirrose do que no tipo 1. Pior prognóstico.
Possíveis factores de susceptibilidade: HLA-B14, DR3 e CA4-QO
C – Hepatite Auto-Imune 3
Discutível como subgrupo distinto.
Presença de auto-anticorpos anti-SLA, dirigidos contra citoqueratinas 8 e 18.
ANA e anti-KLM 1 ausentes. Comummente presentes: ASMA (35%), anticorpos antimitocondriais (22%), factor reumatóide (22%) e anti-LSP (26%).
Anticorpos anti-SLA ausentes na hepatite crónica viral, mas presentes em 11% das
HAI tipo 1, sugerindo que o tipo 3 é uma variante e não uma entidade separada.
625
Doenças do Aparelho Digestivo
6 - VARIANTES DA HAI
A – Sindrome de Sobreposição com Cirrose Biliar Primário (CBP)
Definida por aspectos de hepatite auto-imune associada a anticorpos antimitocondriais (AAM) e/ou achados histológicos de lesão ou perda dos ductos biliares.
A maioria tem títulos de AAM ≤1:160 e rara seropositividade para anticorpos contra auto-antigénios M2.
Acumulação de cobre hepático em 20% dos casos, sugerindo CBP.
A terapêutica empírica com corticóides durante 3-6 meses melhora a hepatite autoimune arguindo contra o diagnóstico de CBP.
B – Sindrome de Sobreposição com Colangite Esclerosante Primária (CEP).
Definida por aspectos de hepatite auto-imune associada a doença inflamatória
intestinal, padrão bioquímico de colestase, evidência histológica de lesão dos ductos biliares e/ou resistência à corticoterápia
No exame colangiográfico evidenciam-se alterações radiográficas dos canais biliares intra e/ou extra-hepáticos, diagnósticas de sobreposição no contexto clínico da
HAI.
Aspectos histológicos de colangite fibrótica ou de colangite obliterativa, com
colangiograma normal, indicam uma variante dos pequenos ductos.
As chaves do diagnóstico são a doença inflamatória intestinal, a resposta deficiente à corticoterápia e/ou elevação sérica da fosfatase alcalina.
Os achados histológicos vão desde a hepatite periportal exclusiva, até hepatite
periportal associada a lesão ou obstrução dos ductos biliares.
É típica a resistência à corticoterápia, justificando-se o cancelamento deste tipo de
tratamento logo que se comprove a sua ineficácia.
C – Sindrome de Sobreposição com Hepatite Viral
A presença concomitante de infecção viral e de auto-anticorpos define a síndrome
de sobreposição de HAI e hepatite crónica viral.
Só em cerca de 4% de situações de HAI se detectam verdadeiras reacções positivas anti-VHC e anti-VHB. Em 10% das HAI que não respondem à corticoterápia,
detecta-se a presença do ARN-VHC.
Em cerca de 20% das hepatites crónicas virais detectam-se auto-anticorpos: ASMA
(10%), ANA (28%) e outros anticorpos, e concomitante doença imunológica. Os
títulos de ASMA e de ANA habitualmente são baixos.
O tratamento é seleccionado em função do quadro clínico dominante: doença
auto-imune predominante Definida por títulos de ASMA ou ANA ≥1:320, ou positi-
626
FÍGADO - Doenças Hepáticas Auto-Imunes
vidade simultânea para o ASMA e o ANA, quaisquer que sejam os títulos; ou doença viral predominante, definida por indiscutível infecção viral + anti-LKM1 ou infecção viral + seropositividade com títulos baixos (< 1: 320) para o ASMA ou ANA.
As alterações histológicas podem definir o predomínio auto-imune ou viral, mas a
sensibilidade é incerta.
O tratamento deve ser adequado à condição mais prevalente: corticoterápia para
as situações de predomínio auto-imune, e interferão para os casos de predomínio
viral. Os resultados devem ser avaliados aos 3 meses, considerando-se uma terapêutica alternativa se a resposta é fraca.
D – Colangite Auto-Imune
Apresenta aspectos comuns à HAI e à cirrose biliar primária sem evidência de anticorpos antimitocondriais.
É característica desta entidade a coexistência de ANA e/ou ASMA, colangiograma
normal, padrão bioquímico de colestase e achados histológicos de lesão dos ductos biliares.
Resposta variável à corticoterápia ou ao ácido ursodesoxicólico. Melhoria do quadro clínico e laboratorial, sem alteração no padrão histológico.
E – Hepatite Crónica Criptogénica
Apresenta todos os critérios da hepatite auto-imune, contudo sem os característicos auto-anticorpos.
Responde também à corticoterápia, como acontece na HAI.
Provavelmente representa uma forma de HAI que escapou à detecção pelos testes
imunoserológicos convencionais.
A utilização de testes mais sofisticados, designadamente o anti-SLA e o anti-LP, e
a repetição da pesquisa de auto-anticorpos tradicionais, recolocará muitas destas
formas de hepatite criptogénica no contexto da HAI.
7 - TRATAMENTO
A – INDICAÇÕES
São indicações absolutas para tratamento da hepatite auto-imune: sintomas incapacitantes, progressão clínica inexorável, transaminases ≥10 vezes o normal, transaminases ≥5 vezes o normal + gamaglobulina ≥2 vezes o normal, necrose hepática confluente, necrose multilobular.
São indicações relativas: sintomas ligeiros ou ausentes, transaminases 3-9 vezes o
627
Doenças do Aparelho Digestivo
normal, transaminases ≥ 5 vezes o normal e gamaglobulina < 2 vezes o normal, hepatite periportal.
Não justificam tratamento as situações caracterizadas por: ausência de sintomas com
dados laboratoriais discretos, prévia intolerância à prednisona e/ou azatioprina, transminases < 3 vezes o normal, citopenia severa, cirrose inactiva, hepatite portal e cirrose descompensada com hemorragia por varizes.
B – FÁRMACOS
A prednisona isolada ou em combinação com azatioprina, são as propostas actuais de
tratamento farmacológico. O regime da associação medicamentosa é preferível, na
medida em que se utilizam menores doses de corticóides.
Posologia: iniciar com 30 mgr/dia, durante a 1ª semana, reduzir para 20 mgr/dia na 2ª
semana, reduzir para 15 mgr/dia na 3ª e 4ª semanas, reduzir para 10 mgr até final do
tratamento. Associar, desde o início, azatioprina (50 mgr/dia).
Utilizando este último fármaco, é importante contar os leucócitos e as plaquetas
durante o tratamento, com intervalos de 6 semanas, para monitorizar a toxicidade
medular.
O doente deve ser submetido a controlos clínicos e laboratoriais cada seis meses
durante o tratamento, ou mais cedo no caso de surgir insuficiência hepática ou intolerância aos fármacos.
A ascite e a encefalopatia não contra-indicam esta terapêutica.
O doente com necrose multilobular no exame histológico, onde um tratamento de
duas semanas não normaliza pelo menos um parâmetro laboratorial ou melhora a
hiperbilirrubinémia, têm elevado risco de mortalidade, devendo ser avaliados para
transplantação hepática caso existam sinais de descompensação.
O tratamento deve ser prosseguido até obtenção de remissão, definida por: ausência
de sintomas, transaminases < 2 vezes o valor normal, normalização dos outros testes
bioquímicos e histologia hepática inactiva ou minimamente activa. A remissão ocorre
em cerca de 65% dos doentes, dentro de 2 anos.
Obtida a remissão deve reduzir-se paulatinamente a dose de corticóides e de azatioprina, durante um período de seis semanas.
Após o tratamento, cerca de 50% dos doentes mantêm a remissão, mas nos restantes acontece uma recidiva dentro de 6 meses. Neste caso, deve reinstituir-se o tratamento inicial. Se acontecer nova recidiva, deve prescrever-se terapêutica indefinida
628
FÍGADO - Doenças Hepáticas Auto-Imunes
com prednisona ou azatioprina, ou ponderar a transplantação hepática.
Em cerca de 10 % dos doentes, a associação corticóides + azatioprina, nas doses indicadas, não induz remissão. Nesses casos, deve ponderar-se o aumento das doses (por
ex. 30 mgr/dia de prednisona + 150 mgr/dia de azatioprina). Neste subgrupo de doentes há usualmente necessidade de terapêutica de manutenção durante anos, ou indefinidamente. Uma alternativa será a transplantação hepática.
Em cerca de 15% dos doentes ocorre toxicidade aos fármacos: obesidade intolerável,
compressão vertebral, citopenia severa, psicose, erupções cutâneas, náuseas e vómitos. Nesses casos, há necessidade de reduzir ou interromper os fármacos.
Outras propostas farmacológicas têm sido aventadas, encontrando-se ainda em fase
experimental: ciclosporina, tacrolimus, budesonido, ácido ursodesoxicólico, extratos
de hormona do timo, 6- mercaptopurina.
C – TRANSPLANTAÇÃO HEPÁTICA
Eficaz no doente descompensado onde falhou a corticoterápia . Outra indicação é a
forma aguda fulminante.
A sobrevida aos 5 anos é de cerca de 96%.
É rara a recorrência da doença no enxerto. Acontece sobretudo em doentes inadequadamente tratados com imunosupressão, ou em receptores HLA/DR3 – positivos de dadores HLA/DR3 – negativos.
2. CIRROSE BILIAR PRIMÁRIA
A cirrose biliar primária (CBP) é uma doença crónica colestática de etiologia desconhecida, que afecta predominantemente a mulher na idade média de vida.
Morfologicamente a CBP é caracterizada por inflamação portal e necrose das células
que tapetam os ductos biliares de pequeno e médio calibre.
A doença é caracterizada bioquimicamente por um quadro de colestase e imunologicamente pela presença, quase constante, de anticorpos antimitocondriais e menos
frequentemente por anticorpos antinucleares.
Embora a CBP seja uma doença progressiva, o ritmo de progressão é muito variável.
629
Doenças do Aparelho Digestivo
A fase terminal é caracterizada por hiperbilirrubinémia e morfologicamente por cirrose.
1. EPIDEMIOLOGIA
As estimativas de prevalência indicam 100-200 casos por milhão de habitantes, com
muito forte prevalência feminina (10:1) e uma idade média de diagnóstico na faixa dos
50-55 anos. A doença nunca foi descrita na infância ou na adolescência.
A prevalência da CBP em famílias com um membro afectado é de cerca de 4% (bastante mais elevada do que na população global). Similarmente, é comum a ocorrência de outras afecções de base imunológica nos parentes em 1º grau de doentes com
CBP. Existe uma fraca associação entre a doença e o antigénio HLA DR8. Também foi
reportado um excesso de frequência do haplotipo C4AQO.
2. ANOMALIAS IMUNOLÓGICAS E PATOGÉNESE
A – Anomalias Imunulógicas
O grande número de anomalias imunológicas da CBP sugere que a doença é causada
por alterações nos mecanismos da imunoregulação. Contudo não há evidência directa desta hipótese. As principais anomalias evidenciadas na CBP são:
Anticorpos Antimitocondriais (AAM)
Detectados em cerca de 95% dos doentes com CBP. Não são específicos para esta
doença e não afectam a sua evolução. Podem surgir, em pequena percentagem, na
hepatite auto-imune e nas hepatopatias por drogas.
Dentre os vários anticorpos antimitocondriais, destacam-se os anti-M2, dirigidos
sobretudo contra o componente E2 de complexos de desidrogenases cetoácidas localizadas na membrana interna das mitocôndrias.
Além dos anti-M2, descrevem-se outros anticorpos antimitocondriais na CBP. Anti-M4,
anti-M8 e anti-M9- A sua existência tem sido impugnada em estudos recentes.
Os alvos principais da reacção imunológica são os colangiócitos. Vários argumentos
sugerem que os anti-M2 não são citotóxicas. De facto, não se encontram sistematicamente presentes na CBP, e a severidade desta não se correlaciona com os titulos dos
anticorpos. Estes podem estar presentes, aliás, na ausência de lesões sugestivas de
necrose biliar.
630
FÍGADO - Doenças Hepáticas Auto-Imunes
Outros Auto-Anticorpos
Anticorpos antinucleares (em percentagem que pode atingir 70%)
Anticorpos anti-músculo liso
Anticorpos anti-tiroideus
Anticorpos linfocitóxicos
Anticorpos anti-plaquetares
Factor reumatóide
Elevação Sérica de Imunoglobulinas
Encontram-se níveis aumentados da IgM (no soro, altamente imunoreactivas).
Podem induzir falsos positivos em ensaios de detecção de imuno-complexos.
Associação com Doenças Auto-Imunes
Tiroidite, hipotiroidismo.
Artrite reumatóide.
Sindrome CREST (calcinose, fenómenos de Raynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia e telangiectasias).
Sindrome de Sjögren
Esclerodermia.
Anomalias na Imunidade Celular
Diminuição na regulação das células T.
Redução no número de linfócitos T circulantes.
Sequestração de linfócitos T nos espaços porta.
Testes cutâneos de hipersensibilidade retardada negativos.
B – PATOGÉNESE
Postulam-se dois mecanismos na indução da lesão hepática e dos síntomas clínicos
da CBP:
O processo inicial é a destruição crónica dos pequenos ductos biliares, presumivelmente mediada por linfócitos T activados. Admite-se que a lesão destrutiva inicial dos
ductos biliares seja causada por linfócitos T citotóxicos porque:
Em doentes com CBP os colangiócitos expressam quantidades excessivas de complexos antigénicos de histocompatibilidade da classe I (HLA-A, HLA-B e
HLAC) e antigénios HLA-DR da classe II.
As lesões biliares lembram as produzidas por linfócitos T citotóxicos, como sucede na rejeição de enxertos hepáticos.
Como noutras doenças auto-imunes, factores ambientais têm sido incriminados na
patogénese das lesões em hospedeiros geneticamente susceptíveis. Um desses
factores é a infecção bacteriana. Há dados que indicam a existência de reacção cru-
631
Doenças do Aparelho Digestivo
zada entre os anti-M2 e antigénios do Escherichia coli ou de outras bactérias
(Mycobacterium gordonii). Esses dados indicam que essas bactérias expressam o
componente E2 da piruvato – desidrogenase, que os colangiócitos de doentes com
CBP exibem em quantidades superiores ao normal.
O segundo mecanismo é a agressão química dos hepatócitos em áreas hepáticas
onde a drenagem biliar está comprometida pela destruição dos pequenos ductos
biliares, resultando uma rarefacção destas estruturas no parênquima hepático:
Há retenção de ácido biliares, bilirrubina, cobre e outras substâncias que são normalmente segregadas ou excretadas para a bilis.
O aumento da concentração de alguns desses produtos, designadamente os ácidos biliares, pode originar lesão dos hepatócitos.
Os sinais e sintomas da CBP são devidos ao quadro prolongado de colestase.
A destruição dos canalículas biliares conduz eventualmente a inflamação portal e
fibrose, e finalmente a cirrose e insuficiência hepática.
3 - HISTOPATOLOGIA
A biópsia hepática é um exame essencial no diagnóstico da CBP. É importante sublinhar, no entanto, que o fígado pode não se encontrar uniformemente afectado, pelo
que a biópsia hepática está sujeita a variações de amostragem. Por outro lado, vários
estádios lesionais podem ser observados num fragmentos de biópsia, tendo-se convencionado que a lesão mais avançada define o estadiamento da doença.
São quatro os estádios histopatológicos descritos na CBP:
ESTÁDIO I:
Ductos biliares lesados e usualmente rodeados de densos infiltrados de células
mononucleares, a maioria delas linfócitos.
Estas lesões destrutivas, flóridas e assimétricas dos canais biliares interlobulares
estão irregularmente distribuídas pelos espaços porta.
A inflamação confina-se a esses espaços.
ESTÁDIO II:
As lesões são mais disseminadas mas menos específicas.
Pode observar-se redução do número de ductos biliares nos espaços porta, e proliferação de neo-ductos atípicos, com irregularidades na conformação do lume.
Há fibrose portal difusa, com densos infiltrados mononucleares.
Essa inflamação pode invadir as áreas limítrofes periportais (piecemeal necrosis).
A rarefacção no número dos ductos biliares num fragmento de biópsia que não
revela outras alterações significativas, deve alertar para a possibilidade de CBP.
632
FÍGADO - Doenças Hepáticas Auto-Imunes
ESTÁDIO III:
Similar ao estádio II, no entanto observam-se septos fibrosos formando pontes
porta-portais.
ESTÁDIO IV:
Representa o estádio final da lesão, com cirrose marcada e nódulos de regeneração. Os achados são indistinguíveis de outros tipos de cirrose, no entanto a pobreza de ductos biliares normais em áreas de fibrose alerta para a possibilidade de
CBP.
4 – CLÍNICA
A – Sintomas
Cerca de 50-60% dos doentes são assintomáticos no momento do diagnóstico.
Os sintomas e os sinais de CBP são motivados por colestase prolongada. Os sintomas mais eloquentes são:
FADIGA.
É o sintoma mais comum, identificado até 80% dos doentes que consultam.
PRURIDO.
A mais precoce queixa específica da CBP. Caracteristicamente mais pronunciado no
leito, o prurido tem origem desconhecida. Não é devido à retenção de ácidos biliares
primários ou secundários. Recentemente apontou-se um aumento do tonus opioidérgico na colestase crónica como potencial indutor do prurido. Este pode iniciar-se no
terceiro trimestre da gravidez, e persistir depois do parto. Raramente desaparece
espontaneamente até ao estádio final de cirrose, sendo a transplantação hepática
eventualmente o único recurso terapêutico.
MÁ ABSORÇÃO.
Essencialmente motivada pela diminuição da concentração de ácidos biliares no lume
intestinal, pelo que ocorre deficiente digestão e absorção dos triglicerídeos neutros
da dieta. O doente queixa-se de diarreia nocturna, as fezes são volumosas e lustrosas e há perda de peso, ainda que o apetite esteja conservado. Pode ocorrer má
absorção de vitaminas liposolúveis – vit. A, D, E e K -, e de cálcio. A insuficiência pancreática pode contribuir para a má absorção.
OSTEOPOROSE.
A doença óssea osteopénica ocorre em cerca de 25% dos doentes com CBP.
633
Doenças do Aparelho Digestivo
A patogénese não está ainda esclarecida. A osteomalácia é rara. Síntomas clínicos da
osteoporose: dores ósseas, colapso espontâneo dos corpos vertebrais e microfracturas das costelas. São menos comuns as fracturas dos ossos longos.
B – Sinais
Detecta-se hepatomegália em cerca de 70% dos doentes com CBP.
Esplenomegália em 35%.
Manifestações cutâneas:
Pigmentação da pele por melanina
Excoriações por prurido intratável.
Icterícia, usualmente em fases avançadas da doença.
Xantelasmas e xantomas, correlacionados com hipercolesterolémia.
Pode detectar-se o anel de Kayser-Fleisher no exame ocular, ainda que raramente,
por depósitos de cobre.
Estádio final da CBP: sinais características de cirrose hepática.
C – História Natural
A expectativa de vida é maior nos doentes sem sintomas, variando entre 10-16 anos.
A sobrevida média nos doentes sintomáticos varia entre 7-10 anos, sendo de cerca de
7 anos para os estádios III e IV.
A maioria dos doentes assintomáticos desenvolve sintomas usualmente dentro de
2-4 anos.
A presença ou título dos AAM não influencia a sobrevida.
5 - DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da CBP baseia-se na clínica, em testes laboratoriais, na biópsia hepática e em exames imagiológicos. Os dados clínicos já foram explanados. Analisemos o
interesse dos restantes métodos:
A – Testes Laboratoriais
Provas funcionais hepáticas:
Padrão de colestase. As anomalias iniciais consistem na elevação da fosfatase alcalina e da γ-GT. Nâo têm valor prognóstico.
Transaminases levemente elevadas, com flutuações durante a evolução da doença. Sem valor prognóstico.
634
FÍGADO - Doenças Hepáticas Auto-Imunes
Bilirrubinémia usualmente normal nos estádios iniciais, elevando-se com a progressão da doença.
Anticorpos antimitocondriais positivos em 95% dos doentes.
Outros achados laboratoriais:
Albuminémia e protrombinémia normais nos estádios iniciais. Níveis séricos baixos
com a evolução do processo, sinal de mau prognóstico.
Elevação da IgM no soro.
Elevação do colesterol em cerca de 50% dos doentes. Também pode ocorrer elevação das HDL.
Ocorre eventualmente subida dos níveis séricos do cobre e da ceruloplasmina, bem
como da TSH (traduzindo hipotiroidismo).
B – Biópsia Hepática
Confirma o diagnóstico e estima a duração da doença. Útil na avaliação prognóstica
e na resposta à terapêutica. É um exame indispensável.
C – Exames Imagiológicos
Ultra-sonografia: método não invasivo e usualmente adequado para eliminar a hipótese de obstrução das vias biliares.
Nos casos onde a ecografia foi tecnicamente insatisfatória, deve solicitar-se TAC.
CPRE: usualmente não necessária, excepto em doentes com anticorpos antimitocondriais negativos, onde é de aventar a hipótese de colangite esclerosante primária.
6 - TERAPÊUTICA
O tratamento da cirrose biliar biliar primária desdobra-se em dois aspectos: tratamento das complicações da colestase crónica, e terapêutica específica do processo de
base.
A – Tratamento das complicações da Colestase Crónica
PRURIDO.
Nos casos discretos, recomendar banhos quentes, emolientes e antihistamínicos. No
prurido moderado ou severo, é preferível utilizar resinas fixadoras dos ácidos biliares,
como a colestiramina e o colestipol, que se ligam a uma substância pruritogénica não
635
Doenças do Aparelho Digestivo
identificada da bilis. A dose de colestiramina varia de 4 gr uma vez por dia, até 24
gr/dia, em doses divididas. O colestipol deve usar-se nos doentes que não toleram a
colestiramina, que tem um sabor desagradável, origina obstipação e pode interferir
com a absorção de outros fármacos. A dose usual de colestipol é de 5 gr. três vezes
por dia. Outra opção terapêutica é o ácido ursodesoxicólico, que pode aliviar o prurido nalguns doentes. No entanto, pode levar semanas a evidenciar efeito benéfico.
Nos casos onde não houve sucesso com os fármacos indicados, deve tentar-se a administração de fenobarbital (60-90 mgr/dia), rifampicina (300-600 mgr/dia), testosterona,
fototerápia com raios ultra-violeta, glucocorticóides, ondansetron ou naloxona. A plasmaferese pode ser eventualmente útil no prurido severo. A última opção terapêutica
é a transplantação hepática.
MÁ ABSORÇÃO.
Os níveis plasmáticos das vitaminas A, D, E e K devem ser avaliados, e tratadas as
eventuais carências. A esteatorreia sintomática deve tratar-se com dieta pobre em gordura, suplementada com triglicerídeos de cadeia média (60 ml/dia). Nalguns doentes
pode coexistir insuficiência pancreática, que exige terapêutica substitutiva.
OSTEODISTROFIA.
Não está ainda esclarecida a patogénese da osteopenia da CBP. Não existe terapêutica comprovada para as situações de osteoporose destes doentes. A vit.D e suplementos de cálcio podem ser prescritos, avaliando periodicamente a excreção urinária
de cálcio. Em avaliação encontram-se os seguintes fármacos: fluoretos, calcitonina e
alendronato. A transplantação hepática melhora a densidade óssea.
HIPERTENSÃO PORTAL E INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
(ver capítulo sobre cirrose hepática e suas complicações).
B – Tratamento da Doença de Base
FÁRMACOS INEFICAZES OU TÓXICOS
Glucocorticóides
Azatioprina
D-Penicilamina
Ciclosporina
FÁRMACOS COM EFEITOS PROMISSORES
Ácido ursodesoxicólico: um ácido biliar com propriedades coleréticas, que diminui os
níveis séricos dos ácidos biliares. É um fármaco inócuo e bem tolerado. Na dose de
13-15 mgr/kg de peso e por dia, este fármaco melhora os testes laboratoriais, pode
636
FÍGADO - Doenças Hepáticas Auto-Imunes
aliviar o prurido e prolonga o tempo até à deterioração clínica ou à transplantação
hepática. Existe um efeito benéfico aditivo se associado à colchicina. São menos claros os efeitos deste ácido biliar no tocante ao quadro histológico.
Colchicina: pode melhorar o perfil bioquímico, na dose de 0.6 mgr duas vezes por dia.
Em 10% dos casos ocorre diarreia. Não melhora o quadro histológico nem os sintomas. No entanto, está comprovado que atrasa o desenvolvimento da doença.
Metotrexato: um estudo piloto, com doses baixas do fármaco por via oral (15
mgr/semana), ocorreram melhorias clínicas, bioquímicas e histológicas. Estudos mais
recentes comprovam que a administração deste fármaco, isoladamente ou associado
ao ácido ursodesoxicólico e eventualmente à colchicina, tem evidentes benefícios relativamente ao placebo. É importante a titulação do fármaco nos casos individuais, e a
monitorização da resposta mediante estudos da função hepática e da biópsia hepática. A resposta ao fármaco é lenta, demorando em regra vários meses. Pode registarse um aumento transitório das transaminases entre as duas semanas e oito meses
após o início da terapêutica. Esse achado parece ser um marcador de boa resposta
final ao fármaco.
Em cerca de 5-15% dos doentes com CBP, pode ocorrer pneumonite alérgica. A supressão medular acontece raramente. Os doentes com formas avançadas de CBP não respondem ao metotrexato ou a qualquer outro fármaco.
Comentário
A CBP é geralmente considerada uma doença progressiva na maioria dos casos.
Embora a terapêutica médica actualmente disponível não altere a história natural da
doença, a relação risco-benefício dos fármacos analisados supera a alternativa de abstenção farmacológica. A maioria dos autores prefere iniciar o tratamento com o ácido
ursodesoxicólico, advogando outras opções farmacológicas ou combinações terapêuticas em caso de insucesso com esse ácido biliar.
C – Transplantação Hepática
Os doentes com CBP em estádio avançado são excelentes candidatos à realização de
transplantação hepática.
A sobrevida ao fim de um ano pós-transplantação é de 85-90%.
É rara a recorrência da doença após transplantação com adequada imunosupressão.
637
Doenças do Aparelho Digestivo
3. COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMÁRIA
A colangite esclerosante primária (CEP) é uma doença hepática colestática crónica,
caracterizada por inflamação e fibrose da árvore biliar intra e extra-hepática.
A evolução histopatológica culmina em danos irreversíveis para os canais biliares, que
acabam por induzir processos de colestase,cirrose, insuficiência hepática e morte prematura , a não ser que se efectue uma transplantação hepática.
O conceito de “colangite esclerosante primária” define uma situação idiopática, que
deve distinguir-se dos processos de colangite secundária resultante de causas bem
identificadas: cirurgia biliar, coledocolitíase, trauma, isquémia, quimioterápia,, agentes
infecciosos, anomalias congénitas, SIDA, neoplasias malignas, ductopenia idiopática
do adulto e amiloidose.
1 - APRESENTAÇÃO CLÍNICA
A CEP atinge predominantemente os indivíduos do sexo masculino de meia idade.
Cerca de 70% dos doentes são homens, com idade média de cerca de 40 anos na
altura do diagnóstico.
São vários os modos de apresentação clínica:
Doente assintomático com testes laboratoriais hepáticos anormais (perfil bioquímico de colestase).
Prurido, astenia, icterícia
Colangite recorrente
Complicações de doença hepática crónica
Descoberta fortuita na laparotomia.
Sintomas da CEP: astenia (75%), prurido (70%), icterícia (65%) perda de peso (40%),
febre (35%).
Sinais da CEP: hepatomegália (55%), icterícia (50%) esplenomegália (30%), hiperpigmentação (25%), xantomas (4%).
Alterações bioquímicas mais frequentes: fosfatase alcalina (99%), aminotransferases
(95%), bilirrubinémia (65%), albuminémia (20%), tempo de protrombina (10%), cobre
sérico (50%), ceruloplasmina (75%), cobre urinário (65%).
Dados histológicos (biópsia): praticamente todos os doentes evidenciam anomalias.
As principais consistem em: fibrose periductal, inflamação, e proliferação de ductos
biliares alternando com a sua obliteração ou ductopenia.
638
FÍGADO - Doenças Hepáticas Auto-Imunes
Achados colangiográficos: constituem o meio mais importante de diagnóstico da CEP.
A colangiografia por via endoscópica ou transhepática representou a causa principal
para o aumento de frequência no diagnóstico da CEP. Os achados radiológicos mais
comummente observados são: estenoses anulares multifocais difusamente distribuidas, intervalando com segmentos de ductos biliares normais ou levemente ectasiados; estenoses curtas e saculações pseudo-diverticulares.
O diagnóstico da CEP assenta nos seguintes critérios:
Perfil bioquímico de colestase (fosfatase alcalina superior a 1.5 vezes o limite superior normal durante 6 meses)
Achados colangiográficos peculiares
Biópsia hepática compatível com CEP e excluindo outras causas de doença hepática.
Exclusão de colangite esclerosante secundária.
2 - DOENÇAS ASSOCIADAS
A CEP pode associar-se a uma grande variedade de doenças: doença inflamatória
intestinal, sprue celíaco, sarcoidose, pancreatite crónica, artrite reumatóide, fibrose
retroperitoneal, tiroidite, sindrome de Sjögren, hepatite auto-imune, esclerose sistémica, lupus eritematoso, vasculite, doença de Peyronie, nefropatia membranosa, bronquiectasias, anemia hemolítica auto-imune, púrpura trombocitopénica imune, histiocitose X, fibrose quistica, eosinofilia.
Em mais de 75% dos casos a CEP associa-se a doença inflamatória intestinal (DII). O
diagnóstico de DII usualmente precede o de CEP; no entanto, a CEP pode ocorrer
antes da DII ou anos após a protocolectomia. Além disso, a DII pode desenvolver-se
após transplantação hepática por CEP. Não se encontrou diferença na evolução ou
severidade da CEP com ou sem DII.
3 - ETIOPATOGENIA
É desconhecida a causa da CEP. Apontam-se como potenciais factores etiopatogénicos: bacteriémia portal, toxinas absorvidas no cólon, ácidos biliares tóxicos, toxicidade pelo cobre, infecção viral, predisposição genética, mecanismos imunológicos e
lesão isquémica arteriolar.
Postula-se correntemente que a patogenia da CEP tem a ver com mecanismos imunitários:
A CEP associa-se a outras doenças de filiação provavelmente ou seguramente imunitária;
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Doenças do Aparelho Digestivo
A CEP associa-se aos antigénios HLA-B8 e HLA-DR3, frequentemente detectados
em doenças imunitárias;
As anomalias imunológicas encontradas em doentes com CEP incluem: elevação
sérica da IgM, imunocomplexos circulantes, aumento do metabolismo do complemento, aumento da autoreactividade dos linfócitos T citotóxicos no sangue periférico e expressão de antigénios HLA da classe II nas células epiteliais biliares.
4 – COMPLICAÇÕES
A CEP é usualmente uma doença lentamente progressiva, com uma média de sobrevida de cerca de 12 anos desde o início do diagnóstico.
Os estádios finais da CEP associam-se frequentemente com complicações da hipertensão portal: hemorragias por varizes esofágicas e por varizes peri-estoma (em doentes
submetidos a proctocolectomia), ascite, peritonite bacteriana espontânea e encefalopatia portosistémica.
Dado que se trata de uma doença colestática crónica, a CEP pode originar: astenia,
prurido, esteatorreia, carência em vitaminas liposolúveis e doença metabólica óssea.
Consideram-se complicações específicas da CEP, as seguintes:
- Colangite bacteriana.
- Litíase biliar.
- Estenose obstrutiva.
- Colangiocarcinoma (pode surgir em cerca de 30% dos doentes com CEP de longa
evolução).
5 – TERAPÊUTICA
A – Tratamento dos Sintomas da Colestase Crónica
(ver “ Cirrose biliar primária”).
B - Tratamento das Complicações da Hipertensão Portal
(ver “Cirrose hepática e suas complicações”).
C - Tratamento de Complicações Específicas da CEP:
Colangite bacteriana: antibioterápia de largo espectro i.v. Terapêutica profiláctica com
ciprofloxacina recomendada por muitos autores.
640
FÍGADO - Doenças Hepáticas Auto-Imunes
Estenose biliar dominante: terapêutica endoscópica ou imagiológica com dilatação por
balão. Em todos os casos realizar citologia dirigida para exclusão de colangiocarcinoma. É frequentemente necessária a colocação de uma endoprótese biliar.
Colangiocarcinoma: tem mau prognóstico, não respondendo à quimioterápia ou radioterápia. Muitos programas de transplante hepático consideram o colangiocarcinoma
associada à CEP uma contra-indicação absoluta ou relativa para transplantação.
D – Terapêutica Específica visando retardar a progressão da CEP.
TRATAMENTO MÉDICO
Suporte
Fármaco cuprurético: penicilamina.
Fármaco antifibrinogénico: colchicina.
Fármacos imunosupressores: prednisona, azatioprina, ciclosporina, metotrexato
coleréticos, ácido ursodesoxicólico.
TRATAMENTO RADIOLÓGICO/ENDOSCÓPICO
Colangioplastia.
TRATAMENTO CIRÚRGICO
Cirugia biliar reconstrutiva.
Protocolectomia.
Transplantação hepática.
COMENTÁRIO:
A terapêutica médica tem sido desapontadora, não impedindo a progressão da doença.
A terapêutica endoscópica/radiológica pode melhorar a icterícia e eliminar a colangite
bacteriana, mas não evita a progressão da doença.
A cirurgia biliar reconstrutiva alivia os sintomas e tem a vantagem de excluir o colan-
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Doenças do Aparelho Digestivo
giocarcinoma. No entanto, também não impede a progressão da doença.
A proctocolectomia, ainda que indicada no contexto da DII, não melhora ou previne a
progressão da CEP.
A transplantação hepática é presentemente o tratamento de escolha para o doente
com CEP num estádio avançado. Resultados recentes evidenciam taxas de sobrevida
pós-transplantação, de 90% ao fim de 1 ano, e de 75% aos 5 anos.
Após o transplante, ocorre recorrência da doença em cerca de 15-20% dos doentes.
Contudo, o diagnóstico de CEP é difícil neste contexto, na medida em que outros factores podem estar incriminados nas lesões estenóticas dos ductos biliares: rejeição
crónica, infecção por virus citomegálico e isquémia prolongada.
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FÍGADO - Doenças Hepáticas Auto-Imunes
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646
FÍGADO - Doenças Metabólicas e Genéticas
SECÇÃO IV - FÍGADO
CAPÍTULO XXXI
DOENÇAS METABÓLICAS E GENÉTICAS
1. Hepatopatias Esteatósicas Não Alcoólicas
2. Hemacromatose Hereditária
3. Doença de Wilson
647
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Doenças Metabólicas e Genéticas
1. HEPATOPATIAS ESTEATÓSICAS NÃO ALCOÓLICAS
As hepatopatias esteatósicas não alcoólicas (HENAs) constituem um espectro de entidades que incluem a esteatose simples, a esteatose com inflamação não específica,
a esteatonecrose e a esteatohepatite. Todas estas doenças hepáticas esteatósicas não
alcoólicas são caracterizadas pela elevação sérica das aminotransferases na ausência
de consumo excessivo de álcool ou de outras hepatopatias.
As HENAs são mais comuns no obeso e nos diabéticos tipo II, embora possam ocorrer em doentes magros e não diabéticos. Além disso, diferentes tipos de HENAs têm
sido descritos em múltiplas situações: “bypass jejunoileal”, ressecção intestinal, abetalipoproteinémia, doença de Weber-Christian e toma de amiodarona, glucocorticóides, estrogénios sintéticos e tamoxifeno.
1 – EPIDEMIOLOGIA
A prevalência de HENAs na população global não se encontra ainda bem definida. Em
séries de autópsia, estimou-se em 3% a prevalência de esteatose simples. Num outro
estudo envolvendo autópsia em mais de 250 indivíduos, a prevalência de esteatonecrose foi de cerca de 3% em indivíduos magros e de aproximadamente 19% em obesos. A prevalência poderá atingir taxas de 20-50% em certos grupos populacionais de
alto risco (obesidade e diabetes tipo II). Na clínica corrente, uma das principais causas de elevação das transaminases em indivíduos assintomáticos, é a HENA.
Continua a ser matéria de debate a possibilidade das HENAs evoluírem para doença
hepática avançada e cirrose. Embora os estudos mais antigos sugerissem uma evolução benigna e não progressiva, dados recentes evidenciam que cerca de 8-17% dos
doentes com esteatohepatite não alcoólica progridem para a cirrose num período de
1-7 anos. Em contraste, a esteatose simples não evidencia propensão para cirrose.
2 – PATOGÉNESE
A patogénese das HENAs não está ainda classificada. Postula-se que o stress oxidativo joga um papel central na patogenia das formas agressivas de HENA. Num primeiro tempo, ocorre excessiva acumulação de gordura no parênquima hepático, que pode
resultar de múltiplas causas, designadamente da obesidade e da hiperlipidémia. Num
segundo tempo, sobrevem o stress oxidativo hepático, que resultaria de anomalias no
metabolismo dos ácidos gordos livres, de um aumento da resistência à insulina, ou
de uma actividade anormal de proteínas mitocôndriais. O stress oxidativo é usualmente balanceado pelos mecanismos antioxidantes de defesa do organismo. Quando
esses mecanismos estão ultrapassados, ocorre numa cascata de eventos que induz
649
Doenças do Aparelho Digestivo
lesão hepatocitária directa, activação das células de Ito e geração de citocinas próinflamatórias, com consequente progressão da doença. Admite-se quer o stress oxidativo induz peroxidação lipídica e metabolitos intermediários potencialmente tóxicos
responsáveis pela inflamação e desenvolvimento de balonização dos hepatócitos e
fibrose. Esse tress oxidativo pode ser agravado por vários factores, designadamente
pela sobrecarga de ferro.
3 – AVALIAÇÃO CLÍNICA
Correntemente o doente com HENA apresenta-se assintomático, eventualmente com
elevação das transaminases séricas ou hepatomegália. Pode referir fadiga, mal estar,
sensação dolorosa vaga no hipocôndrio direito e outros sintomas não específicos.
Embora tipicamente ocorra na quarta década da vida, a HENA, pode surgir mais precocemente.
Na avaliação do doente, é essencial obter uma história rigorosa quanto ao consumo
de álcool. Actualmente, a maioria dos autores considera excessivo o consumo superior a 20 gr/dia na mulher, e mais de 30-40 gr/dia no homem. Devem ser solicitados
testes laboratoriais indiciadores de consumo de álcool.
É importante também, nessa avaliação clínica, excluir outras hepatopatias, pois a
HENA é um diagnóstico de exclusão. Por outro lado, deve investigar-se a existência de
hiperlipidémia, diabetes de tipo II e grau de obesidade.
No tocante a testes laboratoriais hepáticos, as transaminases oxalacética e pirúvica
estão tipicamente elevadas em mais de 90% dos doentes com HENA. Essas elevações
são modestas, não excedendo 3 vezes o padrão normal, geralmente com a relação
TGP/TGO>1, ao contrário do que sucede na doença hepática alcoólica. A fosfatase alcalina, a albumina sérica, a bilirrubinémia, protrombinémia e a γGT podem encontrarse ocasionalmente alteradas.
No respeitante a estudos imagiológicos, nomeadamente ultra-sonografia, TAC e RM,
podem sugerir infiltração esteatósica na vigência de textura hiperecogénica, mas não
distinguem entre esteatose simples e esteatohepatite. A ecografia é o exame mais
barato e não é invasivo.
A biópsia hepática é o exame gold standard para o diagnóstico de HENA, na medida
em que distingue os seus vários subtipos histológicos. Esta informação pode ser
especialmente importante para estadiar a doença hepática e prognosticar o curso
potencial da enfermidade.
Embora o estudo histológico seja importante para a definição da HENA, ainda não
existe consenso quanto às características histológicas exactas para estabelecer o diag-
650
FÍGADO - Doenças Metabólicas e Genéticas
nóstico de esteatohepatite não alcoólica. Embora esta designação tenha colhido
ampla aceitação, é importante relembrar que o termo esteatohepatite significa literalmente esteatose + inflamação. No entanto, o conceito actual de estatohepatite não
alcoólica descreve uma entidade caracterizada histológicamente por acumulação progressiva de gordura no fígado, balonização hepatocitária, necrose e/ou fibrose. As
fronteiras histológicas entre os restantes subtipos da HENA não estão ainda exactamente definidas. No intuito de padronizar o diagnóstico anátomo-patológico das
HENAs, uma reunião de consenso recentemente realizada identificou 6 aspectos lesionais, entre 19 préviamente seleccionados, que concitaram o melhor índice de concordância inter e intra-observadores: extensão da esteatose, grau de fibrose, presença de
fibrose sinusoidal e perivenular, vacúolos nucleares e balonização. Concluiu-se que a
biópsia provê importante informação prognóstica, não estando ainda bem esclarecido
o seu valor no tocante ao diagnóstico e tratamento das HENAs. A biópsia é essencial
na investigação clínica desta entidade, e joga um papel central no estudo da progressão da doença ao longo do tempo. Na prática clínica, é controversa a utilização rotineira da biópsia hepática, postulando-se que deve ser considerada em doentes jovens
(sobretudo com diabetes tipo II) e nos que não evidenciam alterações após a eliminação dos factores de risco e condições associadas.
4 – TERAPÊUTICA
O principal objectivo da terapêutica das HENAs é prevenir que a fibrose evolua para
cirrose. Não existe presentemente nenhum fármaco que concretize esse objectivo.
No doente obeso, deve reduzir-se gradualmente o peso. Há indicações de que esta
medida é benéfica para a hepatopatia. É também importante tratar a hiperlipidémia e
a diabetes mellitus.
Foi proposta recentemente como terapêutica médica das HENAs, e designadamente da
esteatohepatite não alcoólica, a combinação do ácido ursodesoxicólico com antioxidantes (Vit. E). os resultados promissores registados em ensaios preliminares, estão
a ser presentemente investigados no âmbito de ensaios randomizados e controlados.
2. HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA
1 – INTRODUÇÃO
A recente identificação e clonagem do gene HFE da hemocromatose hereditária (HH)
representa uma descoberta de enorme relevância na compreensão e abordagem da
doença.
651
Doenças do Aparelho Digestivo
Por outro lado, foi progressivamente comprovado que o ferro desempenha um importante papel em várias doenças hepáticas, além da HH. Por exemplo, em 40-50% dos
doentes com doença hepática alcoólica, hepatite crónica C e esteatohepatite não
alcoólica, existem anomalias em vários marcadores séricos do metabolismo do ferro.
Além disso, comprovou-se a existência de elevada prevalência de heterozigotia para
o gene da HH em doentes com porfiria cutânea tarda e esteatohepatite não alcoólica.
O termo hemocromatose deve ser reservado para a doença heredofamiliar ligada ao
gene HFE, induzida pela absorção inapropriada de ferro pela mucosa gastrointestinal,
que determina a sua acumulação excessiva nas células parenquimatosas do fígado,
pâncreas, coração e outros orgãos. Este depósito de ferro pode induzir lesões celulares e tissulares, fibrose e insuficiência funcional.
Existem vários sindromas de sobrecarga de ferro clinicamente distintos da hemocromatose hereditária, com a qual não devem ser confundidos:
SOBRECARGA SECUNDÁRIA DE FERRO
Anemia por eritropoiese ineficaz (β-talassémia, anemia sideroblástica, anemia aplásica)
Doenças hepáticas (doença hepática alcoólica, hepatite crónicas B e C, shunt
porto-cava, porfiria cutânea tarda)
Miscelânea (ingestão excessiva de ferro, atransferrinémia congénita)
SOBRECARGA PARENTERAL DE FERRO
Transfusões de glóbulos vermelhos
Injecções de dextrano ferroso
Hemodiálise de longa evolução
SOBRECARGA DE FERRO NEONATAL
Doença rara, provávelmente resultante de afecção viral durante a gravidez
A hemocromatose hereditária (HH) é uma desordem frequente do metabolismo do
ferro que afecta cerca de 1 em 250-300 indivíduos caucasianos. Existem actualmente
métodos de detecção precoce da HH em indivíduos afectados e seus familiares próximos, não sendo mais justificado confinar o diagnóstico exclusivamente aos indivíduos sintomáticos ou que evidenciam patologia de orgão, designadamente cirrose,
diabetes, insuficiência cardíaca, artrite ou pigmentação cutânea.
652
FÍGADO - Doenças Metabólicas e Genéticas
2 – GENÉTICA
O gene HFE codifica uma proteína do complexo de histocompatibilidade major (MHC),
classe I, que requer a interacção com a β2-microglobulina (β2M) para a sua normal
apresentação na superfície celular. Nos doentes com HH, foram identificadas até ao
momento duas mutações nesse gene: uma resulta da troca de cisteína por tirosina na
posição 282 (C282Y); a Segunda consiste na troca de histidina por aspartato na posição 63 da cadeia de aminoácidos (H63D). no estudo original de Feder e al., 83% dos
fenótipos com HH eram homozigotos para a mutação C282Y, enquanto que oito doentes com HH (4%) eram heterozigotos, caracterizados por apresentarem num alelo com
a mutação H63D. Estudos posteriores confirmaram as observações destes investigadores norte-americanos, no entanto reportam-se ainda cerca de 10-15% de doentes
com um sindrome clínico fenotipicamente similar à HH, que não evidenciam a presença da mutação C282Y. desconhece-se ainda o significado destes achados.
3 – PATOFISIOLOGIA
Ainda é desconhecido o mecanismo pelo qual o gene HFE regula a absorção intestinal de ferro, bem como a causa que motiva a absorção excessiva de ferro pela mutação C282Y. uma hipótese será a existência de deficiência da b2M.
Estudos recentes evidenciaram que o HFE parece Ter algum tipo de associação física
com os receptores da transferrina, ao contrário do que sucederia com a mutação C282Y.
4 – CLÍNICA
A HH foi considerada, durante longos anos, uma afecção rara, na medida em que era
diagnosticada essencialmente com base nos sintomas e sinais clínicos: diabetes e pigmentação da pele (diabetes bronzeada) e cirrose. Com os modernos métodos de
detecção apurou-se que a HH surgem em 1 por 250 indivíduos caucasianos, e a frequência de heterozigotia ocorre aproximadamente em 1 em 10 indivíduos. A HH é
actualmente considerada a mais frequente doença hereditária na população de raça
branca.
A maioria dos doentes (± 75%), identificados em metodologias de rastreio são assintomáticos, mas exibindo nenhuma das manifestações tardias da HH. Cerca de 25%
desses doentes refere fadiga, que melhora com o tratamento. É importante por isso
sublinhar que, sendo tão comum a HH, deve ser suspeitada em doentes com elevação da saturação da transferrina ou elevação sérica da ferritina.
Quando os doentes apresentam sintomatologia, as queixas mais típicas são: fadiga,
653
Doenças do Aparelho Digestivo
dor no hipocôndrio direito, artralgias, impotência, diminuição da líbido, sintomas de
insuficiência cardíaca ou diabetes.
Relativamente ao exame físico, podemos encontrar sinais de hepatomegália, cirrose,
manifestações extra-hepáticas de doença hepática crónica, atrofia testicular, sinais de
insuficiência cardíaca congestiva, pigmentação bronzeada da pele e artrite.
Nas séries antigas, reportava-se que o início da doença na mulher acontecia mais tardiamente do que no homem. Mais recentemente, dado que uma proporção crescente
de doentes é identificada por rastreio, esse facto já não é clinicamente sustentado.
5 – DIAGNÓSTICO
Ante a suspeita clínica ou bioquímica de hemocromatose hereditária, devem ser solicitados os seguintes exames para confirmação do diagnóstico:
COMENTÁRIOS
Cerca de 30% das mulheres com HH, e com idade inferior a 30 anos, apresenta valores normais da saturação de transferrina.
ACHADOS LABORATORIAIS EM DOENTES COM HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA (HH)
Doentes com HH
Exame
Indivíduos Normais
Assintomáticos
Sintomáticos
Siderémia (μg/dl)
Transferrinémia (μgr/dl)
60 – 180
220 – 410
150 – 280
200 – 280
180 – 300
200 – 300
Saturação da transferrina (%)
Ferritina sérica (ng/ml)
20 – 50
45 – 100
80 – 100
20 – 200
15 – 150
150 – 1000
120 – 1000
500 - 6000
500 – 6000
Negativo
Negativo
C282Y/C282Y
C282Y / H63D
C282Y/C282Y
C282Y / H63D
300 – 1500
5 – 27
2000 – 10000
35 – 79
8000 - 30000
140 - 550
<1
0–1+
1 - >1.9
2+ a 4+
> 1.9
3+, 4+
Sangue (jejum)
Homem
Mulher
Genética (análise da mutação do HFE)
C282Y / C282Y
C282Y / H63D *
Biópsia hepática
Concentração do ferro
μg/gr, peso seco
μmole/gr, peso seco
Índice do ferro hepático **
Histologia hepática (perls Prussian)
* Composto heterozigoto
** Este índice é calculado dividindo a concentração de ferro hepático (em mmole/gr, peso seco) pela idade do doente (em anos).
654
FÍGADO - Doenças Metabólicas e Genéticas
Na ausência de HH, os estudos do ferro sérico e predominantemente da ferritina
podem revelar-se anormais em cerca de 40-50% dos doentes com hepatite viral crónica, esteatohepatite não alcoólica e doença hepática alcoólica. Além disso, a ferritina pode elevar-se em doenças inflamatórias (por ex. artrite reumatóide) e em várias
neoplasias (por ex. linfoma), na ausência de sobrecarga de ferro.
Contudo, na ausência de outras doenças, a combinação de uma saturação elevada de
transferrina e subida dos níveis sanguíneos da ferritina, evidencia uma sensibilidade
e especificidade de cerca de 90% para o diagnóstico de HH. Na mulher jovem, basta
que esses valores ultrapassem os 55% e 300 ng/ml, respectivamente.
Se o coeficiente de saturação da transferrina se encontra elevado, ou os níveis da ferritinémia ultrapassam os limites da normalidade, deve realizar-se biópsia hepática
para esclarecer o diagnóstico, utilizando métodos histoquímicos de coloração do ferro
(Perl’s Prussian Blue Stain), e determinando bioquimicamente a concentração hepática do ferro para calcular o índice hepático deste metal. Adicionalmente, a biópsia
hepática pode indicar o grau de fibrose, se existe ou não cirrose, e outras anomalias
histológicas.
Do ponto de vista prognóstico, é importante investigar na biópsia a presença de fibrose ou de cirrose, atendendo a que o risco de hepatocarcinoma é maior neste último
contexto.
6 – TERAPÊUTICA
O tratamento é simples, barato e inócuo. O doente é convidado a realizar flebotomias
terapêuticas de 500 cc de sangue total, equivalente a cerca de 200-500 mgr de ferro,
de acordo com a concentração de hemoglobina do sangue removido. Alguns doentes
toleram duas flebotomias por semana. Não é recomendável a realização de flebotomias com ritmo mensal.
As flebotomias devem continuar até que a saturação de transferrina seja < 50% e a
ferritinémia < 50 ng/dl. Não há necessidade de alcançar uma situação de anemia
(hematócrito<30%), como alguns autores preconizam.
A maioria dos doentes toleram bem esta terapêutica, com progressiva sensação de
bem estar. As transaminases, se estavam elevadas, têm tendência a normalizar. Não
há reversão nos quadros de cirrose. Outros benefícios das flebotomias: diminuição da
pigmentação cutânea, melhoria na função cardíaca, redução das necessidades em
insulina no doente diabético, redução na dor abdominal e aumento de energia. Além
da cirrose, também não revertem com esta terapêutica, a atrofia testicular e as artropatias.
655
Doenças do Aparelho Digestivo
Completada a terapêutica inicial, com deplecção dos depósitos ex cessivos de ferro,
a maioria dos doentes requer flebotomias de manutenção, com remoção de 1 unidade de sangue cada 2-3 meses. Como o doente com HH absorve cerca de 3 mgr/dia
de ferro para além das carências diárias, ao fim de um período de 3 meses acumula
cerca de 270 mgr, pelo que uma flebotomia (=250 mgr de ferro) trimestral é usualmente adequada.
7 – RASTREIO
Recomenda-se que os familiares em 1º grau do doente com HH, designadamente pais,
irmãos e filhos, sejam submetidos a um plano de rastreio. Tios e primos deveriam ser
também objecto de estudo.
O rastreio mínimo a realizar seria o estudo da saturação da transferrina, em jejum.
A detecção da serotipagem HLA tem vindo a ser substituído gradualmente pelo teste
genético.
Continua em debate a questão de saber se o teste genético deverá ser aplicado no
rastreio da população global. Num estudo norte-americano recente, defende-se que o
teste será pertinente, em termos de custo-benefício, se o seu preço não exceder 20
dólares. São necessários mais estudos, no entanto, para uma definição apurada do
valor real do teste no âmbito do rastreio.
No contexto do rastreio familiar, uma elevação da saturação da transferrina ou da ferritinémia num familiar de um doente com HH, solicita a realização de um teste genético ou, provávelmente, uma biópsia hepática para avaliações histoquímicas e bioquímicas dos depósitos hepáticos em ferro.
3. DOENÇA DE WILSON
Trata-se de uma doença hereditária autossómica recessiva envolvendo distúrbios no
metabolismo do cobre, de que resulta a sua acumulação patológica em muitos orgãos
e tecidos.
Os traços essenciais da doença são caracterizados pela existência de lesão hepática,
sintomas neurológicos e detecção de anéis de Kaiser-Fleischer na córnea.
656
FÍGADO - Doenças Metabólicas e Genéticas
1 – EPIDEMIOLOGIA
Até recentemente, a doença de Wilson era considerada uma entidade rara.
Computava-se a incidência em 1:30.000 a 1:50.000. no entanto, estas estimativas
baseavam-se sobretudo em pacientes com sinais neurológicos. Dados mais recentes
acentuam que estes sinais podem não existir em cerca de 50% dos doentes. A doença de Wilson é seguramente mais frequente do que inicialmente se pensava. Cerca de
3-6% dos doentes transplantados por insuficiência hepática aguda têm doença de
Wilson. Por outro lado, cerca de 16% das hepatites crónicas activas do adulto jovem,
de causa desconhecida, são atribuídas à doença de Wilson.
2 – PATOGÉNESE
O defeito básico na doença de Wilson é a deficiente excreção biliar de cobre, de que
resulta a sua acumulação em vários órgãos, incluindo o fígado, o cérebro e a córnea,
com o subsequente desenvolvimento de doença hepática e neurológica severa.
O excesso de cobre nos tecidos induz produção de radicais livres e cisão do ADN. A
respiração mitocondrial é particularmente afectada, induzindo diminuição da actividade do citocromo C. a lesão das mitocôndrias é um dos achados patológicos mais precoces no fígado. A lesão hepática induz aumento da peroxidação lipídica e anormal
respiração mitocondrial.
A patogénese da lesão neurológica é menos clara. Essa lesão é mediada pela deposição de cobre no cérebro. O cobre pode Ter uma acção tóxica directa, ou exercer os
seus efeitos por inibição selectiva da monoaminoxidade A cerebral. A recente descoberta do gene da doença de Wilson poderá ajudar a clarificar a patofisiologia do metabolismo do cobre.
O gene da doença de Wilson foi identificado por três grupos independentes em 1993.
Este gene – ATP7B –, codifica a adenosina trifosfatase tipo P transportadora de cobre.
Encontra-se localizado no cromossoma 13.
Até ao momento foram documentadas mais de 60 mutações do gene, que determinam uma maior ou menor severidade da doença.
3 – CLÍNICA
O espectro clínico da doença de Wilson é variegado. O padrão mais comum integra a
doença hepática e perturbações neuropsiquiátricas. Nenhum dos sinais clínicos é típico ou patogemónico.
657
Doenças do Aparelho Digestivo
Doença hepática
A maioria dos doentes apresentam doença hepática de grau variável. A idade mais
comum de manifestação hepática situa-se entre os 8 e 18 anos. No entanto, a doença de Wilson pode diagnosticar-se em doentes com hepatopatias avançadas e na faixa
etária dos 50 ou 60 anos, sem evidência de sinais neurológicos ou do anel de KaiserFleischer. A proporção de doentes que apresentam exclusivamente doença hepática
varia entre 20-46%.
A doença hepática pode mimetizar várias formas de hepatopatias comuns: desde elevações assintomáticas de transaminases até hepatite aguda, quadros de hepatite
aguda fulminante (cerca de um sexto dos doentes com apresentação hepática), hepatite crónica ou cirrose (cerca de um em três doentes) com as suas complicações.
Quadro neurológico
Os sintomas neurológicos desenvolvem-se usualmente na adolescência ou na faixa
etária dos 20 anos. Nalguns casos, surgem mais tardiamente. Os sintomas iniciais
podem consistir em anomalias subtis, com leve tremor e problema de escrita ou da
fala. O sinal neurológico proeminente é um distúrbio progressivo do movimento. Os
sintomas mais comuns são: disartria, disfagia, apraxia e o cahamdo “parkinsonismo
juvenil”. Nos doentes com hepatopatia avançada, os sinais neurológicos podem ser
confundidos com encefalopatia hepática.
Cerca de um terço dos doentes apresentam inicialmente distúrbios psiquiátricos: reduzido rendimento na escola e no trabalho, depressão, labilidade, exibicionismo sexual,
psicose.
Anéis de Kaiser-Fleischer
Característicamente, o anel inicia-se com um pequeno crescente de pigmento granuloso castanho-dourado no topo do limbus. Segue-se o aparecimento de um crescente inferior, posteriormente estes crescentes aumentam gradualmente e coalescem, formando anéis completos. O achado de um anel completo sugere doença de longa evolução e indica um depósito severo de cobre. Nem sempre a inspecção ocular detecta
estes anéis. Em caso de dúvida, a córnea deve ser examinada por oftalmologista
experimentado, utilizando uma lâmpada de fenda. Este anel aparece em 95% dos
doentes com sintomas neurológicos, em 50-60% dos doentes sem patologia neurológica, e só em 10% de familiares assintomáticos.
658
FÍGADO - Doenças Metabólicas e Genéticas
Outras manifestações clínicas
Na doença de Wilson não são raros os achados de hipercalciúria e nefrocalcinose, possivelmente em consequência de uma deficiência tubular na reabsorção do cálcio.
Podem surgir manifestações cardíacas: arritmias, cardiomiopatia, morte cardíaca, e
disfunção autonómica. Cerca de 34% dos doentes evidenciam alterações electrocardiográficas.
Eventualmente detectam-se processos de condrocalcinose e osteoartrite por acumulação de cobre.
4 – DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da doença de Wilson baseia-se nos achados clínicos e em dados complementares, que podem ser sumariados da seguinte forma:
DOENÇA DE WILSON - EXAMES DE ROTINA
Achado Típico
Falso Negativo
Falso Positivo
• Ceruloplasmina
sérica
Teste
↓
Valor normal em casos de
marcada inflamação hepática
• Cobre urinário
(24 horas)
> 100μg/24 h
Valor baixo: má absorção,
insuficiência hepática,
heterozigotos
Aumento: necrose
hepática,contaminação
• Cobre “livre”
no soro
> 100μg/dl
• Cobre hepático
> 250μg/gr
peso seco
• Anel de
Presente
Kaiser –Fleischer
COMENTÁRIOS
Normal: colecção incorrecta,
crianças sem doença
hepática
Normal se ceruloplasmina é
sobreavaliada no teste
imunológico
Variações regionais: doença
hepática activa, nódulos de
regeneração
Em cerca de 40% de
doentes com forma hepática;
em familiares assintomáticos
Sindromes de colestase
Cirrose biliar primária
A – Em doentes com doença neurológica predominante
Em doentes com sintomas neurológicos típicos e anel de Kaiser-Fleischer o diagnóstico está praticamente assegurado. Os exames laboratoriais confirmam a doen-
659
Doenças do Aparelho Digestivo
ça.
A ressonância magnética cerebral é útil para documentar a extensão das alterações
no sistema nervoso central. Com o tratamento, algumas dessas alterações revertem.
B – Doentes com doença hepática predominante
Nestes casos, o diagnóstico é mais complicado. Nenhum dos parâmetros usualmente utilizados possibilita, por si só, um diagnostico seguro. É habitualmente
necessário solicitarem a realização de vários estudos complementares: parâmetros
laboratoriais, biópsia hepática, RM hepática, pesquisa de mutações.
Parâmetros laboratoriais:
Ceruloplasmina sérica.
Detectada por métodos imunológicos, encontra-se diminuída na maioria dos casos
de doença de Wilson neurológica. Pode estar normal em cerca de 45% dos doentes com formas predominantemente hepáticas da doença. Por ouTro lado, a baixa
da ceruloplasmina não é diagnóstica na ausência de anel de Kaiser-Fleischer.
Cobre sérico.
Em geral, os valores do cobre sérico acompanham os da ceruloplasmina. Por isso
os seus níveis estão usualmente baixos na doença de Wilson. Contudo, cerca de
50% dos doentes apresentam valores séricos normais, podendo mesmo acontecer
elevação da cuprémia em casos de doença de Wilson fulminante ou em situações
de anemia hemolítica. Um aumento do cobre sérico “livre” >10mg/dl é considerado
um útil teste de diagnóstico da doença de Wilson.
Excreção urinária de cobre.
Está acentuadamente aumentado na doença de Wilson; contudo, a sua utilidade
na prática clinica é limitada. A estimação do cobre urinário pode ser errónea decido a colecção incorrecta da urina das 24 horas, ou por contaminação com cobre.
Nos doentes assintomáticos, a excreção urinária pode ser normal. Por outro lado,
pode encontrar-se elevada em situações de necrose hepática extensa.
Teor hepático de cobre.
Encontra-se elevado na maioria dos doentes com doença de Wilson e usualmente
excede 250 μg/gr peso seco (normal: até 50 μg/gr). Na ausência de outros testes
sugestivos de anomalia do metabolismo do cobre, o diagnóstico da doença não
pode fazer-se com base exclusiva no teor do cobre hepático. Por exemplo, doentes com processos de colestase crónica, recém-nascidos e crianças apresentam
valores de concentração do cobre >250 μg/gr. Por outro lado, esse teor de cobre
660
FÍGADO - Doenças Metabólicas e Genéticas
pode ser normal em cerca de 10% de pacientes com doença de Wilson inquestionável, devido a diferenças regionais na distribuição do cobre hepático.
Biópsia hepática
Os achados da biópsia em microscopia óptica são usualmente inespecíficos. A histopatologia pode incluir esteatose severa, inflamação hepática, infiltrados linfocitários portais e periportais, necrose, fibrose e cirrose. A detecção de depósitos
focais de cobre mediante a coloração com rodamina é uma característica patognomónica da doença de Wilson, mas só aparece em cerca de 10% dos casos.
Ressonância magnética hepática
Doentes com achados anormais têm cirrose hepática ou fibrose. Pelo contrário, se
os dados da RM são normais, as alterações histopatológicas são discretas.
Análise de mutações
O diagnóstico molecular genético directo é difícil dada a ocorrência de muitas
mutações. Além disso, a maioria dos doentes são heterozigotos, isto é, apresentam duas diferentes mutações. Se a mutação ocorre com razoável frequência numa
população, o diagnóstico directo da mutação é rápido e clinicamente útil. Na Áustria, por exemplo, a mutação His1069Glm encontra-se presente em 61% dos pacientes com doença de Wilson.
Dada a complexidade na identificação das numerosas mutações na doença de
Wilson, podem utilizar-se heplótipos para rastrear mutações e examinar familiares
assintomáticos do doente index. Têm sido descritos vários marcados microsatélites altamente polimórficos: D13S316, D13S314, D13S301 e D13S133. No entanto, a
identificação de haplótipos não usuais pode fazer presumir mas não assegura o
diagnóstico de doença de Wilson.
5 – TERAPÊUTICA
Penicilamina
Constitui a terapêutica “gold standard” da doença de Wilson. Actua por quelação redutora: reduz a ligação do cobre às proteínas e diminui assim a afinidade destas ao
cobre. Este mecanismo redutor facilita a ligação do cobre a este fármaco. O cobre
mobilizado pela penicilamina é então excretado na urina. Dentro de semanas a meses,
a penicilamina baixa os níveis e cobre para valores subtóxicos e permite a reparação
dos tecidos.
A dose usual de penicilamina é de 1 a 1.5 gr/dia. Uma vez logrado benefício clínico, a
dose é reduzida para 0.5 a 1 gr/dia.
661
Doenças do Aparelho Digestivo
O principal problema do fármaco é a sua toxicidade. Cerca de 20% dos doentes apresentam reacções secundárias sérias que obrigam a alternativas terapêuticas. A toxicidade pode ser de dois tipos: directa ou imunológicamente induzida. A deficiência em
piridoxina e a interferência com formação de colagénio e elastina são efeitos directos
deste fármaco. Efeitos colaterais mediados por mecanismos imunológicos: leucopenia,
rombocitopenia, lupus eritematoso sistémico nefrite, pênfigo, miastenia gravis, neurite óptica e sindrome de goodpasture. Estes efeitos exigem a suspensão imediata do
fármaco.
Trientina
É um quelador do cobre, determinando o aumento da sua excreção urinária. Parece
ser tão eficaz quanto a penicilamina, com muito menos efeitos secundários. É um fármaco promissor, ainda não totalmente testado nesta doença.
Tetratiomolibdato de amónio
A experiência com este fármaco é ainda limitada. Parece ser útil nas formas neurológicas. É particularmente eficaz na remoção do cobre do fígado.
Zinco
Interfere com a absorção intestinal do cobre. É melhor tolerado do que a penicilamina, sendo uma possível alternativa quando esta induz efeitos colaterais. Parece não
haver vantagem na associação destes dois fármacos.
Transplantação hepática
É o tratamento de eleição em doentes com doença de Wilson fulminante ou com cirrose descompensada. No entanto, é incerto o futuro da doença neurológica após a
transplantação.
662
FÍGADO - Doenças Metabólicas e Genéticas
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663
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Tumores Hepáticos
SECÇÃO IV - FÍGADO
CAPÍTULO XXXII
TUMORES HEPÁTICOS
1. Lesões Focais Benignas
2. Tumores Malignos Primários
3. Tumores Malignos Secundários
665
Doenças do Aparelho Digestivo
FÍGADO - Tumores Hepáticos
1. LESÕES FOCAIS BENIGNAS DO FÍGADO
Incluem uma grande variedade de processos proliferativos neoplásicos e regenerativos indicados na quadro seguinte:
LESÕES FOCAIS BENIGNAS DO FÍGADO
Comuns
• Hiperplasia nodular focal
• Adenoma
• Hemangioma cavernoso
Solitário
Múltiplo
• Hiperplasia nodular regenerativa
• Quisto hepático solitário
Raras
• Tumores hamartomatosos
Angiomiolipomas
Hamartomas dos ductos biliares
Complexo de von Meyenbur
Hamartoma mesenquimatoso
Cistadenoma biliar
• Hemangioendotelioma
• Pseudotumor inflamatório
HIPERPLASIA NODULAR FOCAL (HNF)
Lesão benigna caracterizada por hiperplasia nodular do parênquima hepático. Em 80%
dos casos, lesão única, com dimensões médias entre 3-5 cm.
Três características histológicas peculiares: cicatriz central de tecido conectivo fibroso
com células inflamatórias e artérias tortuosas; ausência de arquitectura lobular normal nos nódulos, sem veias centrais e espaços porta; abundante proliferação de ductos biliares nos nódulos.
É a segunda mais comum lesão benigna do fígado, após o hemangioma, com uma
prevalência de cerca de 3% na população, grande predomínio na mulher, sobretudo
jovem (30-50 anos).
A patogénese da HNF ainda não se encontre esclarecida. Má formação congénita vascular ? Lesão proliferativa hereditária ? Os dados até agora recolhidos, não indicam a
existência de relação causal entre a toma de contraceptivos orais e o desenvolvimento ou progressão da HNF.
A maioria dos doentes são assintomáticos. Achado ocasional em exames de rotina. As
provas hepáticas estão usualmente normais.
O diagnóstico é feito por imagiologia, sendo a tomografia computorizada (TC) o
método mais fidedigno. A ressonância magnética (RM) também faculta diagnósticos
precisos. A ecografia convencional é menos fiável. Dado que os nódulos da hiperplasia focal contém células de Kupffer, podem captar o tecnécio 99m. A cintigrafia tem
667
Doenças do Aparelho Digestivo
sido sugerida como método útil para distinguir a HNF de outras lesões, particularmente o adenoma. Trata-se de uma proposta não consensual. A certeza no diagnóstico é
essencial para a abordagem terapêutica. Em muitos casos não é necessária a biópsia.
O TC trifásico, em mãos experientes, possibilita o diagnóstico, eventualmente secundado pela cintigrafia.
Quando o diagnóstico de HNF é seguro, o tratamento raramente está indicado. Na
maioria dos doentes as lesões são completamente benignas e não progridem para
determinar sintomas. Em casos muito raros de hemorragia ou de sintomas clinicamente relevantes, poderá encarar-se a hipótese cirúrgica.
ADENOMA HEPÁTICO (AH)
Trata-se de uma proliferação benigna de hepatócitos. Tumor raro, ocorrendo sobretudo na mulher jóvem. A incidência aumentou nos últimos anos, provavelmente pela utilização de contraceptivos orais.
Nos factores etiológicos incluem-se hormonas (estrogénios, sobretudo na forma de
contraceptivos orais), uso de androgénios e doença hepática do glicogénio.
Os doentes podem não ter queixas, sendo o tumor um achado fortuito. Noutros casos,
exibem dor e desconforto no hipocôndrio direito. O adenoma pode romper, originando nomeadamente um hemoperitoneu.
Trata-se de uma lesão usualmente única, mas podem existir várias (raramente mais
de cinco). A dimensão é variável, mas tipicamente superior a 5 cm de diâmetro.
A histologia hepática evidencia hepatócitos benignos organizados em cordões, sem
espaços porta nem ductos biliares. Também não existem células de Kupffer.
A presença de uma lesão nodular no fígado pode ser confirmada por TC ou ecografia.
A cintigrafia com tecnécio 99m evidencia um defeito lacunar no fígado, que pode ser
útil na distinção entre AD e HNF. O diagnóstico deve ser confirmado por biópsia.
O tratamento inclui a interrupção dos estrogénios. Dado que existe o risco potencial
de hemorragia ou de cancerização, está indicada a ressecção cirúrgica da lesão.
HEMANGIOMA
É o tumor hepático benigno mais comum. É tipicamente descoberto acidentalmente
durante uma avaliação de queixas abdominais inespecíficas, e apresenta-se na maio-
668
FÍGADO - Tumores Hepáticos
ria das vezes como uma lesão solitária. A prevalência em séries de autópsia vai de
3-20%, mas no rastreio ecográfico da população essa taxa baixa para 1.4%. São tumores raramente diagnosticados na criança ou no adolescente. A idade média nas séries
cirúrgicas situa-se entre 30-50 anos, com preponderância no sexo feminino.
A apresentação clínica comum é o achado ocasional num exame imagiológico hepático, usualmente a ultra-sonografia abdominal. A lesão é geralmente assintomática, e é
tipicamente pequena (<5 cm de diâmetro). O exame físico e os testes hepáticos são
normais. Cerca de 5-10% dos doentes exibem múltiplos hemangiomas hepáticos, e
nalguns casos este tipo de tumor também é detectado noutros locais: pele, pulmão
e cérebro.
Nalguns casos ocorrem sintomas, sobretudo dor abdominal limitada ao quadrante
superior direito do abdómen. A expansão do tumor, a hemorragia intralesional, a trombose localizada e a torsão de hemangiomas pedunculados, explicariam as queixas
dolorosas. Quando originam dor, os hemangiomas usualmente têm dimensões superiores a 5 cm.
A sindrome de Kasabach-Merritt consiste numa situação de coagulação intravascular
disseminada num contexto de hemangioma cavernoso gigante do fígado. Há dor
abdominal e evidência de hemorragia. A sindrome responde bem à terapêutica cirúrgica de ressecção, ou, quanto esta é inviável, à transplantação hepática.
A mais temida apresentação do hemangioma cavernoso, é a sua rotura espontânea
ou traumática para o abdómen, situação que exige cirurgia de emergência ou angiografia com embolização da artéria que irriga a lesão. Outras apresentações atípicas e
raras: hemobilia, pseudotumor inflamatório, trombose da cava com embolia pulmonar,
hipertensão portal e degenerescência quística.
Várias séries que estudaram a história natural destes tumores evidenciaram que na
maioria são tipicamente silenciosos, clinicamente benignos, e raramente aumentam de
dimensões até se volverem sintomáticos.
O diagnóstico de hemangioma cavernoso depende da demonstração de características específicas em exames imagiológicos do fígado. A sensibilidade da ultra-sonografia varia entre 60-70%, e a especificidade entre 60-80%. A sensibilidade da TC dinâmica situa-se entre 75-85%, e a especificidade entre 75-90%. A RM evidencia a maior
acuidade no diagnóstico do hemangioma, com uma sensibilidade de 85-95%, e uma
especificidade de 85-95%. Se os estudos imagiológicos são inconclusivos, pode estabelecer-se o diagnóstico utilizando aspiração com agulha fina.
669
Doenças do Aparelho Digestivo
Nas lesões assintomáticas com menos de 5 cm de diâmetro, não está indicado realizar tratamento. Embora alguns autores recomendem uma vigilância ecográfica anual,
esse follow-up poderá não ser necessário, de acordo com dados recentes.
Hemangiomas assintomáticos de dimensão > 10 cm, requerem monitorização apertada. Alguns autores preconizam cirurgia electiva, sobretudo em jóvens, para evitar o
risco de complicações. Lesões que evoluem nas suas dimensões, ou se volvem sintomáticas, ou ainda as que no exame inicial medem mais de 15 cm, devem ser submetidas a sanção cirúrgica (enucleação, ressecção ou transplantação). Em casos seleccionados, poderá tentar-se a embolização angiográfica.
HIPERPLASIA NODULAR REGENERATIVA (HNR)
É um processo proliferativo benigno em que a arquitectura normal hepática é inteiramente substituida por nódulos hepatocitários regenerativos difusos. Trata-se de uma
situação relativamente comum, referindo-se taxas de 2.1% e 2.6% em duas séries de
autópsias. Não há predomínio de um sexo sobre outro.
A HNR associa-se a múltiplas condições que podem contribuir para a sua formação:
• Afecções linfoproliferativas
• Mastocitose
• Transplantação da medula
• Hepatectomia parcial
• Cirrose biliar primária
• Esteróides anabolizantes
• Transplantação renal
• Quimioterápia
• Sindrome de Budd-Chiari
• Artrite reumatóide
• Idade > 80 anos
• Transplantação hepática
• Sindrome de Felty
• Hepatocarcinoma
• Terapêutica com azatioprina
• Poliartrite nodosa
• Amiloidose
• Doenças vasculares do colagénio
A apresentação clínica dos doentes com HNR é variável. Em muitos doentes, predominam as situações reumatológicas ou linfoproliferativas associadas, e a HNR é um
achado acidental. Os testes da função hepática estão normais ou levemente elevados.
Os achados físicos mais comuns são a hepatomegália e a esplenomegália. Alguns
doentes podem desenvolver quadros de hipertensão portal, com hemorragia por varizes e ascite. Raramente os doentes desenvolvem insuficiência hepática, que poderá
conduzir a transplante hepático.
O diagnóstico de HNR pode ser difícil, devendo ser suspeitado em doentes com hipertensão portal e provas da função hepática relativamente preservadas. O diagnóstico
é confirmado pela observação macroscópica ou microscópica do parênquima hepáti-
670
FÍGADO - Tumores Hepáticos
co. A aparência do fígado, observado designadamente em laparoscopia, é similar ao
da cirrose micronodular. No entanto, histologicamente há diferenças importantes, uma
das quais é a ausência de septos ou bandas fibrosas entre os nódulos. Por vezes a
biópsia hepática não consegue facultar o diagnóstico histológico, sendo necessário
obter um retalho maior. Quando há sintomas de hipertensão portal e a biópsia hepática é normal ou não evidencia cirrose, deve suspeitar-se da hipótese de HNR.
A patogénese ainda não está esclarecida. Obliteração ou trombose do sistema venoso portal que resulta em atrofia das áreas centrais (zona III), mais vulneráveis à
isquémia, atrofia compensada pela proliferação de hepatócitos da zona porta ?
Distúrbio proliferativo generalizado do fígado, sendo a HNR, nessa perspectiva, uma
lesão pré-neoplásica?
O tratamento do doente com HNR depende da apresentação clínica. A maioria dos
doentes não têm sintomas atribuíveis a esta entidade, mas a condições associadas.
O problema maior é o tratamento das complicações da hipertensão portal quando
esta ocorre.
QUISTO HEPÁTICO SOLITÁRIO
São lesões relativamente comuns, usualmente assintomáticas, na maior parte dos
casos descobertas fortuitamente durante uma avaliação clínica de rotina.
Computa-se a prevalência média na população em 3.6%, que aumenta com a idade.
O diâmetro dos quistos varia usualmente entre 1-3 cm, só 7% atingem mais de 5 cm.
Os quistos ocorrem mais frequentemente no lobo direito, e são mais prevalentes na
mulher.
Normalmente não originam queixas a não ser quando atingem dimensões superiores
a 5 cm.
Os quistos solitários hepáticos assintomáticos não requerem tratamento. Quando originam sintomas, a terapêutica preferida é a aspiração percutânea do quisto, orientada por ecografia ou TC, seguida de escleroterápia com álcool ou doxiciclina. Esta
medida é eficaz em mais de 90% dos casos. A recorrência situa-se entre 5-15%.
671
Doenças do Aparelho Digestivo
LESÕES FOCAIS RARAS
Lesões Hamartomatosas
Angiomiolipomas.
Extremamente raros. Assintomáticos. Diagnóstico obtido por biópsia. Alguns casos
sintomáticos exigem cirurgia.
Hamartomas dos ductos biliares.
Lesão focal benigna, inicialmente chamada de adenoma dos ductos biliares. Lesão
pequena (< 1cm), assintomática, usualmente localizada no superficie do fígado. O
estudo histológico estabelece o diagnóstico. Não está indicada resseção cirúrgica.
Cistadenoma biliar.
Surge tipicamente na mulher de meia idade, com desconforto no hipocôndrio direito. A imagiologia revela uma massa focal, que pode atingir 25 cm de diâmetro, com
parede espessada, componentes quísticos e septações. Em cerca de 25% dos
casos pode ocorrer malignização. Na maioria dos casos está indicada ressecção
cirúrgica.
HEMANGIOENDOTELIOMA EPITELIÓIDE
É um tumor maligno raro que é discutido nesta secção porque nas fases iniciais é
frequentemente confundido com lesões benignas focais.
No adulto, este tumor apresenta sintomas de dor abdominal, hepatomegália, febre e
testes de função hepática normais. Na imagiologia, o tumor pode aparecer solitário,
ou em massas múltiplas.
O desenvolvimento deste tumor está associado ao uso de contraceptivos orais e à
exposição a químicos. No entanto, na maior dos casos não se identifica um factor de
risco. A RM dinâmica é o melhor método imagiológico de diagnóstico, confirmado por
biópsia ou ressecção da massa. Nos últimos anos, a transplantação hepática tem sido
a opção terapêutica mais defendida.
672
FÍGADO - Tumores Hepáticos
2. TUMORES MALIGNOS PRIMÁRIOS
CARCINOMA HEPATO-CELULAR
1 - EPIDEMIOLOGIA
O carcinoma hepato-celular (CHC) é o oitavo cancro mais frequente no mundo, sendo
a causa directa de morte em cerca de 1 milhão de pessoas anualmente.
Há grandes variações geográficas na sua incidência. Em África, ao sul do Saará e na
Ásia oriental, a incidência é computada em 150/100.000 habitantes, compreendendo
o CHC cerca de 50% de todos os tumores. Na Europa são diagnosticados anualmente cerca de 30.000 casos. Nos Estados Unidos, a incidência é de 1-4/100.000 habitantes.
Sendo o sexto tumor maligno mais comum no homem, e o décimo primeiro na mulher,
o CHC tem uma preponderância no sexo masculino, chegando a atingir, na área do
baixo Reno, em França, a proporção de 6.4:1. Nos Estados Unidos a relação é de 2:1.
A incidência de CHC aumenta com a idade. A idade média de diagnóstico é de 53 anos
na Ásia, e de 62 anos nos Estados Unidos da América.
2 – FACTORES DE RISCO
Apontam-se como factores de risco reconhecido ou possível, os seguintes:
Factores de risco reconhecido
Cirrose hepática de qualquer etiologia
Hepatite crónica B
Hepatite crónica C
Distúrbios metabólicos:
Hemocromatose
Deficiência em α1-antitripsina
Tirosinémia hereditária
Carcinogénios:
Aflotoxinas
Torotraste
Factores de risco possivel
Álcool (na ausência de cirrose)
Tabaco
673
Doenças do Aparelho Digestivo
Estrogénios ou anabolizantes
COMENTÁRIOS
A hepatite crónica B é o factor etiológico mais comum em áreas de grande incidência
da infecção, enquanto que a hepatite crónica C joga o papel mais importante em
zonas da incidência intermédia.
Desconhece-se o mecanismo que determina a progressão da hepatite viral crónica
para a cancerização, postulando-se que a presença de cirrose é um factor decisivo.
Além disso, o VHB é um virus ADN cujo genoma pode ficar integrado no genoma dos
hepatócitos, interferindo desse modo com a acção de oncogenes ou de genes supressores tumorais. O virus da hepatite C é um virus ARN, que não se integra no genoma. Quase todos os casos de CHC relacionados com o virus C estão associados a cirrose. O álcool pode ser um importante co-factor do virus C no desenvolvimento do
CHC.
Certas doenças metabólicas podem associar-se ao desenvolvimento do CHC, mas virtualmente todas em presença de cirrose (por ex. hemocromatose, deficiência em α1antitripsina).
Em certas zonas do globo, as toxinas do ambiente desempenham um importante
papel na patogénese do CHC. As aflotoxinas são substâncias que resultam da contaminação por fungos de alimentos armazenados. No homem, interagem com o VHB na
indução do CHC.
A cirrose é o mais importante factor de risco do CHC, estando presente em cerca de
80% destes tumores. A incidência anual do CHC em cirróticos situa-se entre 3-5%. A
autópsia de doentes com cirrose revelou uma prevalência de CHC entre 20 e 80%.
Enquanto que na Ásia e em África a causa da cirrose de base deve relacionar-se com
a exposição aos vírus B ou C, na Europa e nos Estados Unidos a cirrose associa-se
mais comummente ao álcool. Não sendo um carcinogénio, o álcool joga um papel
indirecto na hepatocarcinogénese. O risco de desenvolvimento do CHC em indivíduos
com cirrose alcoólica, situa-se entre 3-15%. O CHC é observado em 60-80% dos doentes com cirrose macronodular, e em 3-10% dos que padecem de cirrose micronodular.
3 – ANATOMIA PATOLÓGICA
A Organização Mundial de Saúde perfilha a seguinte classificação histológica do CHC:
a) Trabecular (sinusoidal): as células tumorais dispõem-se em cordões celulares
separados por sinusóides. A fibrose não existe ou é mínima.
b) Pseudoglandular (acinar): as células tumorais formam estruturas glandulares,
sendo comuns os canalículos com ou sem bílis.
674
FÍGADO - Tumores Hepáticos
c) Compacto: as células malignas formam uma massa sólida, não se enxergando
sinusóides.
d) Cirrose: estroma fibroso significativo separa cordões de células tumorais.
4 - CLÍNICA
A idade média de apresentação do CHC situa-se entre os 40 e 50 anos. A doença afecta mais o homem.
40% dos doentes são assintomáticos na altura do diagnóstico. A dor é o sintoma mais
frequente (91%), aparecendo em fases avançadas, e quando a cápsula de Glisson é
afectada. A dor localiza-se normalmente na quadrante superior direito do abdómen.
A maioria dos doentes apresentam cirrose hepática como doença de base, pelo que
evidenciam sinais e sintomas de insuficiência hepática. Dentre os sintomas destacamse a anorexia, o emagrecimento, o mal-estar e a icterícia. Os sinais físicos incluem
hepatomegália (90%), ascite (52%), esplenomegália (65%), icterícia (40%), febre
(38%).
Nalguns doentes, a metastização do tumor é a primeira manifestação da enfermidade
(ossos, pulmões, supra-renais).
Outros achados incluem: diarreia, eritrocitose, hipercalcémia, precocidade sexual e
produção de gonadotrofinas. A criofibrinogenémia, a disfibrinogenémia, a polimiosite
e o síndrome carcinóide são achados infrequentes.
5 – MÉTODOS DE DETECÇÃO DO CHC
MARCADORES TUMORAIS
Alfa-fetoproteina.
Está aumentada em cerca de 60-70% dos doentes com CHC. Os valores normais
deste marcador no soro vão de 0 a 20 ng/ml, e níveis acima de 400 ng/ml são
diagnósticos de CHC. Falsos positivos: hepatite aguda ou crónica, tumores de células germinais e gravidez. Com base em estudos de sensibilidade e especificidade,
é geralmente aceite que nos doentes com cirrose hepática que apresentam valores deste marcador superiores a 20 ng/ml, é aconselhável realizar exames ecográficos cada três meses.
Um segundo marcador bastante utilizado, é o estudo da proteina PIVKA-2, uma
protrombina anómala induzida pela ausência de vit.K, que não interage com outros
factores de coagulação. Esta proteina está aumentada em cerca de 90% dos doen-
675
Doenças do Aparelho Digestivo
tes com CHC. Tal como sucede com a a-fetoproteína, a sua sensibilidade é baixa
nos carcinomas com dimensão inferior a 3 cm (20-50%), e também apresenta falsos positivos: deficiência em vit.K, hepatite crónica activa e metástases hepáticas.
ULTRA-SONOGRAFIA (US)
É frequentemente utilizada no diagnóstico do CHC, designadamente em programas de
vigilância de doentes com doença hepática crónica em risco de desenvolverem o
tumor. Revelou apresentar maior sensibilidade do que a ·-fetoproteina sobretudo em
doentes de alto risco com pequenos tumores. A sensibilidade deste exame para o CHC
situa-se entre 70-80%. É útil na distinção entre pequenos tumores e metástases hepáticas. A US angiográfica ou acoplada a Doppler tem evidenciado indiscutível utilidade
no diagnóstico do CHC.
TOMOGRAFIA COMPUTORIZADA (TC)
A TC helicoidal bi-fásica possibilita o estudo das fases venosa e arterial da circulação
hepática. Dado que o CHC é um tumor muito vascularizado, que recebe fluxo sanguíneo sobretudo através da artéria hepática, pode ser detectado com relativa facilidade pela TC. Também é útil na distinção entre nódulo displásico (irrigado sobretudo
pelo fluxo venoso) e o CHC. Nas lesões tumorais pequenas, a sensibilidade baixa.
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA (RM)
Método importante na detecção do CHC, distinguindo este tumor de nódulos displásicos regenerativos. Estudos suplementares com a injecção de gadolíneum ou outros
agentes de contraste (em fase experimental) permitirão melhorar a acuidade deste
exame.
ANGIOGRAFIA
Detecta lesões hipervasculares com menos de 3 cm, em percentagens de cerca de
90%. É útil, em conjugação com a TC, no estudo pré-operatório dos doentes.
6 – TRATAMENTO
Como se referiu, o CHC acompanha-se frequentemente de cirrose, de tal forma que as
opções terapêuticas e o prognóstico estão intimamente ligados à severidade da cirrose hepática. Atendendo a esta circunstância, é útil proceder ao estadiamento do
tumor utilizando critérios que englobem as suas dimensões e o grau de severidade
da cirrose. Um desses sistemas, bastante adoptado, é proposto por Okuda e referido
no quadro seguinte:
676
FÍGADO - Tumores Hepáticos
SISTEMA DE ESTADIAMENTO DE OKUDA
Critério
Dimensão do tumor *
Ascite
Albumina
Bilirrubina
Estádio
I
II
III
Positivo
> 50%
Detectável
< 3 gr/dl
> 3 mgr/dl
Negativo
< 50%
Ausente
> 3 gr/dl
< 3 mgr/dl
Critério
Sem parâmetros positivos
1 ou 2 parâmetros positivos
3 ou 4 parâmetros positivos
* Relação mais elevada entre a área seccionada do tumor e a área seccionada do fígado.
A – CIRURGIA
RESSECÇÃO.
O resultado da cirurgia de ressecção depende essencialmente da situação clínica do
doente, avaliada designadamente da situação clínica do doente, avaliada designadamente pelos critérios de Okuda, pelo grau de Child ou pela classificação TNM. Deve
tentar-se a excisão cirúrgica em lesões no estádio I de Okuda, mormente em tumores
unifocais < 5 cm, preferentemente encapsulados, sem evidência de invasão da veia
porta, das veias hepáticas, da serosa ou da cápsula de Glisson. Dado que a abordagem cirúrgica não elimina micrometástases, a recorrência é frequente.
TRANSPLANTAÇÃO.
É uma opção atractiva para doentes com CHC e cirrose hepática. Alguns centros reportam sobrevida até 80% aos 3 anos , ao passo que outros registam taxas de apenas
20% aos 5 anos. A recorrência é frequente, quer no enxerto, quer noutras zonas do
organismo, e é exacerbada pela imunosupressão pós-transplante. Os tumores com
dimensões < 3 cm evidenciam melhor prognóstico.
B – TERAPÊUTICA LOCAL
Quimioterápia Hepática Intra-arterial.
Dado que o CHC é irrigado sobretudo pela artéria hepática, a infusão arterial hepática selectiva permite a administração directa de agentes de quimioterápia no tumor,
optimizando deste modo a dose do fármaco e minimizando efeitos adversos. Só tem
interesse em tumores confinados à glândula hepática. Pode induzir complicações.
Agentes utilizados, isoladamente ou em associação: 5-fluorouracilo , floxuridina, doxorubicina, mitoxantrona, epirubicina e cisplatina.
677
Doenças do Aparelho Digestivo
Quimioembolização
A desvascularização do tumor oferece a vantagem potencial de interromper a alimentação e a oxigenação do tumor. Agentes utilizados na embolização ou vasoconstrição
da artéria hepática: gelatina, lipiodol e angiotensina II. Reportam-se respostas positivas até 50% e taxas de sobrevida aos 2 anos até 25%. Alguns trabalhos não documentam qualquer benefício, em termos de sobrevida média. É um método com contra-indicações: hipertensão portal, oclusão da veia porta, fluxo hepatófugo, cirrose
descompensada.
Injecção Percutânea de Etanol
A injecção intratumoral de etanol induz desidratação, coagulação intracelular, necrose, oclusão vascular e fibrose. Numa série alargada do Japão, regista-se uma sobrevida de 53% aos 3 anos, em doentes com tumores pequenos (< 5cm de diâmetro), resultados não inferiores aos da ressecção cirúrgica e melhores do que os indicados para
a quimioembolização. Este método pode beneficiar doentes com tumores pequenos
enxertados em quadros de cirrose, que limita a ressecabilidade. Não tem interesse em
lesões multifocais, e não elimina micrometástases.
A via percutânea tem sido utilizada para a destruição focal de pequenos tumores utilizando outros agentes: criocirurgia, termoterápia, ultra-sons, radiofrequência, Laser,
etc. São técnicas promissoras, em fase de ensaio.
Radioterápia
A radioterápia convencional tem pouco interesse, excepto como tratamento paliativo
em lesões dolorosas. Recentemente tem sido utilizado um novo método – terapêutica com protões -, com o qual se conseguem reduções de 50% nas dimensões do
tumor, sem efeitos secundários e com boa qualidade de vida. Também recentemente
se iniciaram estudos com a administração intra-arterial de Yttrium-90, aguardando-se
os resultados.
C – QUIMIOTERÁPIA SISTÉMICA
A maior desvantagem das modalidades de terapêutica cirúrgica e de tratamento local,
é a ausência de efeito nas lesões multifocais e extra-hepáticas, e nas micrometástases. As terapêuticas sistémicas visam ultrapassar essas limitações.
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FÍGADO - Tumores Hepáticos
Quimioterápia convencional.
A utilização isolada do 5-fluorouracilo (5-Fu), foi abandonada por ser ineficaz.
Actualmente utiliza-se a associação deste fármaco com outros agentes: leucovorin, ainterferão, doxorubicina, amsacrina, epirubicina, etoposido, cisplatina , mitoxantrona, isofosfamida, e outros. De todos os agentes convencionais, a doxorubicina parece ser o mais activo fármaco, com uma taxa de resposta de 25%. Uma terapêutica
combinada recente, associando a cisplatina, o interferão alfa-2b, a doxorubicina e o
5-Fu, forneceu respostas consideradas impressivas. Esta combinação é mal tolerada
na cirrose avançada dado que a cisplatina exige expansão do volume intravascular
para evitar toxicidade renal. Por outro lado, a doxorubicina não pode ser ministrada
a doentes com hiperbilirrubinémia.
Quimioterápia combinada com interferão.
A combinação de cisplatina em infusão intra-arterial e de interferão-a, forneceu resultados promissores. Também foram encorajadores os resultados dos ensaios que utilizaram a infusão i.v. contínua de 5-Fu durante cindo dias, associada a interferão a-2b,
por via subcutânea, em ciclos intervalados de 14 dias, em doentes com valores baixos de a-fetoproteina e com tumores ocupando 50% ou menos da área hepática. Esta
associação parece também ser benéfica nos tumores fibrolamelares.
Fluropirimidinas orais.
Dentre estes agentes, a capecitabina oral tem sido utilizada com resultados enorajadores, justificando a continuação de ensaios terapêuticos. Também a combinação de
uma outra pró-droga do 5-FU - tegafur -, associada ao uracilo, revelou propriedades
terapêuticas promisoras.
Agentes antiangiogénicos.
O CHC é caracterizado por um aumento patológico da angiogénese. Por isso, a terapêutica antiangiogénica tem suscitado considerável interesse, visando o bloqueio da
neovascularização tumoral. Um dos inibidores da angiogénese mais ensaiados no animal de laboratório, com bons resultados, é o TNP-470, aguardando-se os resultados
de ensaios em doentes.
A talidomida, que possui propriedades antiangiogénicas e imunomoduladoras, está
actualmente a ser avaliada em tumores sólidos, nomeadamente no CHC. Num estudo
recentemente publicado, reporta-se uma taxa de 45% de estabilização do processo
tumoral, e aumento da sobrevida. A associação destes agentes antiangiogénese com
quimioterápia, radioterápia, imunoterápia ou cirurgia, merece ser estudada.
Tamoxifeno.
Dado que existem receptores dos estrogénios em cerca de 33% dos CHC, estudou-se
o efeito deste fármaco no tratamento destes tumores. Os resultados são pouco animadores. Presentemente estuda-se o valor terapêutico deste agente em associação com
outras modalidades de tratamento.
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Doenças do Aparelho Digestivo
Octreótido.
Trata-se de um análogo da somatostatina que evidencia actividade antimitótica nos
tumores neuroendócrinos. Uma vez que em 41% dos CHC existem receptores da
somastostatina, com elevada afinidade para o octreótido, estudou-se o efeito terapêutico deste fármaco em doentes com CHC (250 μg, 2x/dia), apurando-se que evidencia
uma acção benéfica no tocante à sobrevida média. Trata-se de um produto que justifica novos ensaios terapêuticos, designadamente em doentes com CHC e cirrose avançada.
OUTROS TUMORES MALIGNOS
COLANGIOCARCINOMA.
Ver “Tumores da vesicula e vias biliares”.
HEMANGIOENDOTELIOMA.
Ver “Lesões focais benignas do fígado”.
LINFOMA PRIMÁRIO.
Podem ocorrer nomeadamente no contexto da infecção HIV. Respondem mal à quimioterápia. Mau prognóstico.
ANGIOSARCOMA.
Factores predisponentes: exposição ao cloreto de vinil e ao torotraste. Cresce rapidamente, responde mal á quimioterápia e tem mau prognóstico.
3 - TUMORES MALIGNOS SECUNDÁRIOS
O fígado é um local frequente de metástases, que representam, de longe, a forma mais
comum de malignização deste órgão. Os mais frequentes locais de origem de metástases hepáticas são: pulmão, mama, tracto gastro-intestinal e tracto génito-urinário.
Na autópsia, observam-se metástases hepáticas em cerca de 40% dos doentes adultos com tumores malignos primários extra-hepáticos. Calcula-se que até 75% dos
tumores primitivos drenados pelo sistema venoso portal (pâncreas, intestino grosso e
estômago), invadem o fígado antes da morte. Cerca de 50% dos doentes que evidenciam metástases hepáticas sintomáticas, sobrevivem em média três meses, e menos
de 10% conseguem sobreviver mais de um ano.
680
FÍGADO - Tumores Hepáticos
Nas metástases do carcinoma colorectal, a ressecção cirúrgica está indicada se estão
confinadas a um único lobo hepático. As chances de sobrevida aos 2 anos atingem 25%.
A quimioterápia é bastante utilizada nas metástases do cancro colorectal. A combinação do 5-FU com o ácido folínico (leucovorin), é superior ao 5-FU isolado, sendo presentemente o regime terapêutico mais utilizado nestes tumores secundários.
Constitui actualmente uma prática de rotina, a terapêutica adjuvante pós-operatória,
em doentes com cancro colorectal nos estádios B2 ou C. A associação mais utilizada
integra o 5-FU e o leucovorin.
As metástases provenientes do estômago, pâncreas ou ductos biliares foram tratadas,
durante anos, com o regime FAM (5-FU, adriamicina e mitomicina C). Dados recentes evidenciam que esta associação não é superior à administração isolada desses fármacos.
681
Doenças do Aparelho Digestivo
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SECÇÃO V
VESÍCULA E VIAS BILIARES
Doenças do Aparelho Digestivo
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Litíase Biliar
SECÇÃO V - VESÍCULA E VIAS BILIARES
CAPÍTULO XXXIII
LITÍASE BILIAR
1. Epidemiologia
2. Morfologia e Composição
3. Factores de Risco
4. Patogénese
5. História Natural
6. Clínica
7. Tratamento
8. Complicações da Colelitíase
685
Doenças do Aparelho Digestivo
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Litíase Biliar
1. EPIDEMIOLOGIA
A litíase é a doença mais comum das vias biliares. Estudos epidemiológicos com base
em rastreios ecográficos ou em dados de necrópsia, evidenciam que pelo menos 10%
da população tem cálculos biliares.
Em geral, a litíase é duas a três vezes mais comum na mulher do que no homem. A
maioria das séries aponta taxas de prevalência na mulher entre 5-20% até aos 50
anos, e de 25-30% após este limite etário.
Há grupos étnicos e zonas do globo onde a prevalência da litíase é mais elevada. Os
índios Pima, no Arizona, constituem um sub-grupo populacional com taxas de prevalência de 70% na mulher com mais de 25 anos. Outro grupo de elevada prevalência
de litíase é a população da Escandinária ( 50% aos 50 anos). As populações do
Canadá, dos Estados Unidos, da Bolívia e do Chile, são outros exemplos de grupos
com risco elevado de litíase.
As populações onde a prevalência de litíase é bastante menor, localizam-se em África (a sul do Saará) e na Ásia.
2. MORFOLOGIA E COMPOSIÇÃO
De acordo com a sua composição, os cálculos biliares dividem-se em cálculos de
colesterol, cálculos pigmentares pretos e cálculos pigmentares castanhos.
Cálculos de colesterol
São os mais frequentes, no mundo ocidental, sendo constituídos por colesterol puro,
ou tendo esta substância como componente principal. Os primeiros, são usualmente
grandes e branco-amarelados. Os segundos contêm mais de 50% de colesterol, são
mais frequentes do que os de colesterol puro, tendem a ser mais pequenos e frequentemente são múltiplos.
Cálculos pigmentares pretos
São compostos de bilirrubinato de cálcio puro, ou de complexos de cálcio, cobre e
grande quantidade de glicoproteínas de mucina. São mais comuns em doentes com
cirrose hepática ou quadros hemolíticos crónicos.
Cálculos pigmentares castanhos
São compostos de bilirrubinato de cálcio, com várias quantidades de colesterol e proteínas. Estes cálculos associam-se usualmente a infecções. Microscópicamente, evi-
687
Doenças do Aparelho Digestivo
denciam-se citoesqueletos de bactérias, testemunhando o papel destes microorganismos na sua génese.
3. FACTORES DE RISCO
Idade e sexo
A prevalência aumenta com a idade, uma vez que os cálculos raramente se dissolvem espontâneamente, ao mesmo tempo que se acentua a secreção de colesterol
e diminui a formação de ácidos biliares com o volver dos anos.
Já referimos que na mulher a prevalência de litíase é duas a três vezes superior à
do homem, porque os estrogénios aumentam a secreção de colesterol para a bílis.
Obesidade, perda de peso, alimentação parenteral
É reconhecida a associação entre a obesidade e a colelitíase. A obesidade determina aumento da secreção de colesterol na bílis, e também da sua síntese.
A perda rápida de peso foi recentemente admitida como factor de risco, na medida em que induz incremento da secreção hepática de colesterol, aumenta a produção de mucina (importante factor de conglomeração dos cristais de colesterol)
e diminui a motilidade da vesícula. Por isso, os doentes obesos em regime rígido
de emagrecimento, devem ser medicados com o ácido ursodesoxicólico.
A alimentação parenteral toral também é um factor litogénico, em utilização prolongada (semanas). Induz hipomotilidade vesicular e estase biliar, e diminuição
no relaxamento do esfincter de Oddi. O tratamento profiláctico com colecistoquinina-octapeptídeo tem-se revelado benéfico.
Gravidez e multiparidade
A gravidez constitui factor de risco de litogénese, por aumentar a secreção de
colesterol e diminuir a motilidade da vesícula. A incidência de formação de sedimento biliar ou de cálculos durante a gravidez, é de 30% e 2%, respectivamente. Após o parto, o sedimento ou lama biliar desaparecem em
60-70% dos
casos, e os cálculos em 20-30%.
A multiparidade, especialmente na mulher jóvem, acentua o risco de litogénese.
Drogas
São considerados litogénicos, os seguintes fármacos: estrogénios e contraceptivos
orais (por aumento da secreção de colesterol), clofibratos (por diminuição da concentração de ácidos biliares), octreótido (por diminuição da motilidade vesicular)
e a ceftriaxona, uma cefalosporina de 3ª geração (por originar a precipitação de
sais de cálcio).
688
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Litíase Biliar
Dieta e perfil lipídico
A hipertrigliceridémia é considerada factor de risco litogénico, o mesmo não acontecendo com a hipercolesterolémia.
Relativamente à dieta, os dados existentes são conflituosos, sobretudo no tocante ao consumo excessivo de gorduras.
Doenças sistémicas
Discute-se se a diabetes é uma enfermidade litogénica. A prevalência aumentada
de cálculos nalgumas séries, estará provávelmente ligada ao facto de muitos diabéticos terem excesso de peso e apresentarem hipertrigliceridémia.
As doenças do íleo podem contribuir para a litogénese, designadamente a doença de Crohn, na medida em que induzem uma excreção excessiva de sais biliares
com redução do “pool” de ácidos biliares.
4. PATOGÉNESE
Cálculos de colesterol
Três principais mecanismos são responsabilizados na sua formação: supersaturação
em colesterol, aceleração na conglomeração de cristais de colesterol e hipomotilidade da vesícula biliar.
Supersaturação em colesterol.
É considerado o factor chave da litogénese. Quando o índice litogénico, ou índice
de saturação do colesterol, é inferior a 1, as capacidades de solubilização micelar
dos sais biliares e dos fosfolípidos são suficientes para manter o colesterol em
solução; quando esse índice é superior a 1, formam-se cristais de colesterol, mais
ou menos rapidamente. Embora condição indispensável, a supersaturação em
colesterol pode não ser factor suficiente de litogénese. De facto, há indivíduos com
bílis supersaturada, nos quais não se evidenciam cristais de colesterol.
Conglomeração dos cristais de colesterol (nucleating and antinucleating factors).
Desde há alguns anos é admitida a existência de factores condicionantes da condensação ou agregação de micelas ou vesículas em cristais de colesterol, que acabam por conglomerar em cálculos. Os principais factores até agora identificados
neste proceso de facilitação da cristalização do colesterol são: glicoproteinas da
mucina, normalmente segregadas pela vesícula biliar, carbonato de cálcio, bilirrubinato e fosfato de cálcio, IgG e IgM, aminopeptidase-N, haptoglobina e glicoproteina ácida α1.
689
Doenças do Aparelho Digestivo
Hipomotilidade da vesicula.
É amplamente reconhecido o papel da vesícula na patogénese da litíase. Os doentes com colelitíase apresentam deficiências na motilidade vesicular, traduzidas em
aumento do volume em jejum e do volume residual. Evidenciam uma redução da
resposta contráctil à colecistoquinina, o mais potente estimulante fisiológico da
vesícula. Desconhece-se ainda o mecanismo da hipomotilidade vesicular na litíase.
Cálculos pigmentares
Os cálculos pigmentares pretos resultariam da hipersecreção de conjugados da bilirrubina (sobretudo monoglucoronidos) na bílis. Pela acção da β-glucoronidase formarse-iam compostos de bilirrubina não conjugados que co-precipitariam com sais de cálcio, em meio ácido. Ocorre também hipersecreção de mucina, que facilitaria a litogénese.
Os cálculos pigmentares castanhos, resultam da infecção anaeróbica da bílis. A estase facilita a infecção bacteriana, bem como a acumulação de muco e de citoesqueletos bacterianos nos ductos biliares. Enzimas bacterianas produzem bilirrubina não
conjugada, ácidos gordos e ácidos biliares não conjugados, que formam complexos
com o cálcio, de que resultam sais de cálcio insolúveis e posteriormente cálculos pigmentares.
5. HISTÓRIA NATURAL
A história natural deve analisar-se em dois grupos separados de doentes: os assintomáticos e os que evidenciam sintomas. Os dados da autópsia mostram claramente
que a grande maioria das situações de litíase biliar são assintomáticas, e permanecem assintomáticas. A verdadeira incidência de complicações na litíase assintomática
ou sintomática, é crucial para a definição de recomendações terapêuticas.
Litíase assintomática
O grupo italiano de estudo da epidemiologia e prevenção da colelitíase, apresentou
um longo estudo prospectivo em doentes assintomáticos, apurando-se uma incidência de desenvolvimento de cólica biliar, aos 2, 4 e 10 anos, de 12%, 17% e 26%, respectivamente. A taxa cumulativa de complicações biliares aos 10 anos, foi de 3%.
Litíase sintomática
A história natural da litíase sintomática é mais agressiva. Nos Estados Unidos, o
690
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Litíase Biliar
National Cooperative Gallstone Study evidenciou que nos doentes com um episódio
de cólica biliar antes da entrada no estudo, houve recorrência da dor biliar num ritmo
de 38%/ano. Calcula-se que o risco de desenvolvimento de complicações é de
1-2%/ano.
6. CLÍNICA
Como já se referiu, a maioria das situações de litíase vesicular não dão sintomas,
sendo o seu achado puramente acidental. Noutros casos, porém, o doente apresenta
queixas clínicas, desde a típica cólica biliar até complicações mais ou menos severas.
O espectro clínico da colelitíase pode ilustrar-se do seguinte modo:
Cálculo na vesícula
Permanece na
vesícula
Migração para
o colédoco
Obstrução do
canal cístico
Sem
sintomas
Assintomático
Cólica biliar
Mucocelo
Colecistite
? Carcinoma
da vesícula
Colecistite
crónica
Icterícia
obstrutiva
Colangite
Pancreatite
Cólica biliar
recorrente
Resolução
Complicações:
- Perfuração
- Sepsis
- Fístula
- Ileo biliar
Com base neste gráfico, analisemos a abordagem clínica da colelitíase, considerando
em primeiro lugar a doença litiásica não complicada, e posteriormente as várias complicações possíveis.
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Doenças do Aparelho Digestivo
A – COLELITÍASE NÃO COMPLICADA
1 – Clínica
A cólica biliar é o sintoma mais comum de apresentação clínica. Cerca de 5% dos
doentes com litíase vesicular sintomática procuram assistência clínica por apresentarem dor.
A síndrome da cólica biliar é determinada pela obstrução intermitente do canal cístico, por um ou vários cálculos. Pode não ocorrer inflamação da vesícula associada à
obstrução, pelo que deve ser evitada a designação de “colecistite crónica”. De facto,
não há correlação entre a severidade e a frequência da cólica biliar, e as alterações
patológicas na vesícula.
As alterações histológicas mais comummente observadas na vesícula são discreta
fibrose e infiltração inflamatória na parede, com mucosa intacta. Contudo, episódios
recorrentes de cólica biliar podem associar-se a uma vesícula esclero-atrófica com
divertículos intramurais (seios de Rokintansky-Aschoff ). Na colica biliar pura, a infecção bacteriana não intervém na sua génese.
A dor da cólica biliar tem uma origem visceral, apresentando as seguintes características usuais:
Inicio abrupto, acordando o doente durante a noite;
Localização epigástrica ou no quadrante superior direito;
Carácter constante;
Irradiação para o quadrante superior direito ou região infraescapular;
Duração de duas a seis horas;
Recorrência semanal a anual;
Não associada a refeições.
Embora estas características clínicas sejam as mais comuns, podem existir variações
neste padrão típico: inicio gradual ou lento; localização infraescapular, torácica ou no
quadrante superior esquerdo; carácter ondulante ou tipo cólica; irradiação ausente ou
para o quadrante superior esquerdo; duração superior a seis horas ou, raramente,
inferior a uma hora; recorrência diária ou mesmo horária; início pós-prandial ou após
ingestão de refeições gordurosas; associação da dor com náuseas e vómitos, e mais
raramente com flatulência, enfartamento e diarreia.
No exame físico, não se detectam sinais de toxicidade sistémica (febre, arrepios, hipotensão), não existe dor de ressalto à pressão abdominal, nem rigidez parietal.
692
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Litíase Biliar
2 – Diagnóstico
No doente com cólica biliar não complicada, os dados laboratoriais estão usualmente normais, não existindo nomeadamente leucocitose. Elevações na bilirrubinémia,
fosfatase alcalina ou amilase, sugerem a coexistência de coledocolitíase.
Ultrassonografia.
É em geral o primeiro, e em muitos casos o único exame imagiológico a efectuar em
doentes com cólica biliar. A US é um exame rápido, não invasivo, altamente sensível
e específico na detecção de colelitíase. Pode ser realizada sem preparação prévia (se
bem que os doentes estejam geralmente em jejum), e é capaz de detectar cálculos
com dimensões de 3 mm e também sedimento biliar, bem como outras alterações (por
ex. dilatação das vias biliares, pancreatite, massa hepática). A acuidade da US é menor
no doente obeso ou com muitos gases intestinais, além de ser dependente do operador.
Outros estudos.
Usualmente a história clínica e a US são suficientes para formular o diagnóstico de
litíase vesicular não complicada. Em situações de dúvida, há estudos que ainda conservam algum valor, designadamente: Rx simples do abdómen, colecistografia oral e
prova de Meltzer-Lyon. Na suspeita de complicações, pode haver necessidade de recurso à TC, RM, CPRE ou Eco-endoscopia.
3 – Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial da litíase vesicular não complicada deve fazer-se sobretudo
com as seguintes situações:
Doença do refluxo gastro-esofágico
Úlcera peptica
Cólon irritável
Pancreatite
Diverticulite
Cólica renal
Angina pectoris
Radiculopatia
4 – Tratamento da colelitíase não complicada
Com raras excepções, a colecistectomia profiláctica é desnecessária e contra-indicada
na litíase vesicular assintomática.
693
Doenças do Aparelho Digestivo
Possíveis excepções para colecistectomia profiláctica na litíase assintomática:
Doente jóvem com anemia hemolítica;
Doente com colelitíase aguardando transplantação, ou em imunosupressão;
Doente com vesícula de porcelana (para prevenção do carcinoma da vesícula).
No doente com cólica biliar não complicada, é essencial tratar a dor, preferentemente com AINE’s. As manipulações dietéticas não revelaram benefício na prevenção de
novos episódios dolorosos.
A colecistectomia laparoscópica (CL) é o tratamento de escolha para a litíase sintomática. A oportunidade da cirurgia é muito influenciada pela preferência do doente.
Antes da realização de colecistectomia, é essencial investigar a hipótese da existência de coledocolitíase. Cerca de 5-10% dos doentes submetidos a colecistectomia
apresentam simultâneamente cálculos no colédoco, frequentemente assintomáticos.
São indicações para investigação de litíase do colédoco, antes da realizaão de CL:
Icterícia, elevação significativa da fosfatase alcalina e das transaminases;
Ductos biliares dilatados na ultrassonografia;
Colangite.
Cerca de 5% das CL planejadas são convertidas em colecistectomia aberta, usualmente pela existência de aderências densas, ou por factores técnicos.
Nos doentes de alto risco cirúrgico, ou que recusam a cirurgia, pode tentar-se o tratamento médico, mediante a administração de sais biliares (ácido ursodesoxicólico ou
ácido chenodesoxicólico) por via oral.
Se esta opção for considerada, o cístico deve encontrar-se desobstruído (verificação
mediante realização de colecistografia oral) e os cálculos não devem ser radiopacos,
nem superiores a 20 mm de diâmetro.
O ácido ursodesoxicólico é o agente de escolha. A dose é de 10 mgr/kg/dia (600 a 900
mgr/dia). Duração do tratamento: 12-24 meses, com monitorização por US cada 6
meses.
Outras opções terapêuticas médicas de utilização rara: dissolução por contacto
(MTBE) e litotrícia extra-corporal + ácido uersodesoxicólico.
No quadro seguinte, indicam-se as limitações e as taxas de sucesso das várias opções
terapêuticas:
694
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Litíase Biliar
TRATAMENTO DA COLELITÍASE NÃO COMPLICADA
Opção
Colecistectomia
laparoscópica
Dissolução oral
(ácido ursodesoxicólico)
Dissolução por
contacto (MTBE)
Litotrícia extra-corporal +
ácido ursodesoxicólico
Êxito %
Doente
Tipos de
Duração de
Recorrência
> 90
elegível %
> 95
cálculos
S/ limitações
tratamento
1 dia
após 5 anos
0%
Colesterol
12 – 24 meses
50% (ácido
> 90
10-30
< 10 mm
> 70
Colesterol
2 – 3 dias
50%
40 – 90
7 – 25
Colesterol
< 20 – 30 mm
2 – 3 dias
+
12 meses de
urso
50%
40 – 90
B – COMPLICAÇÕES DA COLELITÍASE
1 – Colecistite aguda
É a mais comum complicação aguda da colelitíase e a principal indicação para colecistectomia de emergência.
Patogénese
Obstrução do canal cístico por cálculo;
Inflamação aguda da mucosa da vesícula;
Infecção bacteriana secundária em 50% dos casos.
Clínica
A maioria dos doentes apresentam dor moderada no epigastro ou quadrante superior direito, que pode irradiar para o ombro ou zona escapular;
Dor presente durante 3-6 horas, antes de o doente solicitar assistência médica;
Muitos doentes têm náuseas e vómitos;
Dor com duração > 6 horas favorece a hipótese de colecistite aguda;
No doente idoso, pode não ocorrer dor, ou ser mínima. A colecistite aguda deve
ser considerada em todos os doentes com bacteriémia ou sepsis inexplicáveis,
abcesso intra-abdominal e peritonite.
Exame físico
Febre, normalmente pouco elevada (excepto se ocorre perfuração ou gangrena);
Sinal de Murphy positivo;
Vesícula palpável em 33% dos casos;
Icterícia ligeira em 20%.
Achados laboratoriais
É típica a leucocitose de 10-15.000mm3;
695
Doenças do Aparelho Digestivo
Os níveis das transaminases, bilirrubina e fosfatase alcalina estão normais ou levemente aumentados;
Discreta elevação da amilasémia, mesmo na ausência de coledocolitíase;
Se a bilirrubinémia > 4 mgr/dl, ou amilase > 1000 U, suspeitar de coledocolitíase.
Diagnóstico
Baseia-se na clínica e em exames imagiológicos;
A US é o exame frequentemente seleccionado, na medida em que faculta informações relativas ao fígado, ductos biliares, pâncreas e outros órgãos. É rapidamente
realizado, de dia ou de noite, sendo no entanto mais operador dependente do que
o “scanning” hepatobiliar. A sensibilidade da US na colecistite aguda é de 90-95%,
e a especificidade de 80%.
O “scanning” hepatobiliar consiste na injecção de derivados do ácido iminodiacético (HIDA ou DISIDA) que são captados pelo fígado e eliminados na bílis. Na colecistite aguda, o radionuclido não penetra na vesícula, sendo eliminado no duodeno. Um scan positivo (lido às 3-4 horas após injecção), revela uma vesícula não
preenchida, com excreção do produto no intestino delgado. Sensibilidade do
exame para a colecistite aguda: 95%. Especificidade: 90%. A estase vesicular pode
condicionar o aparecimento de falsos positivos.
Tratamento
Na suspeita de colecistite aguda solicitar: leucograma, US ou IDA, e parecer cirúrgico;
Medidas iniciais:
Reequilíbrio hidroelectrolítico, sonda nasogástrica (se vómitos severos), antibioterápia (por ex. cefalosporina de 3ª geração + metronidazol). Analgesia
sem mascarar os sintomas/sinais.
Evolução após admissão hospitalar:
A maioria dos doentes melhoram dentro de 24-72 horas, sem intervenção
cirúrgica;
Alguns doentes não evidenciam melhoria, podendo mesmo piorar. Nesse
caso, providenciar intervenção cirúrgica
Timing da cirurgia:
A decisão de operar depende do julgamento de um clínico/cirurgião experiente. As opções terapêuticas consistem na realização de colecistectomia (aberta ou por via laparoscópica) ou de colecistostomia se existe séria descompensação médica, designadamente cardíaca ou pulmonar.
2 – Coledocolitíase
Os cálculos formados na vesícula biliar e que migraram para o colédoco são habitualmente ricos em colesterol. Os cálculos desenvolvidos nos ductos biliares são usual-
696
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Litíase Biliar
mente pigmentares, constituídos predominantemente por bilirrubinato de cálcio.
Clínica
A coledocolitíase é muitas vezes assintomática;
As manifestações clinicas da litíase no colédoco, inclem: dor, febre, arrepios, icterícia obstrutiva e pancreatite. Em geral, a icterícia obstrutiva por litíase acompanha-se de dor, ao passo que a obstrução maligna com icterícia é frequentemente
indolor;
Os cálculos pequenos apresentam um maior risco de originarem pancreatite aguda,
pela facilidade de migração através do canal cístico;
A apresentação clínica da coledocolitíase pode ser dominada por sinais de infecção. A colangite é muito mais frequente na coledocolitiase do que na obstrução
maligna. A tríade clássica de Charcot – dor abdominal, febre e icterícia – caracteriza o quadro de colangite, embora nem sempre esteja presente.
Os doentes que foram submetidos a colecistectomia, podem apresentar sintomas
de colelitíase, desde alguns dias até muitos anos após a intervenção cirúrgica.
Dados laboratoriais
A maioria dos doentes com coledocolitíase sintomática apresentam alterações das
provas hepáticas;
As anomalias bioquímicas incluem elevação sérica das transaminases, fosfatase
alcalina e gama-GT. A hiperbilirrubinémia pode estar ausente. Valores elevados da
amilasémia podem traduzir pancreatite aguda;
Uma característica peculiar da acentuada elevação das transaminases séricas na
obstrução biliar aguda, é a sua rápida queda mesmo persistindo a obstrução. As
transaminases baixam enquanto sobem os níveis da fosfatase alcalina e da gamaGT;
Devem realizar-se hemoculturas quando estão presentes sinais de infecção (febre,
calafrios, leucocitose, etc.).
Diagnóstico
Baseia-se na clínica, no laboratório e em exames imagiológicos;
A US e a TC podem revelar ductos biliares dilatados, embora a ausência de dilatação não exclua a coledocolitíase;
A acuidade da TC na visualização de cálculos no colédoco é superior à da US. Esta
tem limitações sobretudo na observação do colédoco distal;
A colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) é um método de
visualização da árvore biliar extremamente promissor, que compete com a CPRE no
âmbito do diagnóstico;
A eco-endoscopia tem evidenciado uma sensibilidade muito impressiva, rivalizando com a CPRE.
A colangiografia directa continua a ser a modalidade definitiva no diagnóstico da
colelitíase, claramente definindo o número e as dimensões dos cálculos. A CPRE
697
Doenças do Aparelho Digestivo
tem ainda a vantaem de ser uma técnica terapêutica.
Tratamento
A esfincterotomia endoscópica, introduzida em 1970, tornou-se o tratamento de
eleição na maioria dos centros, relegando para um plano secundário a coledocotomia cirúrgica;
Antes do advento da colecistectomia laparoscópica (CL), no final da década de 80,
uma prática comum consistia na extracção dos cálculos do colédoco por CPRE,
após o que se realizava colecistectomia aberta;
Com a rápida disseminação da CL, passou a adoptar-se este método, após a esfincterotomia endoscópica;
Esta técnica terapêutica endoscópica possibilita a extracção de cálculos em mais
de 90% dos doentes, mediante a utilização de metodologias sofisticadas;
São complicações da CPRE com esfincterotomia:
Pancreatite aguda (5%);
Hemorragia (2-3%), usualmente jugulada com métodos de hemostase endoscópica;
Perfuração (1%), que frequentemente responde à terapêutica médica;
Infecção, ocorre quando não houve drenagem adequada;
Quando os cálculos do colédoco são volumosos, quem executa a esfincterotomia
endoscópica (usualmente um gastroenterologista) pode socorrer-se de metodologias técnicas adjuvantes para a extracção desses cálculos: litotrícia mecânica, por
laser, electrohidráulica, por ultra-sons ou extra-corporal;
Nas situações em que não é possível extrair os cálculos da via biliar principal, há
o recurso à cirurgia, se o doente não apresenta risco operatório. Se este existe,
poderá recorrer-se à colocação de uma prótese na via biliar, método que apresenta risco de complicações, usualmente de colangite, entre 10-40%, num período de
5-10 anos.
3 – Colangite
Patofisiologia
Obstrução da via biliar principal por cálculos, induzindo estase biliar;
Infecção bacteriana da bílis estagnada;
Bacteriémia precoce.
Clínica
Tríade de Charcot: dor, icterícia e febre, presente em 70% dos doentes;
A dor pode ser discreta e transitória, acompanhando-se de arrepios;
698
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Litíase Biliar
Confusão mental, letargia e delírio, sugestivos de bacteriémia.
Exame físico
Febre em 95% dos casos;
Hipersensibilidade no quadrante superior direito em 90%;
Icterícia em 80% dos casos;
Sinais peritoneais em 15%;
Hipotensão com confusão mental em 15% dos casos, sugerindo sepsis por
gram-negativos.
Dados laboratoriais
Leucocitose em 80% dos casos;
Bilirrubina > 2 mgr/dl em 80% das situaçoes;
Fosfatase alcalina usualmente elevada;
Hemoculturas usualmente positivas, sobretudo nos picos febris.
Diagnóstico
CPRE
Colangiograma transhepático.
Tratamento
CPRE com esfincterotomia urgente com extracção dos cálculos ou pelo menos descompressão biliar;
Antibioterápia para cobertura de microorganismos gram-negativos;
Colecistectomia electiva.
4 – Pancreatite aguda litiásica
Ver tema “Pancreatite Aguda”
5 – Outras complicações da colelitíase
a) Hidrópsia.
Distensão não inflamatória da vesícula resultante da oclusão do canal cístico por
cálculo ou lama biliar. Apresentação clínica variável, desde queixas discretas até
dor severa.
b) Vesícula de porcelana.
Calcificação da parede da vesícula, podendo ser detectada por radiografia simples
do abdómen, ou por TC. Potencialidade de malignização. Indicação para colecistectomia profiláctica.
699
Doenças do Aparelho Digestivo
c) Sindrome de Mirizzi.
Obstrução do canal hepático comum em consequência de compressão extrínseca
por cálculo no canal cístico ou no colo da vesícula. A apresentação clínica é usualmente similar à da colangite aguda. O tratamento implica a colecistectomia.
d) Fístulas.
Podem desenvolver-se, em consequência da erosão da parede vesicular por um
cálculo. Locais mais comuns de fistulização: duodeno e cólon. As fístulas colecistoentéricas podem requerer, ou não, tratamento específico. Por exemplo, uma fístula assintomática entre a vesícula e o duodeno não necessita de tratamento.
e) Ileo biliar.
Obstrução intestinal por cálculo volumoso impactado na válvula ileocecal ou em
área estenosada intestinal. Deve suspeitar-se da causa desta obstrução orgânica
se existe ar nas vias biliares.
700
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Litíase Biliar
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701
Doenças do Aparelho Digestivo
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Tumores
SECÇÃO V - VESÍCULA E VIAS BILIARES
CAPÍTULO XXXIV
TUMORES
1. Tumores de Vesícula
2. Tumores dos Ductos Biliares
3. Tumores da Ampola de Vater
703
Doenças do Aparelho Digestivo
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Tumores
1. TUMORES DA VESICULA BILIAR
A – Tumores Benignos
O pseudopólipo representa a lesão “polipóide” mais frequentemente encontrada na
vesícula. Não se trata de uma verdadeira neoplasia, mas de projecções da mucosa
para o lume vesicular, constituídas essencialmente por colesterol. Usualmente assintomáticas, estas lesões têm habitualmente < 1 cm de diâmetro e evidenciam-se nos
estudos imagiológicos da vesícula como imagens lacunares sem mobilidade. Não têm
potencial maligno .
A adenomiomatose consiste no espessamento da parede muscular da vesícula com
seios de Rokitansky – Aschoff. Representariam uma hipertrofia muscular secundária a
disquinésia biliar, podendo associar-se a carcinoma da vesicula.
O adenoma representa um verdadeiro tumor epitelial da mucosa, usualmente solitário, não móvel no exame imagiológico (US ou colecistografia oral). Pensa-se que não
desempenha um papel importante na patogénese do cancro da vesícula, se bem que
se considere uma situação pré-maligna.
Dado que é impossível determinar a estrutura histológica das lesões polipóides da
vesícula pré-operatoriamente, os doentes com pólipos > 1 cm devem ser submetidos
a colecistectomia. Os pólipos com dimensões ≤ 0.5 cm devem ser submetidos a controlos ecográficos periódicos (cada 12 meses). Devem submeter-se a colecistectomia
todos os doentes com sintomas biliares e formações polipóides da vesícula.
B – CARCINOMA DA VESÍCULA
1. Incidência
É o tumor maligno mais comum do tracto biliar, e o quinto mais comum dos tumores
gastrointestinais (cerca de 3-4%).
Relação mulher: homem de 3:1. Idade usual de inicio: sexta ou sétima década da vida.
2. Etiologia (Factores de risco)
705
Doenças do Aparelho Digestivo
LITÍASE.
Presente em mais de 90% dos carcinomas da vesícula; no entanto, só 1% dos doentes com colelitíase desenvolvem carcinoma da vesícula. Os cálculos grandes (> 3 cm)
associam-se mais frequentemente (10 x mais) ao carcinoma.
QUISTOS DO COLÉDOCO.
Associam-se a carcinoma em todo o tracto biliar, designadamente, na vesícula.
Recomenda-se a sua exérese cirúrgica, conjuntamente com colecistectomia.
CARCINOGÉNIOS.
Identificados o azotolueno, nitrosaminas e exposição na indústria da borracha.
ESTROGÉNIOS.
Associação epidemiológica.
PORTADORES DA SALMONELA TÍFICA.
Ocasiona irritação e inflamação vesicular.
VESICULA DE PORCELANA.
Esta calcificação da parede vesicular justifica colecistectomia profiláctica.
PÓLIPOS DA VESICULA.
Potencial pré-maligno dos adenomas e adenomiose. Colecistectomia indicada em pólipos > 1 cm.
3. Anatomia Patológica. Estadiamento.
TIPO HISTOLÓGICO:
Adenocarcinoma (cirroso 65%; papilar – 15%; colóide – 10%).
Anaplásico (5%).
Escamoso (5%).
VIAS DE DISSEMINAÇÃO:
Extensão local.
Drenagem linfática.
Disseminação venosa.
Invasão directa de orgãos adjacentes.
ESTADIAMENTO (TMN):
Estadio 0 – carcinoma in situ.
Estadio I – Confinado à mucosa e muscularis
Estádio II – Invasão do tecido conectivo perimuscular, mas não da serosa.
706
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Tumores
Estádio III – Perfuração da serosa e/ou invasão de orgãos adjacentes, ou metástases para canal cístico, pericoledoco ou gânglios do hilo hepático.
Estádio IV – Metástases para gânglios ou orgãos distantes.
4. Clínica
Dor abdominal, presente em cerca de 80% dos doentes, usualmente com duração inferior a um mês, difícil de distinguir de colecistite aguda ou cólica biliar
Náuseas/vómitos (50%).
Perda de peso (40%).
Icterícia (30-40%).
Achado incidental no acto da colecistectomia por litíase (10-20%).
Na doença avançada palpa-se uma massa no quadrante superior direita, e pode detectar-se hepatomegália e icterícia.
5. Diagnóstico
No âmbito laboratorial, não existe um marcador tumoral. Provas hepáticas alteradas
se existe obstrução biliar.
Ultrassonografia (US): sensibilidade de 75-80%. Achados: massa preenchendo o lume
vesicular, massa polipóide, cálculos. Pode ser normal em 10% dos casos.
Tomografia Computorizada (TC): achados semelhantes aos da US, no entanto define
melhor a extensão da lesão.
Ressonância Magnética: não é superior à TC
Colangiografia: por via endoscópica (CPRE) ou por via percutânea, está indicada quando existe evidência clínica de obstrução biliar. Pode ser utilizada como meio terapêutico pré-operatório (descompressão biliar) ou como terapêutica paliativa (colocação de
prótese biliar).
Angiografia: utilizada para avaliação de ressecabilidade.
6. Tratamento
Depende do estádio do tumor. A taxa de ressecabilidade cirúrgica situa-se entre 1530%. Se o tumor está confinado à parede vesicular: colecistectomia. Se o tumor penetrou a parede, a ressecção inclui a vesícula, o segmento V do fígado, a porção anterior do segmento IV e a dissecção ganglionar linfática. Os investigadores japoneses
incluem a associação de ressecção hepática + pancreatoduodenectomia.
Se a investigação evidencia a existência de uma disseminação avançada, local ou a
distância, só há lugar a terapêutica paliativa, designadamente com colocação de endoprótese se existe icterícia obstrutiva. A dor combate-se com narcóticos orais ou com
707
Doenças do Aparelho Digestivo
bloqueio percutâneo do plexo celíaco.
No tocante a terapêutica adjuvante pós-cirúrgica, estudos não controlados evidenciam
melhoria na taxa de sobrevida com altas doses de radioterápia local ou administração superselectiva intra-arterial de mitomicina C.
7. Prognóstico
Taxa de sobrevida aos 5 anos < 5%.
A sobrevida depende do estádio do tumor. Estádio I: 85% aos 5 anos. Estádio II, III
e IV, sobrevida de 25%, 10% e 2%, respectivamente, aos 5 anos.
Tumores não ressecáveis: sobrevida média de 2 – 6 meses.
2. TUMORES DOS DUCTOS BILIARES
A – TUMORES BENIGNOS
QUISTOS DO COLÉDOCO:
Dilatações quísticas benignas, simples ou múltiplas dos ductos biliares extra-hepáticos. São congénitos, quatro vezes mais frequentes na mulher.
75% dos doentes são afectados antes dos 20 anos. O complexo sintomático clássico
de dor, massa e icterícia é visto em menos de 50% dos casos. As complicações dos
quistos incluem: pancreatite, rotura, formação de cálculos, abcesso hepático e cirrose. A neoplasia dos ductos biliares, usualmente adenocarcinoma, desenvolve-se em
15% dos doentes após os 20 anos de idade.
O diagnóstico é confirmado por US ou TC, sendo também útil o scan biliar. A colangiografia por via endoscópica ou percutânea é essencial para o estudo da origem do
quisto e da anatomia ductal biliar.
O tratamento consiste na excisão cirúrgica com reconstrução com coledocojejunostomia ou hepaticojejunostomia.
OUTROS TUMORES BENIGNOS
São extremamente raros. Incluem-se neste item: papilomas, adenomas, cistadenomas,
neurofibromas, mioblastomas, leiomiomas e tumores carcinóides.
Manifestam-se clinicamente por icterícia e frequentemente também por dor. O diagnóstico é feito usualmente por US. O tratamento é cirúrgico.
708
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Tumores
B - COLANGIOCARCINOMA
1. Incidência
Representa cerca de 25% dos carcinomas hepatobiliares.
Computa-se a incidência nos Estados Unidos da América em 1 por 100.000 habitantes/ano.
Relação homem: mulher de 2: 1. Idade mais frequente de diagnóstico: 50-70 anos.
2. Factores de risco
Evidência de forte associação com:
Doença de Caroli/quisto do colédoco.
Infecção por Clonorchis sinensis (Ásia).
Hepatolitíase.
Colangite esclerosante
Colite Ulcerosa
Evidência de possível associação com:
Asbestos
Dioxinas
Isoniazida
Metildopa
Contraceptivos orais
Radionucleótidos
3. Anatomia Patológica.
HISTOLOGIA
Adenocarcinoma em 95% dos casos.
LOCALIZAÇÃO (Excluindo os intra-hepáticos que compreendem 6% dos colangiocarcinomas):
Colédoco: 33% a 40%
Ducto hepático comum: 30-32%
Bifurcação do ducto hepático: 20%
Canal cístico : 4%
Difuso: 7%
709
Doenças do Aparelho Digestivo
4. Clínica
Icterícia presente em mais de 90% dos doentes.
Prurido.
Perda de peso.
Dor abdominal, vaga, não específica e ligeira.
Colangite (rara).
No exame físico: icterícia, hepatomegália e vesícula palpável (só nos tumores distais).
5. Diagnóstico e Estadiamento
LABORATÓRIO
Aumento da bilirrubina e da fosfatase alcalina.
Tempo de protrombina aumentado se a obstrução é prolongada.
Marcadores tumorais de escasso valor.
IMAGIOLOGIA
US/TC: nos tumores hilares evidenciam dilatação das vias biliares intra-hepáticas e
normalidade nos ductos extra-hepáticos, vesícula e pâncreas. Nos tumores distais,
podemos observar dilatação da árvore biliar intra e extra-hepática, com vesícula
distendida.
RM: pode ser mais sensível do que a US e a TC na visualização do tumor primário.
COLANGIOGRAFIA: deve ser realizada, por via endoscópica ou percutânea, para
definir a localização e extensão do tumor. A última via é preferível nos tumores
biliares proximais.
ANGIOGRAFIA: deve ser realizada para estudo dos grandes vasos.
BIÓPSIA E CITOLOGIA PRÉ-OPERATÓRIA. São exames muito úteis, nomeadamente
para confirmação de lesão maligna. A citologia por escova (via endoscópica ou percutânea) tem uma acuidade de 40-50%. A aspiração percutânea com agulha fina
ou a biópsia colangioscópica elevam essa taxa para cerca de 70%.
6. Tratamento
A ressecção cirúrgica completa constitui a única chance de cura. A reconstrução implica uma hepaticojejunostomia Roux-en-Y. São critérios de irressecabilidade: extensa
disseminação intra-hepática bilateral, envolvimento do tronco principal da veia porta,
710
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Tumores
envolvimento bilateral da porta e da artéria hepática.
A ressecabilidade é maior nos tumores localizados mais distalmente. Cerca de 45%
dos doentes com colangiocarcinoma evidenciam possibilidade de ressecção.
A mortalidade peroperatória é inferior a 5% nalgumas séries, atingindo noutras os
10%. Constituem factores de risco de morbilidade e mortalidade peroperatória: albumina < 3 gr/dl, colangite intra-hepática, ressecção hepática e idade avançada. A drenagem biliar percutânea transhepática pré-operatória reduz o risco de complicações
peroperatórias, em doentes com sepsis e colangite.
A paliação dos tumores irressecáveis requer a restauração do fluxo biliar, mediante a
colocação de prótese por via endoscópica ou percutânea, by-pass cirúrgico bilio-entérico ou intubação cirúrgica.
Os tumores hilares (tumores de Klatskin) são mais facilmente recanalizados mediante
a colocação de prótese por via percutânea, enquanto que os tumores mais distais são
melhor abordados por via endoscópica.
Relativamente à terapêutica adjuvante ou paliativa com radioterápia ou quimioterápia,
só deve ser efectuada no âmbito de protocolos de investigação, em centros especializados.
7. Prognóstico
COLANGIOCARCINOMA INTRA-HEPÁTICO
Usualmente diagnosticado em fase avançada (15-20% de taxa de ressecabilidade).
Tumor ressecado: sobrevida de 45-60% aos 3 anos.
Tumor não ressecado: sobrevida média de 7 meses.
COLANGIOCARCINOMA HILAR (KLATSKIN)
Ressecção hilar: sobrevida 7-11% aos 5 anos.
Ressecção hilar e hepática: sobrevida de 10-15% aos 5 anos.
Operado mas não ressecado: sobrevida de 6% aos 2 anos.
Não intervencionado: sobrevida média de 5 meses.
COLANGIOCARCINOMA DISTAL
Melhor índice de ressecabilidade (> 50%).
Tumor ressecado: sobrevida de 28% aos 5 anos.
Tumor não ressecado: sobrevida média de 8 meses.
711
Doenças do Aparelho Digestivo
3. TUMORES MALIGNOS DA AMPOLA DE VATER
O adenocarcinoma da ampola de Vater pode confundir-se com o colangiocarcinoma
ou com o cancro do pâncreas. O seu prognóstico é bem melhor do que estes dois
tumores.
O adenocarcinoma da ampola provavelmente tem origem em pequenos adenomas
benignos da papila duodenal. A sua frequência aumenta em doentes com polipose
adenomatosa familiar e com sindrome de Gardner. Mesmo em doentes submetidos a
colectomia total, impõe-se uma vigilância periódica da papila duodenal.
Clinicamente, a maioria dos doentes com adenocarcinoma da ampola de Vater apresentam icterícia e prurido, e por vezes têm hemorragia intermitente proveniente da
massa tumoral friável na parede duodenal, pelo que apresentam melenas. Outras
vezes evidenciam acolia fecal. Mais raramente, estes doentes podem apresentar quadros de colangite, pancreatite ou disfunção do esfíncter de Oddi.
No exame físico, os doentes evidenciam icterícia pouco marcada, ocasionalmente
palidez, hipersensibilidade abdominal e vesícula palpável. Na análise de fezes há
usualmente positividade para o sangue oculto. Os dados laboratoriais são variáveis,
evidenciando comummente elevação da fosfatase alcalina e da bilirrubina. Por vezes,
há elevações nas transaminases e na amilasémia. A anemia ferropénica é usual quando há hemorragia digestiva.
O diagnóstico é usualmente suspeitado por ultra-sonografia ou tomografia computorizada. No entanto, o principal meio de diagnóstico consiste na realização de CPRE.
Este exame deve ser complementado com biópsia e citologia. Por vezes há necessidade de realizar esfincterotomia, para obtenção de material para estudo histológico e
citológico.
A ressecção cirúrgica é possível em cerca de 75% dos doentes com carcinoma da
ampola. A intervenção mais recomendada é a ressecção de Whipple, com uma mortalidade operatória de 4-10%. A percentagem de sobrevida aos 5 anos situa-se entre 1560%, em função da invasão ou não das margens de ressecção.
A terapêutica paliativa é comummente obtida mediante CPRE com esfincterotomia e
colocação de endoprótese.
712
VESÍCULA E VIAS BILIARES - Tumores
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713
Doenças do Aparelho Digestivo
SECÇÃO VI
PÂNCREAS
Doenças do Aparelho Digestivo
PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
SECÇÃO VI - PÂNCREAS
CAPÍTULO XXXV
PANCREATITE AGUDA
1. Definição e Conceitos
2. Patomorfologia
3. Etiologia
4. Patofisiologia
5. Epidemiologia
6. Clínica e Diagnóstico
7. Diagnóstico Diferencial
8. Complicações
9. Graduação da Severidade
10. Tratamento
11.
Prognóstico
717
Doenças do Aparelho Digestivo
PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
1. DEFINIÇÃO E CONCEITOS
A pancreatite aguda (PA) é um processo inflamatório agudo do pâncreas com envolvimento variável de tecidos regionais ou sistemas orgânicos à distância. Pode ser
impossível, no momento do internamento, saber se o doente que apresenta um episódio inicial de PA padece ou não de um processo de pancreatite crónica. Se estudos
posteriores confirmarem esta hipótese, qualquer episódio subsequente de inflamação
aguda será interpretado como exacerbação da inflamação num doente com pancreatite crónica.
Em termos de severidade clínica, a PA pode ser ligeira, uma entidade associada a disfunção orgânica mínima ou inexistente, e a recuperação integral; ou severa, se há evidência de insuficiência orgânica ou de complicações locais, designadamente necrose,
abcesso ou pseudoquisto. A evidência de insuficiência orgânica inclui a ocorrência de
choque, insuficiência pulmonar e falência renal. A detecção precoce de sinais de prognóstico é importante para a definição da severidade da PA.
No plano anatomopatológico distinguem-se duas formas de PA: a forma aguda intersticial, e a forma necrosante, as quais podem apresentar várias manifestações locais,
que é importante definir:
Colecção fluida aguda
Trata-se de uma colecção de fluido que ocorre precocemente no decurso da PA, localizada na cabeça do pâncreas, ou perto dela, que não evidencia estar envolta em parede de granulação ou tecido fibroso. Estas colecções fluidas ocorrem em 30-50% de
situações de PA, e na maioria dos casos resolvem espontâneamente. Se persistem
durante 4-6 semanas e se tornam encapsuladas, passam a ser designadas de pseudoquistos.
Necrose pancreática
É uma lesão caracterizada pela existência de áreas focais ou difusas de parênquima
pancreático não viável, usualmente associadas a necrose esteatósica peripancreática.
Abcesso pancreático
Trata-se de uma colecção purulenta circunscrita, que usualmente se desenvolve em
contacto com o pâncreas e contém pouca necrose pancreática. Usualmente surge pelo
menos quatro semanas após o início da PA, ocorrendo mais tarde do que a necrose
infectada. Resulta da infecção de um pseudoquisto, ou de uma pequena área de
necrose.
Foram abandonados os seguintes termos: pseudoquisto infectado, pancreatite
hemorrágica, PA persistente, fleimão.
719
Doenças do Aparelho Digestivo
A nova classificação de PA sublinha três áreas relevantes na avaliação do doente: (1)
sinais precoces de prognóstico; (2) presença de insuficiência orgânica; (3) presença
de complicações locais, particularmente de necrose pancreática.
2. PATOMORFOLOGIA
Em termos anátomo-patológicos, distinguem-se dois tipos de PA:
Pancreatite intersticial.
Caracterizada por edema intersticial e infiltrado de células inflamatórias no parênquima pancreático. Não se detectam necrose ou hemorragia na observação macroscópica. A superfície da glândula edemaciada evidencia pequenos focos de necrose gorda.
Pancreatite necrosante.
Há evidência macroscópica de necrose focal ou difusa no parênquima pancreático.
Observam-se também áreas de necrose gorda, e ocasionalmente focos hemorrágicos,
na superfície do pâncreas e no tecido peripancreático. Microscopicamente, observamse processos de trombose, necrose e rotura. Granulócitos e macrófagos demarcam
áreas de necrose, que pode envolver ácinos, células endócrinas e ductos pancreáticos. No início, o processo de necrose confina-se sobretudo na periferia da glândula,
podendo envolver, ocasionalmente, todo o parênquima pancreático.
3. ETIOLOGIA
Os factores que predispõem ao desenvolvimento de processos de PA, são os seguintes:
Litíase.
É responsável por 30-75% de todos os casos de PA. Muitas situações de pancreatite
presumidamente idiopática, são induzidas por microcálculos não detectados pelos
métodos imagiológicos convencionais. A patogénese da pancreatite biliar não se
encontra ainda esclarecida, postulando-se que o cálculo pode condicionar o impedimento do normal fluxo pancreático para o duodeno.
Álcool.
Nos Estados Unidos da América, é considerado factor predisponente em pelo menos
30% dos casos de PA. Mais de 70% dos episódios de PA são atribuídos ao álcool e
à litíase. O mecanismo da acção do álcool permanece obscuro: relaxamento do Oddi
720
PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
com refluxo duodenal? Espasmo do Oddi, condicionando o refluxo de bílis para o pâncreas? Produção aumentada de substâncias proteicas no suco pancreático, que funcionariam como rolhões obstrutivos? Lesão directa das células dos ácidos glandulares?
Hiperlipidémia.
Computa-se que a hipertrigliceridémia é causa de PA em 4% dos casos, designadamente em diabéticos ou em alcoólicos. Algumas destas situações seriam induzidas por
fármacos (estrogénios) ou por dietas que promovem o aparecimento de hipertrigliceridémias. Na maioria dos casos de PA relacionados com esta causa, os níveis de triglicerídeos situam-se acima de 1000 mgr/dl. Desconhece-se o mecanismo patogénico,
sustentando alguns autores que a libertação de ácidos gordos pode lesar os ácinos
pancreáticos e o endotélio capilar.
Pancreatite hereditária.
É um raro distúrbio autossómico dominante. Recentemente foram detectadas mutações no gene do tripsinogénio catiónico, em 7q35, que impediriam a inactivação da
tripsina, decorrendo desse evento episódios repetidos de PA e pancreatite crónica.
Hiperparatiroidismo / hipercalcémia.
O hiperparatiroidismo primário é causa de menos de 0.5% de todos os casos de PA.
Em raras ocasiões, a hipercalcémia motivada por outras causas, é responsável por PA,
provavelmente porque facilita a conversão de tripsinogénio em tripsina.
Anomalias estruturais.
São de vária índole, podendo ocasionar quadros de PA: anomalias estruturais congénitas do duodeno, por exemplo pâncreas anular; anomalias adquiridas do duodeno e
da ampola de Vater; colangite esclerosante e quistos do colédoco; disfunção do
esfincter de Oddi por estenose ou disquinésia; tumores malignos ou benignos do
canal Wirsung, ou obstrução deste canal por parasitas; pancreas divisum, uma anomalia congénita causada pela não fusão dos segmentos ventral e dorsal do ducto pancreático.
Fármacos.
São importante causa de PA, embora infrequente. Está indiscutivelmente comprovada
a acção de fármacos imunosupressores, sulfonamidas, 5-ASA, antibióticos, corticóides,
furosemido, estrogénios, aldomet, octreótido e pentamidina.
Agentes infecciosos e toxinas.
Vírus, bactérias, fungos e parasitas têm sido responsabilizados por quadros de PA. A
toxina do escorpião e insecticidas anticolinesterase, podem induzir PA. A alergia a certos alimentos (leite, carne, batata, peixe e ovo) também tem sido incriminada.
Doença vascular.
Em raras ocasiões, o compromisso vascular tem sido associado à PA. A isquémia pan-
721
Doenças do Aparelho Digestivo
creática poderia ocorrer designadamente na vasculite do lupus eritematoso, no bypass
cardiopulmonar, na ateromatose, por acção da ergotamina, etc.
PA induzida por CPRE.
O risco de PA pós-CPRE é de cerca de 5%. Factores contribuintes: volume e pressão
do contraste injectado, número de injecções no canal de Wirsung, trauma da ampola
de Vater, preenchimento exagerado dos ductos pancreáticos, presença de lesão no
Wirsung, introdução de bactérias, propriedades do produto de contraste utilizado,
agressão por esfincterotomia ou inserção de prótese.
Pancreatite pós-operatória.
Trata-se de um tipo de PA com elevada mortalidade. Clinicamente pode ser difícil reconhecer o desenvolvimento de PA após intervenção no abdómen. Factores que podem
contribuir para PA pós-operatória: fármacos (incluindo azatioprina e ciclosporina),
agentes infecciosos (incluindo o citomegalovirus), administração per-operatória de cloreto de cálcio e hipotensão.
Traumatismo pancreático.
Se há forte suspeita clínica de lesão pancreática após um traumatismo, ou se a TC
revela anomalias, deve realizar-se CPRE no sentido de averiguar se o canal de Wirsung
está lesado. Se está intacto, e a avaliação clínica e radiológica não indica lesões intraabdominais significativas, não é requerido tratamento cirúrgico. No entanto, se há
laceração do Wirsung, com extravasamento de fluido pancreático, impõe-se o tratamento cirúrgico.
4. PATOFISIOLOGIA
Os resultados de pesquisas conduzidas em diferentes modelos experimentais, permitem postular que o desenvolvimento de uma PA se processa em três fases distintas:
a) Fase de iniciação
O evento inicial consistiria na activação intra-acinar do tripsinogénio em tripsina activa, por acção da catepsina b, uma enzima lisossómica acinar localizada, segundo se
postula, no mesmo compartimento sub-celular do tripsinogénio. Esta hipótese sedutora tem por base três demonstrações: verificou-se que a co-localização do tripsinogénio e da catepsina b precede as alterações morfológicas; que a activação do tripsinogénio resulta da co-localização desta pró-enzima e da catepsina b; e que a inibição
da catepsina b previne a activação do tripsinogénio. O papel central da transformação intra-acinar do tripsinogénio em tripsina, tem também a sua sustentação na recen-
722
PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
te descoberta do mecanismo fisiopatológico da pancreatite hereditária, com a identificação do gene responsável no braço longo do cromossoma 7. Uma mutação detectada no gene do tripsinogénio catiónico (ou tripsinogénio 3) situado no cromossoma
7, determinaria uma resistência à auto-inactivação da tripsina e conduziria à “autodestruição” do pâncreas.
Apesar destes achados impressivos, defendem outros investigadores que a geração
de enzimas activos no parênquima pancreático, não constitui, por si só, motivo para
a eclosão da PA. Outros mecanismos devem ser postulados, um dos quais, o stress
oxidativo, tem despertado muito interesse científico nos últimos tempos.
Segundo esta teoria, as espécies reactivas de oxigénio ou radicais livres, jogam um
papel crítico e muito precoce na patogénese da PA. Estes radicais livres, provenientes
da oxidação de lipidos, seriam deletérios para a estrutura membranar acinar, cuja permeabilidade aumenta, daí resultando o edema intersticial e importantes modificações
ultra-estruturais. No plano funcional, a acumulação súbita de radicais livres é responsável por alterações do citoesqueleto, podendo conduzir à activação prematura de
pró-enzimas digestivos e de leucócitos, que contribuiriam para amplificar a inflamação local.
Nesta primeira fase de iniciação, jogaria também um papel importante a perturbação
da microcirculação, dada a grande susceptibilidade do pâncreas à hipóxia.
b) Fase de constituição e de amplificação
Durante longos anos admitiu-se que a activação e libertação sistémica dos enzimas
pancreáticos activados pela tripsina, seria o factor responsável pelas complicações
locais e a distância. Nos últimos anos, começou a ganhar crédito o conceito da resposta inflamatória sistémica, uma vez que a PA partilha um certo número de características com a síndrome inflamatória sistémica ou SIRS (systemic inflamatory response syndrome), responsável por falências multiorgânicas como é usual observar-se nas
queimaduras severas e na sepsis. Nestes termos, tem-se atribuído um papel essencial
às citocinas e às células implicadas na resposta inflamatória e imunitária.
A severidade da PA parece resultar de um desequilíbrio que se instala entre citocinas
pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 e o factor de activação plaquetar ou FAP) e
quimoquinas como a MIP-1 e a MCP, por um lado, e citocinas anti-inflamatórias
(IL-10 e IL-11) e o nível de expressão do seu receptor específico, por outro lado.
A severidade da PA resultaria também, de acordo com estudos experimentais, da natureza da resposta acinar (necrose versus apoptose) face a uma agressão. A morte por
necrose é o resultado de um bloqueio irreversível da função mitocondrial. A célula
perde a sua integridade por falta de energia e rompe com libertação dos seus cons-
723
Doenças do Aparelho Digestivo
tituintes, evento que se associa a infiltração de células inflamatórias. Pensa-se que a
libertação intempestiva de enzimas digestivos activados na célula acinar, ou em seu
redor, é responsável pelo desenvolvimento de necrose. Neste processo interviria de
forma importante a fosfolipase A2 em associação com outras proteases, como a elastase. De facto os níveis da fosfolipase A2 estão estreitamente correlacionados com a
severidade da PA e com a presença de lesões à distância (insuficiência renal e pulmonar). A tripsina pode activar a libertação de quininas e contribuir para o aparecimento do choque e de uma coagulopatia. O grau de isquémia presente no parênquima
pancreático inflamado e a libertação de radicais livres determinariam também a extensão da necrose.
Contrariamente à necrose, a apoptose é a morte celular programada, que pode participar numa reacção de defesa. A célula apoptósica perde progressivamente a sua integridade mas não liberta os seus constituintes. Esta diferença essencial explica porque
a apoptose não se acompanha de reacção inflamatória, ao contrário da necrose,
sendo entendido, neste sentido, que poderia constituir uma resposta favorável da
célula face à agressão. A dilucidação dos mecanismos da apoptose ainda não se
encontra esclarecida, sabendo-se que intervêm nomeadamente citocinas, a favor ou
contra o desenvolvimento da apoptose. Postula-se, enfim, que durante a evolução da
PA intervêm mecanismos de defesa, de tal forma que, se a agressão é moderada, essa
linha de defesa é suficiente para assegurar uma reparação ad integrum do parênquima. Se ela se prolonga ou se amplifica, entra em jogo a apoptose para permitir uma
eliminação das células inviáveis, sem ocorrência de inflamação. Se, no entanto, a
agressão é muito intensa, essa linha de defesa é ultrapassada, dando lugar à necrose e à inflamação.
Importa sublinhar que as células inflamatórias desempenham um importante papel no
desenvolvimento da PA e suas complicações. Desde o desencadeamento de eventos
precoces no parênquima pancreático (stress oxidativo, derrame de enzimas activos),
o pâncreas liberta sinais de recrutamento de células inflamatórias (TNF-α, MCP-1,
MOB-1), designadamente de neutrófilos. Estes aderem ao endotélio (por aumento da
expressão endotelial de moléculas de adesão, ICAM-1) e acabam por penetrar profundamente no parênquima onde libertam os seus produtos de síntese: radicais livres,
mieloperoxidases, elastase e colagenase. Papel importante tem sido atribuído também
aos macrófagos, que libertariam no parênquima pancreático citocinas (TNF-α, IL-1, IL6 e FAP) que intensificariam inflamação pancreática e contribuiriam para a amplificação da resposta inflamatória sistémica. Estudos experimentais recentes evidenciam
também um importante efeito desempenhado pelos linfócitos T, nomeadamente CD4,
cuja actividade citotóxica contribuiría para a eclosão das lesões tissulares da PA.
c) Fase de regeneração
São ainda mal conhecidos os mecanismos que presidem à fase de regeneração após
o episódio de PA. Uma das teorias mais advogadas recentemente é a da sequência
724
PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
necrose-fibrose, segundo a qual a necrose aguda característica da PA, é seguida de
uma fase de cicatrização, que poderia culminar na fibrose glandular, se houver produção excessiva de uma matriz extra-celular. De facto, estudos experimentais, designadamente a produção de PA pela ceruleína, permitem estudar o processo de regeneração do parênquima glandular, caracterizado pela proliferação transitória de fibroblastos, e depois pela replicação de células acinares, induzida designadamente pelo TGFβ (transforming growth factor) e pelo IGF-1 (insulin-like growth factor). No entanto, nos
locais de inflamação persistente, há produção excessiva destes e de outros factores,
pelo que o processo de reparação pode consistir numa intensa formação de fibrose.
As células estreladas do pâncreas (equivalentes às células de Ito no fígado), transformar-se-iam em miofibroblastos que segregariam colagénio e outras proteínas da
matriz extra-celular, designadamente em presença de álcool, como foi evidenciado em
estudo recente. Este estudo estabeleceu, pela primeira vez, uma ligação directa entre
o etanol e o desenvolvimento de fibrose pancreática. Se após a histórica reunião de
Marselha (1963) se definiram as pancreatites aguda e crónica como entidades distintas, os dados experimentais recentemente acumulados apontam para a possibilidade
de episódios repetidos de PA acabarem por originar quadros de pancreatite crónica.
No quadro seguinte, procuramos sintetizar a patofisiologia da PA, à luz das reflexões
expendidas.
5. EPIDEMIOLOGIA
A pancreatite aguda (PA) é a doença pancreática mais comum, com uma distribuição
universal.
725
Doenças do Aparelho Digestivo
PATOLOFISIOLOGIA DA PANCREATITE AGUDA
Factor etiológico
Fase de iniciação
Stress oxidativo
Tripsinogénio
Isquémia
Radicais livres
Tripsina
Activação de
pró-enzimas
Fase de constituição e de amplificação
Citocinas
Necrose / Apoptose
(neutrófilos, macrófagos
e linfócitos T)
↓
Lesões loco-regionais (edema, necrose, abcesso)
Lesões sistémicas (rim, pulmão, choque, etc.)
Fase de reparação
Reparação
ad integrum
726
Células inflamatórias
Cronicidade
PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
As taxas de incidência variam, sendo influenciadas pelos dois mais importantes factores etiológicos: álcool e litíase biliar.
A incidência da PA varia entre 20 a 50 casos por 100.000 habitantes por ano. A doença é mais comum na USA do que na Europa.
Essa incidência aumentou nos últimos anos, provavelmente pela sofisticação no diagnóstico, mas também pelo aumento de consumo de álcool e da incidência de litíase.
A idade média da PA situa-se entre os 50 e 55 anos, com limites entre 30-80 anos. A
mortalidade aumenta acima dos 60 anos.
A PA é mais frequente na mulher, devido à maior incidência de litíase no sexo feminino.
A pancreatite alcoólica é mais prevalente na Europa central e do norte, e na USA, ao
passo que a pancreatite biliar ocorre com mais frequência no sul da Europa, na
América do Sul e no Japão.
6. CLÍNICA E DIAGNÓSTICO
A – Sintomas e sinais
Quase todos os doentes com PA experimentam dor abdominal, habitualmente difusa
no abdómen superior, embora possa estar mais localizada.
Na maioria dos casos, a dor alcança intensidade máxima em 10-20 minutos, simulando por isso uma emergência cirúrgica (úlcera perfurada, enfarte mesentérico).
Ocasionalmente a dor pode aumentar gradualmente de intensidade e alcançar o pico
doloroso dentro de várias horas.
Geralmente a intensidade da dor varia entre o grau moderado e muito severo, sendo
raramente ligeira. Usualmente não varia de intensidade pela mudança de posição na
cama. É geralmente descrita como dor permanente e terebrante, com discretas flutuações de intensidade.
Em cerca de metade dos casos, irradia directamente para a área dorso-lombar, ou em
torno do abdómen. Persiste durante muitas horas sem aliviar. A dor que tem uma
duração de escassas horas sugere mais a cólica biliar, a úlcera péptica ou outras entidades.
Contrariamente a noções clássicas, não existe aparentemente relação temporal entre
727
Doenças do Aparelho Digestivo
a ingestão de alimentos e o início da pancreatite biliar. A mesma afirmação poderá
avançar-se quanto à relação entre o consumo de álcool e o aparecimento de sintomas
de PA, que podem surgir mais ou menos precocemente.
Além da dor, o doente com PA tem frequentemente náuseas e vómitos, que podem
ser severos e durar várias horas. O vómito usualmente não reduz a intensidade da
dor, estando relacionado com a severidade desta, ou com alterações inflamatórias da
parede posterior do estômago.
No exame físico podemos identificar os seguintes achados:
Na pancreatite severa, doente desorientado, agitado, com alucinações ou mesmo
em coma.
Sinais vitais alterados: taquicardia, respiração superficial (o exsudato inflamatório
sub-diafragmático ocasiona dor na respiração profunda), febre, dispneia, hipotensão arterial.
Na pancreatite biliar é usual detectar icterícia.
O exame do tórax pode revelar excursão diafragmática limitada, macicez à percussão e diminuição auscultatória dos sons pulmonares, pela ocorrência de derrames
pleurais.
Quase todos os doentes apresentam hipersensibilidade no abdómen superior. Na
pancreatite severa pode haver defesa abdominal, dor à percussão e hiperestesia
ao toque. Pode detectar-se distensão moderada do abdómen, por íleo gástrico ou
dilatação do cólon transverso.
Os achados abdominais incluem a eventual observação de equimoses nos flancos
(sinal de Grey Turner) ou na região periumbilical (sinal de Cullen), reflectindo o
extravasamento de exsudato pancreático para essas áreas.
Em situações raras é possível identificar pequenos nódulos vermelhos e dolorosos,
de 0.5-2 cm, traduzindo necrose gorda subcutânea. Localizam-se usualmente nas
extremidades distais, mas podem ocorrer noutros locais.
Os achados no exame físico podem orientar para a causa da pancreatite. Na pancreatite alcoólica, o fígado pode estar aumentado e na pele observam-se ocasionalmente aranhas vasculares, enquanto que os xantomas são sugestivos de PA
associada a hiperlipidémia. Na pancreatite associada a hipercalcémia pode observar-se uma queratopatia na margem lateral da córnea, e na PA da parotidite, as
parótidas encontram-se tumefactas.
B – Dados laboratoriais
Amilase
Em múltiplas séries publicadas, a amilasémia está aumentada em pelo menos 75%
das situações de PA no início dos sintomas e permanece elevada na maioria dos casos
728
PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
durante 5 a 10 dias.
Há várias limitações à mensuração da amilasémia no âmbito do diagnóstico bioquímico da PA: (1) Não se encontra elevada em todos os episódios de PA, nomeadamente nas exacerbações agudas da pancreatite crónica alcoólica, e nas PA associadas a
hipertrigliceridémia; (2) Ausência de especificidade. De facto, há numerosas situações
clínicas, não relacionadas com o pâncreas, que evidenciam níveis elevados da amilase no soro:
Colecistite aguda e obstrução do colédoco;
Perfuração de um segmento do tubo digestivo;
Isquémia, enfarte ou obstrução intestinal;
Apendicite aguda, salpingite aguda, rotura de gravidez ectópica;
Parotidite e mordedura por escorpião;
Quisto e cancro do ovário, cancro do pulmão;
Macroamilasémia na insuficiência renal;
Morfina, CPRE, estenose/espasmo do Oddi;
Anorexia nervosa, cetoacidose diabética;
HIV.
Na maioria dos casos de PA, a amilasémia é superior a três vezes o padrão normal
(70-300 u/l), enquanto que nas situações acima referidas não se atinge usualmente
esse limiar. No entanto, há excepções para as duas alternativas em cotejo. Deste
modo, a aferição da amilasémia serve para suportar um diagnóstico de PA, mas não
para a sua confirmação.
Apesar de alguns resultados iniciais promissores, presentemente não se confere interesse clínico ao estudo da relação entre a clearance da amilase relativamente à clearance da creatinina. Tão-pouco tem interesse diagnóstico o estudo das isoenzimas da
amilase no soro, bem como a análise da relação lipase/amilase.
Pela sua normalização mais tardia do que a da amilasémia, o doseamento urinário da
amilase permite suspeitar de um diagnóstico de PA. No entanto, com a crescente
implantação do estudo da lipasémia, a dosagem da amilasúria caiu em desuso.
Lipase
Ao contrário da amilase, a lipase é quase exclusivamente sintetizada pelo pâncreas.
A elevação da sua taxa sérica é portanto teoricamente muito específica de agressão
pancreática. Além disso, a sua cinética é mais lenta do que a da amilase. Encontra-se
invariavelmente elevada no início da PA, e essa elevação subsiste durante mais
tempo, relativamente à hiperamilasémia.
Há duas situações clínicas não pancreáticas que podem cursar com valores altos da
lipase sérica: insuficiência renal e perfuração digestiva.
729
Doenças do Aparelho Digestivo
Uma elevação da lipasémia acima de 3-4 vezes o padrão normal nas 48 horas seguintes ao início de um síndrome doloroso abdominal agudo, representaria para muitos
autores o “gold standard” do diagnóstico de PA.
Tripsinogénio tipo 2
Os tripsinogénios catiónicos (tipo 1) e aniónico (tipo 2) são dois zimogénios de origem pancreática mensuráveis no soro. No decurso da PA, constata-se um aumento
preferencial do tripsinogénio tipo 2, com uma inversão na relação tipo 1/tipo 2. Além
disso, o tripsinogénio de tipo 2 é eliminado nas urinas. Esta propriedade foi utilizada para o desenvolvimento de um teste imunocromatográfico cuja leitura (qualitativa)
pode ser realizada em cinco minutos.
De acordo com estudos recentes, este teste teria uma acuidade comparável (em termos de sensibilidade e de especificidade) à da amilasémia, ou mesmo da lipasémia.
Este teste urinário simples e rápido parece distinguir-se pelo seu elevado valor predizente negativo (99%), ao passo que o seu valor predizente positivo não atinge os
60%. Se se confirmarem os achados iniciais, este teste poderia ser proposto nos serviços de urgência, para eliminar a hipótese de PA.
Outras enzimas
O doseamento de outras enzimas, como a elastase, a fosfolipase A2, a procarboxipeptidase, a proteína específica do pâncreas (PASP) ou ainda a proteína associada à pancreatite (PAP), é muito menos utilizado na prática clínica, porque não evidencia superioridade diagnóstica relativamente à amilase ou à lipase, é laborioso e caro.
As dosagens enzimáticas realizadas nos líquidos pleurais ou peritoneais, por aspiração ou lavagem, evidenciam geralmente valores muito superiores aos detectados no
soro. Este doseamento sistemático não tem interesse, salvo nos casos raros em que
as taxas séricas são normais, subsistindo a dúvida sobre a existência de uma PA.
Testes sanguíneos de rotina
A leucocitose é um achado comum na PA, especialmente nos casos de infecção.
A glicémia também pode encontrar-se elevada, devido a um aumento da glucagina.
Podem encontrar-se elevados os níveis sanguíneos das transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubina. Essa elevação costuma ser mais pronunciada na pancreatite biliar
do que na pancreatite alcoólica.
O doseamento da transaminase pirúvica é o parâmetro mais frequentemente validado em favor da origem biliar da PA. Valores superiores a 3 vezes o padrão normal,
teriam um valor predizente positivo excelente (95%), ainda que com fraca sensibilidade (48%), numa meta-análise recentemente elaborada.
Testes que reflectem severidade da PA
Elevação do hematócrito por perdas importantes
730
PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
Leucocitose > 16.000/mm3
Elevação sanguínea do azoto ureico
Acidose metabólica (por falência circulatória)
Hipoxémia
Hipocalcémia (a hipoalbuminémia é a razão principal)
C – Exames imagiológicos
Rx do abdómen sem preparação
Pode evidenciar anomalias envolvendo o estômago, o intestino delgado e o cólon.
No tocante ao estômago, detecta-se por vezes deslocamento anterior deste órgão,
com separação entre os seus contornos e os do cólon.
Quanto ao intestino delgado, as anomalias incluem um íleo de uma ou várias ansas
(sentinel loop), um íleo envolvendo o intestino distal ou o cego, ou um íleo envolvendo o duodeno. O duodeno descendente pode estar alargado e comprimido pelo
edema da cabeça do pâncreas.
No cólon, é clássico descrever o “colon cut-off sign”. Se a PA envolve predominantemente a cabeça do pâncreas, o exsudato pancreático pode alastrar ao cólon transverso proximal, induzindo dilatação do cólon ascendente. Se a inflamação pancreática é
mais difusa, o exsudato infiltra o mecocólon, induzindo espasmo do transverso. Se o
exsudato provém da cauda do pâncreas, estende-se pelo ligamento frénico-cólico e
envolve o cólon descendente, com dilatação secundária do transverso.
Outros achados do Rx simples do abdómen: litíase vesicular (pancreatite biliar?), cálculos pancreáticos (pancreatite crónica com PA), e ascite pancreática severa.
Rx do tórax
Neste exame radiológico simples, podemos encontrar alguns achados importantes:
elevação do diafragma, atelectasia, infiltrado pulmonar e derrame pleural. Durante os
primeiros 7-10 dias, pode haver evidência de insuficiência cardíaca congestiva, síndrome de insuficiência respiratória ou derrame pericárdico.
Ultrasonografia (US) abdominal
Trata-se de um estudo importante que deve ser realizado durante a avaliação inicial
do doente. Dados importantes que podem ser detectados: presença de litíase biliar,
dilatação do colédoco e ascite. O pâncreas nem sempre é bem visualizado, podendo
observar-se na PA alargamento da glândula e perda dos ecos internos normais.
Outros eventuais achados: cálculos pancreáticos intraductais e dilatação do Wirsung.
A severidade da PA raramente pode ser definida pela US. Eventualmente esta poderá
731
Doenças do Aparelho Digestivo
ser utilizada para monitorizar a dimensão de um pseudoquisto pancreático.
Eco-endoscopia
Uma potencial utilização deste estudo é a documentação de coledocolitíase em doentes com pancreatite severa motivada por cálculos biliares. Há evidência de que esta
técnica é mais sensível do que a US ou a tomografia computorizada (TC) no diagnóstico de coledocolitíase. Há necessidade de mais estudos confrontando esta técnica
com a CPRE.
Tomografia computorizada (TC)
A TC é um estudo de grande valor na assistência a doentes com PA. Há três principais indicações da TC na PA: (1) na definição do diagnóstico diferencial com situações
intra-abdominais sérias, como o enfarte mesentérico ou a úlcera perfurada; (2) no
estadiamento da severidade da PA, como adiante se verá; (3) na definição da presença de complicações de PA, incluindo o envolvimento do tracto gastrointestinal, vasos
sanguíneos vizinhos e órgãos adjacentes (figado, baço e rim).
Mediante a realização de TC dinâmico (com administração endovenosa de contraste
iodado), é muitas vezes possível distinguir entre pancreatite intersticial e necrosante.
A severidade da pancreatite aguda definida pela TC foi bem caracterizada por
Balthazar e Ranson. A existência de gás virtualmente assegura a presença de infecção.
Contudo, a grande maioria das infecções pancreáticas acontece com ausência de gás
no scan da TC. A maioria dos doentes com infecção pancreática têm pancreatite de
grau E. O sistema de graduação da TC segundo Balthazar e Ranson, é o seguinte:
Ressonância magnética (RM)
Não se encontra ainda suficientemente testado o valor da RM na PA. Há evidência preliminar indicando que a RM proporciona essencialmente a mesma informação da TC.
CRITÉRIOS DE BALTHAZAR – TOMOGRAFIA COMPUTORIZADA
Grau A – Pâncreas normal
Grau B – Alargamento focal ou difuso do pâncreas
Grau C – Anomalias pancreáticas com ligeiras alterações inflamatórias peripancreáticas
Grau D – Colecção fluida num único local
Grau E – Duas ou mais colecções fluidas junto ao pâncreas, ou evidência de gás no parênquima ou em inflamação peripancreática
Grau
Prognóstico
A, B
Excelente
C
10% com necrose e infecção. Fatalidade rara
D, E
50% com infecção, 15% de mortalidade
732
PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
7. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
A pancreatite aguda deve ser distinguida de uma variedade de outras entidades associadas a dor severa no abdómen superior. Essas entidades são as seguintes:
Cólica biliar / colecistite aguda
Perfuração de víscera oca
Isquémia mesentérica
Obstrução intestinal
Enfarte inferior do miocárdio
Aneurisma dissecante
Gravidez ectópica
Salpingite / tumor do ovário
Peritonite
Pneumonia
Na cólica biliar a dor abdominal pode ser muito similar à da PA. É frequentemente
severa e epigástrica. Usualmente dura algumas horas, e não vários dias.
Na úlcera perfurada, a dor ocorre subitamente, e há rigidez parietal na palpação abdominal. As náuseas e vómitos usualmente desaparecem com o início da dor. O doente
permanece imóvel no leito, para não agravar a situação dolorosa. A dor é usualmente difusa.
Na isquémia ou enfarte mesentérico, a dor geralmente surge bruscamente. Náuseas e
vómitos são frequentes. A hipersensibilidade abdominal pode ser ligeira ou moderada, podendo não existir rigidez muscular no pico do episódio doloroso. O diagnóstico é suportado pela ocorrência de diarreia ou passagem de sangue nas fezes e pelo
contexto clínico de um doente idoso com arritmia cardíaca ou doença arterioesclerótica.
Na obstrução intestinal, a dor é intermitente na intensidade, a distensão abdominal é
usualmente proeminente, os vómitos são persistentes podendo ser fecalóides e a
peristalse é hiperactiva e frequentemente audível.
Quanto à distinção entre PA alcoólica e biliar, é importante sublinhar que a primeira
acontece mais frequentemente no homem, apresentando a maioria dos doentes
menos de 40 anos. O primeiro episódio usualmente ocorre após 5-10 anos de consumo pesado de álcool. A pancreatite biliar surge mais no sexo feminino, acontecendo
o primeiro episódio frequentemente após os 40 anos.
733
Doenças do Aparelho Digestivo
8. COMPLICAÇÕES
A maioria dos doentes com pancreatite aguda têm formas ligeiras da doença, com
resolução dos sintomas. Em 15-20% dos casos de PA, a evolução é severa, com taxa
de mortalidade significativa. A incidência de complicações nos episódios severos de
PA é de 25%, com mortalidade de 10-50%.
Podemos dividir as complicações da PA em locais e sistémicas:
Complicações locais
Pseudoquisto
Abcesso
Fístula pancreática
Colecção fluida
Necrose estéril ou infectada
Hemorragia pancreática
Hemorragia gastrointestinal (úlcera de stress, varizes gástricas, rotura de pseudoaneurisma)
Obstrução ou necrose do cólon
Complicações sistémicas
Choque
Insuficiência renal – necrose tubular aguda
Insuficiência respiratória (adult respiratory distress sybdrome)
Derrame pleural
Atelectasia pulmonar
Insuficiência cardiovascular
Distúrbios metabólicos: hipocalcémia, hiperglicémia, acidose metabólica
Coagulação vascular disseminada
Encefalopatia
Necrose gorda (pele, osso, cérebro)
Oclusão da artéria da retina (sindrome de Purtscher)
As complicações locais mais sérias são a necrose (estéril ou infectada), o pseudoquisto complicado de infecção e o abcesso.
A infecção na PA necrosante ocorre em 40-60% dos casos, sobretudo por bactérias
734
PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
gram-negativas originárias do intestino é uma infecção difusa de áreas necróticas pancreáticas e peripancreáticas, que acontece usualmente dentro de duas semanas após
o início da doença, originando alta mortalidade.
O pseudoquisto é uma colecção fluida que se origina a partir do pâncreas, que se
forma por extravasamento de fluidos e detritos inflamatórios no tecido peripancreático. A incidência de pseudoquistos na PA, detectada por PA, é de 10-20%, resolvendose a maioria delas espontaneamente. Se persistem além de oito semanas, habitualmente não regridem e podem complicar-se de: (1) dor abdominal; (2) pressão mecânica e obstrução do colédoco e do duodeno; (3) infecção; (4) hemorragia; (5) rotura
no abdómen ou no tórax, provocando ascite ou derrame pleural, respectivamente.
O abcesso é uma colecção purulenta que ocorre 4-6 semanas após o início da doença.
As complicações sistémicas mais sérias, que ocorrem precocemente, são o choque e
a insuficiência respiratória. O choque é devido a hipovolémia, e a insuficiência respiratória (adult respiratory distress syndrome) está relacionada essencialmente com a
libertação de fosfolipase A2 que lesa as células acinares do pulmão.
A insuficiência renal ocorre por hipotensão e necrose tubular aguda. A hiperglicémia é
devida à descida dos níveis de insulina e elevação na produção de glucagina. A hipocalcémia é determinada pela hipoalbuminémia, necrose lipídica pancreática, e diminuição dos níveis plasmáticos da hormona paratiroideia.
9. GRADUAÇÃO DA SEVERIDADE
A pancreatite aguda continua a ser uma enfermidade de fisiopatologia obscura e de
evolução pouco previsível. Ao lado das formas intersticiais, cuja mortalidade é de
cerca de 2%, podem surgir em cerca de 20% dos casos formas necrótidas mais severas, cuja mortalidade pode atingir os 50%. A identificação precoce destas formas graves tem por objectivo optimizar a utilização dos cuidados clínicos (selecção para unidades de cuidados intensivos, ritmo de vigilância, implementação de terapêuticas
específicas), e estratificar os doentes com vista à inclusão em ensaios terapêuticos
randomizados.
Vários sistemas de prognóstico têm sido avaliados, utilizando critérios clínicos, laboratoriais e imagiológicos. São os seguintes os sistemas mais comumente propugnados para graduar a severidade da pancreatite aguda:
735
Doenças do Aparelho Digestivo
A - CRITÉRIOS DE RANSON
Álcool e outros
Litíase
Admissão
Idade
Leucócitos
Glicémia
LDH
SGOT
> 55 anos 3
> 16.000/mm
> 200 mgr/dl
> 350 IU/L
> 250 IU/L
> 70 anos 3
> 18.000/mm
> 200 mgr/dl
> 400 IU/L
> 100 IU/L
48 horas
Hematócrito
Azoto ureico
Calcémia
pO2
Défice de bases
Fluido abdominal
Queda > 10%
Subida > 5 mgr/dl
< 8 mgr%
< 60 mmHg
> 4 mEq/L
> 6 litros
Queda > 10%
Subida > 2 mgr/dl
< 8 mgr%
< 60 mmHg
> 5 mEq/L
> 4 litros
COMENTÁRIOS
< 3 sinais = taxa de mortalidade de 0%
3 – 5 sinais = taxa de mortalidade de 15%
≥ 6 sinais = taxa de mortalidade ≥ 50%
O interesse clínico dos critérios de Ranson tem suscitado reservas. De facto, dado que
os parâmetros individuais só são positivos em 10-20% dos doentes, é essencial avaliar os 11 sinais para obter uma previsão razoável da severidade. Por outro lado, um
score de Ranson apurado só é viável após 48 horas de hospitalização. Se o clínico
aguarda este período de tempo para distinguir entre pancreatite ligeira ou severa,
pode perder uma oportunidade para optimizar a terapêutica e prevenir complicações
nas primeiras 48 horas. Em terceiro lugar, dado que os sinais de prognóstico de
Ranson têm sido validados somente nas primeiras 48 horas de hospitalização, e não
posteriormente, não devem ser utilizados após essas 48 horas.
B – CRITÉRIOS DE GLASGOW MODIFICADOS (1985)
pO2 arterial < 60 mmHg
Albuminémia < 3.2 gr/dl
Calcémia < 8 mgr/dl
Leucocitose > 15.000/mm3
SGOT > 200 U/L
LDH > 600 U/L
Glicémia > 180 mgr/dl (na ausência de diabetes mellitus)
Urémia > 45 mgr/dl
COMENTÁRIOS
Único sistema avaliado prospectivamente num estudo randomizado duplamente cego.
736
PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
É fidedigno nas pancreatites alcoólica e biliar.
Três ou mais critérios positivos indicam um quadro clínico severo.
C – SISTEMA APACHE II
Temperatura
Pressão arterial média
Ritmo cardíaco
Ritmo respiratório
Pressão arterial de oxigénio
pH arterial
Natrémia
Caliémia
Creatinina plasmática
Hematócrito
Leucograma
HCO3 no soro
COMENTÁRIOS
Trata-se de um sistema bioclínico não específico, com uma sensibilidade e especificidade não inferiores aos critérios precedentes.
A sua maior vantagem é poder ser utilizado não só nas primeiras 48 horas, mas durante todo o período de hospitalização. Um score de menos de 9 pontos associa-se a
menos de 1% de mortalidade e 5% de complicações.
É recomendado pelo consumo de Atlanta e pelo guia americano de boa prática clínica para a avaliação individual imediata do prognóstico.
D – ASPIRAÇÃO E LAVAGEM PERITONEAL
Exame no fluido peritoneal de: proteínas, neutrófilos, ureia, cálcio, fosfatase alcalina, amilase, bilirrubina, cultura
Análise da cor do fluido
Volume do aspirado
COMENTÁRIO
A aspiração peritoneal tem valor diagnóstico em casos de dor abdominal indetermi-
737
Doenças do Aparelho Digestivo
nada e hiperamilasémia, sem evidência de pancreatite.
Método popularizado em Leeds, considera-se eficaz nas pancreatites alcoólicas, mas
de escasso interesse nas pancreatites biliares.
Uma vantagem é poder ser utilizado em qualquer momento do internamento hospitalar.
E – OUTROS CRITÉRIOS
Têm sido propostos recentemente novos critérios bioquímicos de avaliação prognóstica, ainda em fase de validação, se bem que com resultados preliminares promissores:
Dosagem sanguínea da elastase dos leucócitos
Doseamento sérico das interleucinas 6 e 8
Estudo urinário ou sanguíneo do péptido de activação do tripsinogénio (TAP)
Doseamento sérico da fosfolipase A2 e da α-macroglobulina
O sistema de graduação proposto por Balthazar et al, com base nos achados da tomografia computorizada, tem suscitado interesse, embora seja dispendioso pela necessidade de repetição deste estudo.
A proteína C reactiva encontra-se mais elevada nas pancreatites necrosantes do que
nas formas intersticiais ou edematosas. Dado que o seu pico de actividade se situa
entre as 36 e 48 horas, não é recomendável a sua mensuração no momento da admissão. Avaliada às 48 horas, a proteína C reactiva, a sua sensibilidade não é inferior aos
critérios tradicionais de Ranson e Glasgow.
10. TRATAMENTO
A – Pancreatite aguda ligeira
Trata-se de uma forma de pancreatite, felizmente a mais frequente, caracterizada por
sinais precoces de prognóstico favoráveis e sem complicações.
O doente deve ser hospitalizado numa instituição com requisitos técnicos apropriados, ou que estejam próximos: unidades de cuidados intensivos, de cirurgia, de gastrenterologia (com endoscopistas experimentados em terapêutica de intervenção), de
imagiologia e de bacteriologia.
O principal objectivo nesta forma de PA é prodigalizar cuidados de suporte:
Reequilíbrio hidro-electrolítico para compensar perdas de volume intravascular
738
PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
(vómitos, diaforese, perdas para terceiro espaço). Uma folha de fluxos metabólicos
é muito útil na avaliação do estado de hidratação e das carências diárias.
A dor abdominal debela-se usualmente com meperidina (demerol) na dose de 50100 mgr i.m. cada 3-4 horas, de acordo com as necessidades. Se a dor não cede,
utilizar um agente narcótico, designadamente a hidromorfona ou a morfina. Não
há evidência de que este narcótico agrave o processo inflamatório.
A sonda naso-gástrica não beneficia o doente com pancreatite ligeira. Deve utilizar-se, no entanto, em situações de íleo, ou de náuseas/vómitos intratáveis.
Também não está comprovado o benefício da administração de inibidores H2 ou
da bomba de protões.
Relativamente à antibioterapia profiláctica, não existe evidência do seu benefício
neste tipo de pancreatite.
Na PA ligeira (usualmente edematosa ou intersticial), não se comprovou benefício
terapêutico de: nutrição parenteral, inibição das proteases (aprotidina, gabexato),
plasma fresco congelado, somatostatina, lavagem peritoneal e extratos pancreáticos.
Na altura da admissão, deve instituir-se um regime de jejum alimentar. A retoma
da alimentação oral pode usualmente iniciar-se entre o terceiro e o sétimo dia de
hospitalização, recomendando-se inicialmente hidratos de carbono em doses fraccionadas. Não há necessidade de aguardar a normalização da amilasémia para
repor a alimentação oral. Só a suspeita de uma causa biliar poderá retardar a reintrodução alimentar, para limitar o risco de recidiva de migração litiásica.
Após a jugulação do episódio agudo, deve tentar-se definir a causa da PA, no caso
de ainda ser desconhecida.
B – Pancreatite aguda severa
Ocorre em 15-20% dos casos de PA, sendo caracterizada por sinais precoces de severidade desfavoráveis e desenvolvimento de complicações. Na maioria dos casos, são
pancreatites necrosantes.
Se existem sinais precoces desfavoráveis ou evidência específica de disfunção de
órgão, o doente deve ser transferido para uma unidade de cuidados intensivos, para
monitorização apertada e tratamento coordenado, supervisionado por equipa multidisciplinar que integre gastrenterologistas, pneumologistas, cirurgiões e imagiologistas.
739
Doenças do Aparelho Digestivo
O tratamento da PA severa compreende medidas gerais de suporte e medidas específicas relacionadas com a abordagem de complicações locais e sistémicas.
I – MEDIDAS GERAIS
Reequilíbrio hidro-electrolítico
A ressuscitação com fluidos é um componente essencial no tratamento da PA severa.
Ajuda a prevenir a hipotensão e a insuficiência renal, e pode melhorar a microcirculação do pâncreas. A reposição de fluidos pode exigir a administração de 5-6 litros por
dia, durante vários dias, sendo necessário, em certos casos, atingir os 10 litros diários para manter um volume intravascular adequado.
Devem ser registados diariamente, em folha própria, os balanços hídricos, sinais
vitais, função renal, electrólicos e hematócrito. Quando o doente está seriamente afectado, é importante a utilização de um catéter central de Swan-Ganz, para monitorizar
a estabilização hemodinâmica.
Dado que se perdem grandes quantidades de proteínas da circulação em consequência do processo inflamatório retroperitoneal, é aconselhável a utilização de colóides,
sobretudo se a albuminémia desce para valores aquém de 2 gr/dl.
Estudos no animal de laboratório evidenciaram que um hematócrito de 30% provê
uma óptima viscosidade dos glóbulos vermelhos, melhorando-se desse modo a microcirculação pancreática. Se o hematócrito desce abaixo de 25%, devem ser infundidos
concentrados de hemácias para alcançar um valor de 30% no hematócrito.
Tratamento da dor
É igual ao indicado na PA ligeira. No entanto, nas situações de dor excruciante, é preferível utilizar narcóticos do tipo da morfina ou hidromorfona. Deve rever-se a medicação narcótica diariamente, ou, se necessário, várias vezes por dia.
Controlo da secreção pancreática
O jejum absoluto completado pela aspiração naso-gástrica contínua são medidas
usualmente admitidas para tantas diminuir a secreção pancreática e aliviar o íleo gastrointestinal.
Relativamente à utilização de fármacos para redução da secreção pancreática nas formas severas de PA, não têm sido obtidos resultados consistentemente benéficos com
a utilização de bloqueadores H2, inibidores da bomba de protões, glucagina, somatostatina ou o seu análogo sintético, o octreótido.
Controlo da auto-digestão enzimática do pâncreas
Em 1953 Frey introduziu o primeiro inibidor da tripsina e da calicraína no tratamento
da PA. O inibidor de Frey, ou aprotidina, foi comercializado e utilizado em França, com
740
PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
o nome de Trasylal, a partir de 1958.
Nos inúmeros ensaios terapêuticos até agora efectuados, a aprotidina não evidenciou
eficácia no tratamento da PA severa, qualquer que tenha sido a posologia utilizada, a
duração e o modo de administração.
Em 1987, começou a utilizar-se um inibidor das proteases de baixo peso molecular, o
gabexato-mesilato, no tratamento específico da PA. Um estudo de meta-análise efectuado em 1995, não evidenciou eficácia deste produto na PA severa, em termos de
redução da taxa de mortalidade.
Controlo da inflamação
Trata-se provavelmente do aspecto mais prometedor na terapêutica da PA. Resultados
promissores têm sido registados em modelos de pancreatites experimentais, utilizando antagonistas de certas citocinas (TNFa, PAF, IL10). No homem, no entanto, são
ainda escassos os ensaios efectuados, sendo de sublinhar, sobretudo, os trabalhos
recentes com o Lexipafant, um inibidor da PAF (factor de activação das plaquetas).
Num desses trabalhos, verificou-se que o Lexipafant, administrado precocemente em
perfusão endovenosa contínua, na dose diária de 100 mgr, durante sete dias, reduziu
de forma significativa a taxa de falência multiorgânica. Estão em curso novos ensaios
para avaliação definitiva das potencialidades terapêuticas deste fármaco.
Suporte nutricional
Os doentes com formas ligeiras de PA; não necessitam de nutrição artificial.
A PA severa representa uma situação de agressão grave. Nestes casos, a nutrição previne a desnutrição e permite ao organismo assegurar uma resposta metabólica ao
stress.
A escolha entre nutrição enteral ou parenteral, tende a inclinar-se para a primeira
modalidade, por razões de custo e de morbilidade. No entanto, ainda não existe evidência decisiva, quanto à melhor forma de prover nutrição artificial.
Não se encontra ainda definido o momento mais adequado para inicial o suporte
nutricional. Se a opção for pela alimentação enteral, esta deve realizar-se mediante
colocação de sonda no jejuno, evitando o estômago e o duodeno. A nutrição parenteral está indicada nos doentes que não toleram a nutrição enteral.
A composição óptima dos nutrientes ainda não está bem estabelecida. No tocante à
alimentação enteral, pensa-se que numa formulação contendo glutamina, aminoácidos
de cadeia ramificada e lactrobacilos, seria muito benéfica.
Antibioterápia profiláctica
Vários estudos clínicos controlados evidenciam o efeito benéfico da profilaxia antimicrobiana na PA severa.
A infecção do tecido necrosado (peri) pancreático ocorre em 40-70% dos casos. As
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Doenças do Aparelho Digestivo
culturas frequentemente revelam uma flora polimicrobiana, com predomínio de microorganismos aeróbios Gram—negativos, particularmente Pseudomonas, Klebsiella,
Enterobacter e Escherichia coli sugerindo uma origem entérica.
Embora os resultados de ensaios clínicos com antibioterápia profiláctica intravenosa
não sejam inequívocos, os antibióticos que asseguram uma adequada concentração
no parênquima pancreático são as cefalosporinas de terceira geração, a piperacilina,
as 4-quinolonas, o imipenem e o metronidazol. Estes antibióticos devem ser considerados na profilaxia das complicações infecciosas secundárias da PA severa. Uma proposta terapêutica seria a administração de imipenem 500 mgr 3x dias, durante 7-14
dias, ou ciprofloxacina 400 mgr cada 12 horas + metronidazol 500 mgr 3 id durante
7-14 dias.
Dado que a infecção do tecido necrótico pode ocorrer durante a primeira semana da
doença, a antibioterapia profiláctica deve ser administrada logo após a admissão e a
estratificação da severidade, durante um período de 2-3 semanas.
Considerando que a PA induz proliferação bacteriana intestinal, e que as infecções
pancreáticas têm proveniência intestinal, defende-se actualmente, em muitos centros
reputados, que a melhor forma de antibioterápia profiláctica seria a descontaminação selectiva do tracto digestivo (colistina, anfotericina e norfloxacina) combinada
com a administração de cefotaxima endovenosa.
Num trabalho clássico, publicado em 1987, Lange et al utilizaram na descontaminação
selectiva o sulfato de colistina (200 mgr), a anfotericina (500 mgr) e a norfloxacina
(50 mgr) por via oral e em enema rectal, durante um período médio de 19 dias, associando a esse regime a cefotaxima endovenosa, durante 7 dias, enquanto a descontaminação não era assegurada. Este regime diminuiu de forma significativa a mortalidade da PA severa.
A antibioterápia profiláctica é obrigatória na PA severa. Não se encontra ainda suficientemente esclarecida a questão de saber qual a melhor forma de assegurar essa
profilaxia: via sistémica (que antibiótico(s)?) ou descontaminação selectiva intestinal?
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PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
II – TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES
A – Complicações sistémicas
1 – Insuficiência respiratória
A disfunção respiratória é a complicação sistémica mais frequente da PA, e uma importante causa de morte precoce nos primeiros 7-10 dias. A hipoxémia ocorre frequentemente dentro das primeiras 48 horas, associada raramente a sinais clínicos ou anomalias do Rx do tórax. Pode desenvolver-se mais tarde, no contexto do “adult respiratory distress syndrome”.
A mensuração da saturação de oxigénio deve realizar-se continuamente, por oximetria.
Se a saturação cai abaixo de 90%, deve realizar-se gasometria arterial, para quantificar a hipoxémia e a acidose.
Se existe hipoxémia, deve administrar-se oxigénio nasal ou por máscara. Se não normaliza com estas medidas, deve realizar-se intubação endotraqueal ou providenciar a
ventilação assistida.
A mais séria complicação respiratória da PA é a síndrome de insuficiência respiratória
que usualmente acontece entre o segundo e o sétimo dia da doença, traduzida em
dispneia severa e hipoxémia progressiva. A síndrome é caracterizada por aumento da
permeabilidade capilar alveolar com consequente edema intersticial. O Rx do tórax
pode evidenciar infiltrados pulmonares multilobares. Esta situação requer intubação
endotraqueal e ventilação assistida. Presentemente não existe medicação específica
que previna ou trate eficazmente esta complicação.
2 – Complicações cardiovasculares
São as complicações sistémicas mais frequentes, a seguir à insuficiência respiratória.
Podem ocorrer as seguintes complicações: insuficiência cardíaca congestiva, enfare do
miocárdio, arritmia cardíaca e choque cardiogénico.
A disfunção cardíaca da PA severa caracteriza-se por aumento do índice cardíaco e
diminuição da resistência vascular periférica. Em muitos casos, a ressuscitação com
cristalóides é suficiente para normalizar o quadro. A administração de colóide é recomendável quando a albuminémia cai abaixo de 2 gr/dl. O hematócrito deve situar-se
nos 30%, aproximadamente.
Se apesar da ressuscitação por fluidos, a hipotensão persiste, a utilização endovenosa de dopamina pode revelar-se útil na manutenção de uma pressão arterial adequada. Os vasoconstritores não devem ser utilizados, porque deterioram a microcirculação pancreática.
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Doenças do Aparelho Digestivo
3 – Complicações metabólicas
A hipocalcémia é frequente e integra os indicadores prognósticos. O cálcio ionizado
baixa quando ocorre hipoalbuminémia. O cálcio não ionizado ode baixar em situações
de necrose extensa, com formação de depósitos de cálcio. A hipocalcémia pode resultar igualmente de distúrbios hormonais relacionados com a paratiróide e a calcitonina. A hipomagnésiémia que usualmente se associa à hipocalcémia, assim como a
hipocaliémia, devem ser corrigidas antes da administração de suplementos de cálcio.
As perturbações da glicoregulação podem comportar uma hipoglicémia (usualmente
transitória), assim como hiperglicémias por resistência à insulina e hiperglucaginémia.
O tratamento desta hiperglicémias não requer insulinoterápia de forma sistemática,
que deverá ser prudentemente administrada, em caso de necessidade.
4 – Complicações renais
Podem surgir disfunções renais no decurso da PA, determinadas, pelo menos inicialmente pelo hipovolémia e hipotensão arterial. Esta perturbação renal pode evoluir
para a necrose tubular. A libertação de várias substâncias, designadamente a tripsina,
pode contribuir para a disfunção renal, por alterações da perfusão e isquémia.
A correcção da pressão da perfusão renal e da hipovolémia é essencial, antes de se
avançar, eventualmente, com terapêutica diurética ou técnicas de suporte renal, como
a hemodiálise.
O prognóstico das insuficiências renais que necessitam de hemodiálise é particularmente sombrio (taxas de mortalidade > 70%), sobretudo quando associadas a falências de outros órgãos.
5 – Complicações hematológicas
Descrevem-se na PA severa quadros de coagulação vascular disseminada, em consequência, designadamente, da libertação de trisina que induz activação do complemento e do sistema das lininas. Estes quadros agravam-se em caso de choque ou de complicações infecciosas sistémicas. Solicitam a administração de plasma fresco e de
heparina (?).
6 – Complicações hepáticas
A necrose hepática centro-lobular ode ser consequência de um choque severo. A PA
pode surgir, por outro lado, em doentes com insuficiência hepática pré-existente, ou
complicar a evolução de uma hepatite fulminante.
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B – COMPLICAÇÕES LOCAIS
1 – Necrose pancreática
Ocorre em cerca de 20% dos casos de PA e deve ser suspeitada quando são desfavoráveis os sinais precoces de predição de severidade, quando a proteína C reactiva
se encontra elevada, ou se existe evidência de disfunção orgânica severa. O diagnóstico pode ser confirmado por TC com contraste dinâmico.
Na presença de disfunção de órgão, os doentes com necrose pancreática usualmente
requerem nutrição parenteral ou enteral durante pelo menos 2-3 semanas. Se a disfunção de órgão ou toxicidade sistémica persistem para além dos 7 - 10 dias iniciais,
é provável que tenha ocorrido infecção da necrose pancreática.
De facto, a infecção pancreática deve suspeitar-se quando existe toxicidade sistémica
persistente, evidenciada pela existência de leucocitose elevada, febre alta e falência
de órgão não resolvida durante 7 - 10 dias. Nestas circunstâncias, recomenda-se a execução de aspiração percutânea orientada por métodos imagiológicos. Os fluidos aspirados devem ser imediatamente enviados ao laboratório de bacteriologia, para coloração gram e cultura de bactérias aeróbias e anaeróbias, e fundos. É a única forma
de distinguir entre necrose pancreática estéril ou infectada, no caso de não se detectarem bolhas de gás no retroperitoneu, mediante a realização de TC.
A experiência acumulada evidenciou que a maioria das infecções ocorre nos primeiros
14 dias da doença, sendo usualmente incriminados os seguintes microorganismos:
Klebsiella, E. Coli ou Staphylococcus aureus. Ocasionalmente o agente em causa é a
Candida. Em mais de 80% dos casos, só um organismo é isolado.
Se a aspiração percutânea evidencia a existência de infecção pancreática, deve optarse pela resolução cirúrgica do processo. Na maioria das séries, a mortalidade cirúrgica e inferior ou igual a 30%. Uma das complicações da necrosectomia cirúrgica é o
desenvolvimento de uma fistula para a pele, ou para uma ansa intestinal. No primeiro caso, usualmente fecham espontâneamente dentro de várias semanas, sendo útil
a administração de octreótido, para redução da secreção pancreática. No segundo
caso, há necessidade de recorrer usualmente à cirurgia.
A necrose pancreática estéril, na vigência de complicações sistémicas, pode induzir
taxas de mortalidade entre 20-38%.
Se ocorre melhoria nas falências de órgão e na toxicidade sistémica, deve continuarse a terapêutica médica, incluindo a antibioterapia e o suporte nutricional.
Se a aspiração não confirma a existência de infecção, e no entanto não se regista
melhoria clínica, a necrose estéril severa deve continuar a tratar-se medicamente
durante pelo menos 4-6 semanas, no intuito de resolver a toxicidade sistémica.
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Doenças do Aparelho Digestivo
Após este período de tratamento médico intensivo, há indicação para cirurgia se persiste insuficiência respiratória com intubação e ventilação assistida, se existe compressão do estômago com náusea intratável impedindo a alimentação oral, ou se há dor
recorrente severa sempre que se tenta a alimentação oral. No momento do acto cirúrgico, muitos cirurgiões colocam uma sonda no jejuno, para eliminar a necessidade de
alimentação parenteral.
2– Pseudo-quisto pancreático
O pseudo-quisto assintomático deve ser tratado medicamente, seja qual for a sua
dimensão, e submetido a exames ecográficos periódicos (pelo menos de 6 em 6
meses). Não existem actualmente medidas dietéticas, nutricionais ou farmacológicas
que reduzam o fluxo do suco pancreático na tentativa de diminuir a dimensão do
pseudo-quisto.
Se o pseudo-quisto é sintomático (dor abdominal, arrepios, febre), deve ser tratado
por cirurgia, terapêutica imagiológica ou terapêutica endoscópica.
Cirurgia.
A estratégia cirúrgica depende da dimensão, características e localização do pseudo-quisto, optando-se pela derivação interna ou pela ressecção. A mortalidade da
cirurgia é inferior a 6%. Há aproximadamente 15% dos casos com recidiva após
anastomose interna. É muito útil a realização pré-operatória de CRE, para definição da estratégia cirúrgica.
Terapêutica imagiológica.
A drenagem percutânea com apoio imagiológico tem-se revelado eficaz no tratamento de pseudo-quistos estéreis e infectados. A drenagem por catéter deve ser
continuada até que o débito de fluido diminua para 5-10 ml/dia. Essa redução pode
ser muito beneficiada com a administração de octreótido, numa dose de
50200 mg cada 8 horas, por via subcutânea. Aqui também é recomendada a execução prévia de CPRE, para averiguar se não existe obstrução no wirsung, situação
que não favorece a drenagem percutânea.
Terapêutica endoscópica.
A descompressão do pseudo-quisto pode realizar-se por cisto-gastrostomia ou
cisto-duodenostomia endoscópica, com colocação de endoprótese entre o quisto
e a víscera oca. Uma outra alternativa endoscópica consiste na inserção de uma
prótese através da ampola de Vater, que é conduzida através do wirsung para o
pseudo-quisto, após verificação da existência dessa continuidade. Em qualquer
destas modalidades de terapêutica endoscópica, se o quisto fechar após 3-4 semanas (comprovação por TC), a endoprótese deve ser removida. A mais importante
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complicação da terapêutica endoscópica é a hemorragia. A segunda complicação é
a infecção.
3 – Abcesso pancreático
Usualmente ocorre 4-6 semanas após o início da PA e consiste numa colecção purulenta junto ao pâncreas. A TC evidencia uma massa de baixa densidade, de limites
imprecisos e por vezes com bolhas gasosas. A drenagem percutânea ou a drenagem
cirúrgica são as opções terapêuticas. Esta última opção é mais vantajosa.
III – INDICAÇÕES DA CIRURGIA
a) Pancreatite biliar.
A impactação de cálculos na amola de Vater pode determinar quadros de pancreatite
aguda biliar, com risco de desenvolvimento de colangite e sepsis. No passado, a cirurgia de emergência era a atitude terapêutica mais consensual, associada no entanto a
mortalidade elevada sobretudo em doentes de alto risco.
Actualmente, após os resultados obtidos em estudos randomizados e prospectivos,
defende-se como atitude terapêutica prioritária a realização de esfincterotomia endoscópica com remoção dos cálculos da via biliar principal. Com este método, diminui-se
significativamente a taxa de morbilidade e de mortalidade da cirurgia.
b) Infecção/sepsis na pancreatite necrosante.
Ver considerações expendidas no texto.
c) Abcesso pancreático.
d) Complicações de pseudo-quisto (obstrução, dissecção, infecção, rotura com derrame pleural e ascite). Ver considerações já expendidas.
11. PROGNÓSTICO
Na maioria das séries de doentes hospitalizados, a mortalidade da PA situa-se entre
5 e 10%. A mortalidade da pancreatite intersticial é rara (perto dos 0%), enquanto que
na pancreatite necrosante atinge, em média, os 10% nas formas estéreis, e os 30%
na necrose infectada.
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Doenças do Aparelho Digestivo
A taxa de mortalidade aumenta nos doentes que apresentam sinais precoces de prognóstico desfavoráveis, falência de órgão e complicações locais, sobretudo necrose
pancreática. O doente idoso tem maior risco de mortalidade, pela ocorrência de doenças associadas.
A grande maioria dos casos de morte ocorre no primeiro ou no segundo episódio
agudo. A etiologia desempenha também um papel importante. De facto, enquanto que
as pancreatites alcoólica e biliar têm uma taxa média de mortalidade aproximada
(cerca de 5%), essa taxa é mais elevada nas pancreatites pós-operatórias e idiopáticas.
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PÂNCREAS - Pancreatite Aguda
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751
Doenças do Aparelho Digestivo
PÂNCREAS - Pancreatite Crónica
SECÇÃO VI - PÂNCREAS
CAPÍTULO XXXVI
PANCREATITE CRÓNICA
1. Definição e Classificação
2. Epidemiologia
3. Etiopatogenia
4. Clínica
5. Diagnóstico
6. Diagnóstico Diferencial
7. Tratamento
8. Prognóstico
753
Doenças do Aparelho Digestivo
PÂNCREAS - Pancreatite Crónica
1. DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO
A pancreatite crónica (PC) tem sido definida como uma doença inflamatória contínua
da glândula pancreática, caracterizada por alterações morfológicas irreversíveis que
tipicamente causam dor e/ou perda permanente da função.
Esta definição revela-se útil para, numa perspectiva geral, separar a PC da pancreatite aguda (PA). No entanto, torna-se difícil distinguir os efeitos da PA e da PC com base
exclusiva em critérios clínicos num limitado espaço de tempo. Contrariamente à opinião tradicional, defendem alguns autores que certas formas de PA podem evoluir
para PC, e que esta nem sempre é progressiva.
Uma classificação ideal da PC deveria ser simples, objectiva, fiável e relativamente não
invasiva, incorporando etiologia, patogénese, estrutura, função e estado clínico num
esquema geral. Este sistema classificativo ainda não foi conseguido. Numa conferência de consenso recente, concluiu-se que a PC continua a revelar-se “um processo
enigmático no tocante à patogénese, de evolução clínica imprevisível e de tratamento não claro”.
A classificação de Marselha, de 1963, revista em 1984 e 1988, e a classificação de
Cambridge, de 1984, são tentativas muito válidas de classificação da PC, ainda que
com várias limitações. Em 1988 foi proposta a classificação de Marselha – Roma, que
continua a suscitar reservas mas apesar disso tem sido geralmente admitida, até que
surja uma proposta de classificação mais convincente.
De acordo com esta classificação consideram-se três subtipos de PC:
PANCREATITE CRÓNICA CALCIFICANTE.
É a mais frequente, caracterizada por fibrose parenquimatosa esporádica, associada a
rolhos proteicos e cálculos intraductais, e lesão dos ductos pancreáticos. Além do
álcool, o principal agente etiológico deste tipo de PC, apontam-se outras causas: hereditariedade, PC tropical, hiperlipoproteinémia, hipercalcémia, drogas e PC idiopática.
PANCREATITE CRÓNICA OBSTRUTIVA.
Resulta de uma obstrução do canal de Wirsung, e é caracterizada por dilatação uniforme dos ductos com atrofia e eventual substituição das células acinares por tecido
fibroso. Este subgrupo é usualmente causado por um tumor intraductal do pâncreas
e menos frequentemente por uma estenose benigna (litíase, trauma). Defendem
alguns autores que o pâncreas divisum poderá originar este tipo de PC.
PANCREATITE CRÓNICA INFLAMATÓRIA.
É um subgrupo caracterizado por fibrose, infiltrado de células mononucleares e atrofia. Está associado a doenças auto-imunes, designadamente à sindrome de Sjögren,
a colangite esclerosante primária e à cirrose biliar primária.
755
Doenças do Aparelho Digestivo
2. EPIDEMIOLOGIA
As taxas de incidência, prevalência e manifestações da PC que têm sido reportadas
subestimam o real espectro desta doença.
Em séries clássicas de Copenhague, dos Estados Unidos e do México, reportaram-se
incidências similares de cerca de 4 por 100.000 habitantes/ano, e prevalência na
ordem dos 13 por 100.000 habitantes/ano.
Alterações subsequentes no consumo mundial de álcool e o crescente apuro nos testes de diagnóstico, levaram a concluir que existem muito mais doentes com PC do
que inicialmente previsto.
Por exemplo, num recente estudo no Japão, em que 68% dos doentes com PC foram
diagnosticados por tomografia computorizada (TC) ou por colangiopancreatografia
retrógrada endoscópica (CPRE), ou por outras técnicas sofisticadas, apurou-se uma
prevalência global de 45.4 por 100.000 em homens, e de 12.4 por 100.000 em mulheres.
3. ETIOPATOGENIA
Recentes avanços na genética e na tecnologia permitiram novas possibilidades de
identificação fiável e precoce de factores de risco na génese da pancreatite crónica
(PC).
Com raras excepções, a etiologia exacta da maioria dos casos de PC ainda não está
completamente dilucidada. Por exemplo, o excessivo consumo de álcool não ocasiona, só por si, PC no animal de experiência ou no homem. Outros factores, genéticos
ou ambientais, têm de existir para que se desenvolva um processo de PC.
O sistema de classificação TIGAR-O, que se apresenta no quadro seguinte, lista os factores de risco etiológico associados à PC, agrupando-os de acordo com o factor mais
fortemente associado à doença, num dado doente:
756
PÂNCREAS - Pancreatite Crónica
FACTORES DE RISCO ETIOLÓGICO ASSOCIADOS À PANCREATITE CRÓNICA:
CLASSIFICAÇÃO TIGAR-O
CAUSA TÓXICO-METABÓLICA
CAUSA AUTO-IMUNE
Álcool
PC auto-imune isolada
Tabaco
PC associada a doenças auto-imunes: síndrome
Hipercalcémia
Hiperlipidémia
Fármacos e Tóxicos
CAUSA IDIOPÁTICA
de Sjogren, DII, cirrose biliar primária
CAUSA OBSTRUTIVA
Obstrução do Wirsung (tumor)
Estenoses dos ductos pancreáticos (lítiase,
Início precoce
trauma)
Início tardio
Pancreas divisum
Tropical
Distúrbios do enfincter de Oddi (?)
Outras
CAUSA GENÉTICA
Quistos peri-ampulares
PANCREATITE AGUDA RECORRENTE E SEVERA
Autossómica dominante: tripsinogénio
catiónico (29,1229)
Autossómica recessiva: mutações CFTR,
SPINK1, Tripsinogénio catiónico (16,22,23),
deficiência em α1-antitripsina
COMENTÁRIOS
A – FACTORES TÓXICO-METABÓLICOS
ÁLCOOL.
É a causa dominante da PC nos países industrializados. O consumo de álcool precede a doença em 55-80% dos doentes com PC. Esse consumo foi estimado em 144±
79 gr de etanol/dia, durante 19 anos, em Marselha; 150± 89 gr/dia durante 17 anos na
Europa e África do Sul ; e 397± 286 gr/dia durante 21 anos no Brasil.
Só cerca de 10% dos indivíduos com consumo excessivo de álcool desenvolvem quadros de PC. Reclama-se, por isso que outros factores associados, de ordem genética
ou ambiental, determinam a eclosão do processo. O álcool constituiria um co-factor.
Três possíveis mecanismos são invocados na patofisiologia da PC associada ao álcool:
A ingestão crónica de álcool induziria hipersecreção de suco pancreático rico em
proteínas. Estas precipitariam nos ductos pancreáticos, formando rolhos obstrutivos que constituiriam, por outro lado, focos de precipitação de carbonato de cálcio, com formação de cálculos.
O álcool, ou um dos seus metabolitos, teria um efeito agressivo directo na glândula pancreática, designadamente originando diminuição da capacidade de inibição da tripsina, aumento de secreção de enzimas lisossómicos, depósitos de gordura e alterações metabólicas no complexo de Golgi. Por outro lado, o acetaldei-
757
Doenças do Aparelho Digestivo
do, por si só, poderia lesar o pâncreas.
Uma terceira hipótese defende que a PC resultaria de episódios severos de pancreatite aguda associados a necrose e a fibrose.
CONSUMO DE TABACO.
Deve ser considerado um factor de risco independente no desenvolvimento da PC. O
mecanismo é desconhecido, sendo no entanto de sublinhar que o tabaco inibe a
secreção de bicarbonato pelo pâncreas, e reduz a capacidade da tripsina e os níveis
de α1-antitripsina.
HIPERCALCÉMIA.
Está comprovada a relação entre o hiperparatiroidismo familiar e a PC.
HIPERLIPIDÉMIA.
Embora possa induzir quadros de pancreatite aguda, ainda é controverso o seu papel
na PC.
FÁRMACOS E TOXINAS.
À fenacetina foi atribuida uma acção lesiva pancreática, provavelmente por originar
insuficiência renal De facto, esta situação associa-se a aumento da frequência da PA
e da PC. Relativamente à acção de toxinas, raras têm sido as identificadas na génese
da PC.
B– PANCREATITE CRÓNICA IDIOPÁTICA
PC IDIOPÁTICA DE INÍCIO PRECOCE OU TARDIO.
A idade de início da PC idiopática é bimodal. No primeiro caso, as calcificações e a
insuficiência exócrina e endócrina desenvolvem-se lentamente, sendo a dor mais severa. No segundo caso, a dor pode estar ausente em 50% das situações, sendo a evolução mais rápida. Recentemente foram descobertas mutações SPINK 1 em cerca de
25% de doentes com PC idiopática.
PC TROPICAL.
É um tipo de PC idiopática que ocorre em regiões tropicais, envolvendo duas formas
de apresentação. Um subgrupo apresenta quadros de PC calcificante, com dores severas na infância e sinais de insuficiência pancreática sem diabetes; e um outro subgrupo evidencia um quadro de diabetes fibrocalculosa pancreática, sendo aqui a diabetes o sintoma principal. A dieta não é responsável por estes quadros. Factores genéticos poderão estar em jogo.
C– PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA
758
PÂNCREAS - Pancreatite Crónica
Em 1952, Confort et al. demonstraram uma predisposição genética para a PC nalgumas famílias. Em 1996, descobriu-se que mutações no gene do tripsinogénio catiónico (PRSS1) estão na origem da pancreatite hereditária. Por outro lado, o reconhecimento de frequentes mutações CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), originando a fibrose quística, e de mutações no inibidor da tripsina pancreática (SPINK 1 – serine protease inhibitor, Kazal type 1), em doentes com PC idiopática,
comprovaram a importância de factores genéticos na patogénese da PC.
Acredita-se que análises moleculares e genéticas serão futuramente muito importantes na avaliação da doença pancreática, pelas seguintes razões: 1) a identificação de
mutações chave em genes associados à pancreatite, facultará informações importantes quanto ao risco de desenvolvimento de uma pancreatite; 2) a detecção de mutações possibilitará o diagnóstico precoce da doença pancreática; 3) a identificação de
mutações ajudará a determinar a etiologia da pancreatite e a elaborar uma classificação racional; 4) a classificação molecular das lesões pancreáticas ajudará a clarificar
padrões de progressão e prognóstico da doença; 5) a identificação de mutações específicas concorrerá para a compreensão das interacções entre os factores genéticos e
ambientais; 6) o conhecimento das consequências funcionais do defeito genético
poderá propiciar o desenvolvimento de novas intervenções terapêuticas; 7) finalmente, a identificação de uma mutação genética é já importante para muitos doentes, no
sentido de saberem porque têm pancreatite, ajudando além disso a familia a planear
decisões.
D – PANCREATITE CRÓNICA AUTO-IMUNE
A PC auto-imune representa um processo distinto de pancreatite crónica. O seu diagnóstico é importante porque se pensa que responde bem à corticoterápia oral.
A PC auto-imune tem características histológicas, morfológicas e clínicas peculiares.
Pode surgir isoladamente, ou associada à sindrome de Sjögren, à cirrose biliar primária, à colangite primária esclerosante e à doença inflamatória intestinal.
Recentemente foi reportado o perfil dos auto-anticorpos neste tipo de PC, registandose a detecção de múltiplos auto-anticorpos em todos os doentes identificados,
incluindo os anticorpos antinucleares, antilactoferrina, anti-anidrase carbónica II, factor reumatóide e anticorpos anti-músculo liso.
E – PANCREATITE CRÓNICA OBSTRUTIVA
Trata-se de uma forma morfologicamente distinta de PC, caracterizada por dilatação
759
Doenças do Aparelho Digestivo
ductular proximal a uma obstrução, atrofia das células acinares e fibrose difusa.
Dentre as várias entidades associadas a este tipo de PC, incluem-se: sequelas de pancreatite aguda, trauma, tumor, pâncreas divisum e disfunção do esfincter de Oddi.
Na disfunção do Oddi distinguem-se duas entidades: a estenose e a disquinésia. Cerca
de 60% de doentes com “pancreatite idiopática recorrente” evidenciaram anomalias
manométricas consistentes com disfunção do esfíncter de Oddi. Trata-se de uma
importante área de investigação. Seja qual for a origem dessa disfunção, a esfincteroplastia ou a esfincterotomia endoscópica oferecem alívio sintomático em alguns
doentes.
F – PANCREATITE AGUDA SEVERA E RECORRENTE
Ainda que historicamente controversa, a associação ente a PA recorrente e a PC foi
estabelecida com base em cuidadosos estudos clinico-patológicos, argumentos anatomopatológicos, ensaios experimentais no animal de laboratório e na pancreatite
hereditária. Esta inicia-se sob a forma de PA recorrente.
Estudos clínicos evidenciaram que nem sempre é completa a recuperação de uma PA.
Um subgrupo de doentes com PA alcoólica e recorrente desenvolve quadros de PC.
Também, ainda que raramente, episódios recorrentes de PA, motivados por hiperlipidémia, podem culminar em PC.
4. CLÍNICA
A PC é variável na sua apresentação clínica. É útil dividir essa apresentação em quadro estádios:
ESTÁDIO I
Trata-se de um estádio pré-clinico, em que o doente não evidencia sintomas da doença, no entanto podem ser visíveis alterações características de pancreatite na TC ou
na pancreatografia endoscópica.
ESTÁDIO II
Na apresentação inicial, ocorrem episódios agudos de pancreatite, que podem ser
confundidos com uma simples PA. A severidade da recorrência pode ser ligeira ou
severa. Neste estádio, podem surgir complicações. A doença tende a evoluir de episódios dolorosos intermitentes para dor moderada contínua, que pode induzir perda
de peso. Esta fase pode durar anos. À medida que o tempo passa, as recidivas tornam-se menos severas. Ocasionalmente a doença progride, e o pâncreas torna-se
760
PÂNCREAS - Pancreatite Crónica
atrófico e não funcionante.
ESTÁDIO III
O doente desenvolve sintomas contínuos, sendo a dor a maior sequela. Nesta fase,
pode tornar-se dependente de narcóticos, e evidencia sinais de insuficiência exócrina
e endócrina.
ESTÁDIO IV
É o último estádio da doença, com atrofia do pâncreas, deficiência exócrina e endócrina, surgindo esteatorreia, perda de peso e diabetes mellitus. Nesta fase não acontecem episódios agudos, mas as complicações do processo podem ser dominantes.
A dor, a perda de peso, a insuficiência exócrina, a insuficiência endócrina e as complicações caracterizam clinicamente a doença.
DOR.
Um dos sintomas mais característicos da PC é a dor crónica intermitente. À medida
que a doença progride, a dor pode tornar-se contínua ou intermitente, mas ocorre diariamente, impedindo a alimentação, o sono e o repouso. Para alguns doentes, o recurso ao álcool é a única forma de lidarem com este sintoma.
A dor é profunda, localizada entre o epigastro e o umbigo. Em cerca de 50% dos
casos, irradia em torno da cintura do doente, para o dorso ou para o ombro esquerdo. Ocasionalmente a dor é agravada com os alimentos. Pode aliviar na posição sentada ou com a “postura pancreática”, com flexão do dorso. É difícil distinguir a dor
da PC da dor motivada por úlcera péptica.
A dor da PC pode resultar da infiltração inflamatória e compressão de filetes nervosos, ou da obstrução dos ductos por cálculos.
A dor muito severa pode ocorrer em doentes com alterações estruturais mínimas no
pâncreas. Pode haver confusão com a dor biliar. Por outro lado, a avaliação da severidade da dor da PC pode ser difícil, dado que alguns doentes têm uma personalidade instável. Muitos estão dependentes do álcool ou de drogas, podendo viciar o rigor
da avaliação.
PERDA DE PESO.
Em cerca de 75% dos doentes com PC ocorre emagrecimento variável, devido à redução
na ingestão de alimentos, dado que precipitam ou agravam a dor. O doente pode emagrecer durante um episódio doloroso, recuperando mais tarde no período de remissão.
Menos frequentemente, a perda de peso resulta de má absorção consequente à insuficiência pancreática . Uma situação de diabetes mal controlada poderá também, ainda
que raramente, contribuir para a perda de peso.
761
Doenças do Aparelho Digestivo
INSUFICIÊNCIA EXÓCRINA.
Os sinais comuns de má digestão e perda de peso, a atrofia muscular, a carência vitamínica e a esteatorreia. Está é caracterizada pelo aumento na frequência, peso e volume das fezes, que se apresentam gordurosas e com mau cheiro.
A insuficiência exócrina é um sinal tardio, sendo necessária uma redução superior a
90% na secreção da lipase para surgir a esteatorreia. Mesmo assim, a digestão de
hidratos de carbono não se encontra afectada,e a creatorreia é um evento raro na PC.
DEFICIÊNCIA ENDÓCRINA.
Não tem uma evolução paralela à insuficiência exócrina. Cerca de 20% dos doentes
não desenvolvem diabetes mellitus, apesar de uma longa história de PC sintomática.
Cerca de metade dos doentes com insuficiência endócrina podem ser equilibrados
pela dieta e depois por antidiabéticos orais. A maioria dos doentes necessitam de
insulina só nos últimos estádios da doença. A diabetes, contudo, é um sinal típico da
pancreatite tropical não alcoólica.
COMPLICAÇÕES.
Mais de metade dos doentes com PC experimentam complicações na evolução do processo. O aspecto mais característico associado ao desenvolvimento de uma complicação, é o aumento da severidade da dor. Neste caso, há necessidade de procurar a
eventual ocorrência de uma complicação. As complicações da PC são as seguintes:
5. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de pancreatite crónica pode ser feito por critérios histológicos ou morfológicos, ou pela combinação da clínica, e dos achados morfológicos e funcionais.
COMPLICAÇÕES INTRA-PANCREÁTICAS DA PC
Complicação
• PSEUDOQUISTO
Obstrução duodenal
Estenose do ducto biliar
Trombose da veia esplénica
Abcesso
Perfuração para estômago/intestino
Perfuração para cavidade abdominal
Erosão de artéria
• MASSA INFLAMATÓRIA DA CABEÇA DO PÂNCREAS
Obstrução duodenal
Estenose do ducto biliar
• ESTENOSE/ OCLUSÃO DO WIRSUNG
Insuficiência de secreção
Atrofia pancreática
Hipertensão ductal
• CARCINOMA PANCREÁTICO
762
Clínica
Vómito, emagrecimento, dor
Icterícia, dor contínua, cólica
Hipertensão portal segmentar
- Febre, sepsis
Cura espontânea
Ascite
Hemorragia, choque
Vómito, emagrecimento, dor
Icterícia, dor contínua, cólica
Má digestão
Má digestão
Dor
PÂNCREAS - Pancreatite Crónica
As anomalias funcionais, por si só, não são diagnósticas de PC porque estes testes
não distinguem entre PC e insuficiência pancreática sem pancreatite.
O diagnóstico de PC severa com extensas calcificações e dilatações dos ductos, é simples. A dificuldade ocorre no diagnóstico de doentes com alterações precoces, ligeiras ou mínimas de pancreatite, nos que apresentam dor pancreática isolada, nos que
tiveram recentemente um episódio de pancreatite aguda, e nas situações de diagnóstico diferencial com o cancro do pâncreas.
O teste “gold standard” seria a biópsia pancreática. No entanto, esta técnica não se
realiza por rotina, por ser considerada agressiva, embora as taxas de complicação se
situem entre 0.8-1.1%.
Na prática clínica, após a obtenção de uma apurada história clínica, utilizam-se usualmente os seguintes métodos de diagnóstico:
A- TESTES QUE ESTUDAM A ESTRUTURA
RX DO ABDÓMEN SEM PREPARAÇÃO.
Revela calcificações pancreáticas em 25-60% de casos de PC, assegurando desse
modo o diagnóstico da doença. A presença de cálculos pode não significar a existência de insuficiência exócrina ou endócrina severa.
ULTRA-SONOGRAFIA (US).
É considerado um método de “screening”, com as seguintes vantagens: não invasivo,
não utiliza radiações, barato e relativamente acessível.
Pode detectar características morfológicas de PC: lobulação nos bordos da glândula, dilatação e irregularidade do canal Wirsung, heterogeneidade do parênquima
glandular, quisto(s) dentro da glândula, ou adjacente, calcificações.
Tem limitações determinadas por três ordens de factores: a obesidade prejudica a
visão, bem como a presença de gases intestinais, além de ser um método dependente da experiência do operador.
TOMOGRAFIA COMPUTORIZADA (TC).
Tem a vantagem de poder ser standardizada, visualizando integralmente o pâncreas
em virtualmente todos os exames. O problema real da TC reside no seu poder de resolução inferior ao da US, da CPRE e da Eco-endoscopia. É o exame mais sensível para
detectar calcificações, é apurado na detecção da dilatação do Wirsung e pode definir
o contorno irregular da glândula. No entanto, é fraca a sua capacidade na definição
de alterações mínimas do parênquima ou dos ductos pancreáticos. Deste modo,
nunca deve ser eliminada a hipótese de PC com base num estudo tomográfico normal.
763
Doenças do Aparelho Digestivo
CPRE.
É o exame estrutural mais universalmente utilizado na pancreatite crónica. De acordo
com os critérios de Cambridge, propostos em 1984, consideram-se cinco graus na definição de um pancreatograma obtido por CPRE:
Normal
Equívoco: < 3 ramos ductulares anormais.
Ligeiro: > 3 ramos ductulares anormais.
Moderado: canal de Wirsung anormal + > 3 ramos colaterais anormais.
Severo: canal de Wirsung anormal, > 3 ramos colaterais anormais, + um ou mais
dos seguintes achados: dilatação quística, obstrução do Wirsung, defeitos de
preenchimento do Wirsung, dilatação severa ou irregularidade.
Há vários problemas com a CPRE no diagnóstico da PC:
É um exame invasivo e apresenta uma taxa de risco de pancreatite aguda entre 3-7%.
A opacificação inadequada dos ductos, sobretudo os secundários, ocorre em pelo
menos 30% dos casos, comprometendo a definição das formas precoces de PC
(Cambridge I e II).
Estenoses ou cálculos podem bloquear o canal de Wirsung e impedir a opacificação completa.
É um exame dispendioso.
Tem a vantagem de permitir terapêutica endoscópica e a avaliação de estenose papilar (mediante manometria do esfincter de Oddi).
ECO-ENDOSCOPIA.
É provavelmente o melhor método para estudar a PC, no momento actual, desde que
executado por um operador experiente. Tem a vantagem de poder utilizar transdutores de elevada frequência, e de ser posicionado no lúmen gastrointestinal eliminando-se desse modo o obstáculo que os gases intestinais representam. É presentemente o único método que permite examinar o parênquima pancreático em detalhe fino.
De acordo com os critérios de Lees-1996, os achados eco-endoscópicos de PC são os
seguintes:
DUCTOS:
Irregularidade nas paredes dos ductos.
Ecogenicidade da parede dos ductos
Cálculos intraluminais
Dilatação do canal de Wirsung
Disrupção do Wirsung com formação de quistos.
764
PÂNCREAS - Pancreatite Crónica
Visualização de colaterais no corpo e na cauda.
PARÊNQUIMA:
Ausência de homogeneidade
Focos ecogénicos fortes
Acentuação da arquitectura lobular
Quistos/cavidades
Aumento da glândula.
A Eco-endoscopia tem a vantagem, sobre a US e a TC, de poder definir formas ligeiras de PC. A US e a TC são úteis no diagnóstico das formas avançadas de PC.
CPRM.
A colangiopancreatografia por ressonância magnética é a última conquista tecnológica no estudo das alterações estruturais da PC. Tem, sobre a CPRE e a Eco-endoscopia, a vantagem de ser um exame não invasivo. Nos estudos comparativos com a
CPRE, revelou possuir menor sensibilidade, designadamente no tocante à visualização
dos ductos colaterais secundários, pelo que pode não detectar formas ligeiras de PC.
Para aumentar a sua capacidade de resolução, alguns autores associam esta técnica
à prova da secretina, agente que torna o sistema ductal pancreático mais proeminente. Outro avanço técnico consiste na possibilidade de reconstrução tridimensional das
imagens obtidas. Trata-se de uma técnica promissora, se bem que ainda não suficientemente avaliada no estudo da PC.
B- TESTES QUE ESTUDAM A FUNÇÃO
Com o advento dos métodos de imagem, o papel dos estudos funcionais no diagnóstico da PC tornou-se complementar, não podendo competir com os exames imagiológicos pelas razões seguintes:
A manifestação clínica da insuficiência pancreática é usualmente um evento tardio
no decurso da PC, quando > 90% do tecido glandular deixou de funcionar.
O teste da função pancreática mais sensível e apurado – prova da secretina /colecistoquinina –, é metodologicamente complicado e demorado, e o seu valor diagnóstico não é superior ao da CPRE.
Os testes não invasivos do estudo da função pancreática, facultam informação
diagnóstica válida nos estádios avançados da PC, mas não evidenciam apuro suficiente nas formas ligeiras desta enfermidade.
No quadro seguinte, indicam-se os testes actualmente existentes para o estudo da
função pancreática, anotando-se, de acordo com Malfertheiner et al. a respectiva sensibilidade e especificidade:
765
Doenças do Aparelho Digestivo
6. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
O diagnóstico diferencial de pancreatite crónica deve fazer-se sobretudo com as
seguintes entidades:
Úlcera péptica
Doença do tracto biliar
TESTES DE FUNÇÃO PANCREÁTICA
FUNÇÃO EXÓCRINA
I - INVASIVOS
Intubação com aspiração
duodenal
Estimulação indirecta
II - NÃO-INVASIVOS
Testes orais
Testes nas fezes
Nível enzimático sérico ↑ ou ↓
FUNÇÃO ENDÓCRINA
Polipeptídeo pancreático
Insulina
Glucagina
Tolerância à glicose
Secretina-colecistoquinina
ou ceruleína
Teste de Lundh
Pancreolauryl teste
NBT-PABA teste
Quimotripsina fecal
Elastase fecal
Isoamilase pancreática
Lipase pancreática
Basal
Pós-secretina
Basal
Pós-arginina
Rastreio de diabetes
Sensibilidade
Especificidade
%
%
≥ 90
> 90
70-90
> 80
70-85
70-80
60-80
75
75
70
30-40
> 90
30
70-80
?
70-80
80
?
Doença vascular mesentérica
Cancro do estômago
Tumor do pâncreas
7. TRATAMENTO
Os doentes com PC geralmente procuram cuidados médicos por um dos sintomas cardinais da doença ou por complicações. Os sintomas tipicamente referidos são, como
já foi acentuado, a dor abdominal, a diarreia (esteatorreia), perda de peso e sintomas
de diabetes mellitus (poliúria, polidipsia). As complicações da doença incluem o pseudoquisto, a obstrução do colédoco, a obstrução duodenal, a fistula do ducto pancreá-
766
PÂNCREAS - Pancreatite Crónica
tico, a trombose da veia esplénica, distúrbios da motilidade, carcinoma pancreático e
complicações associadas ao abuso de álcool.
Os objectivos terapêuticos incluem a eliminação dos sintomas, a melhoria na qualidade de vida, a detecção e tratamento de complicações e o cuidado em evitar complicações relacionados com a terapêutica.
A – TRATAMENTO DA DOR
A dor é o sintoma mais comummente referido. O seu tratamento eficaz requer uma
investigação cuidada relativamente à sua origem. De facto, os doentes com PC têm
muitas possíveis causas de dor, de forma que a terapêutica deste sintoma deve ser
individualizada. No quadro seguinte, explicitam-se as causas da dor na PC e as potenciais terapêuticas para a sua jugulação:
COMENTÁRIOS:
A) OPÇÕES TEAPÊUTICAS MÉDICAS
A cessação na ingestão de álcool reduz substancialmente a dor. O abuso de álcool
acelera a progressão da doença e reduz a sobrevida. A abstinência alcoólica deve
acompanhar-se de eliminação do tabaco.
CAUSAS DA DOR NA PANCREATITE CRÓNICA (PC)
Causa
• Inflamação aguda num quadro de PC
• Inflamação neural e perineural
• Pressão elevada no pâncreas
ou sistema ductal
• Pseudoquisto do pâncreas
• Obstrução duodenal
• Obstrução do colédoco
• Enfarte esplénico
• Gastroparésia
• Carcinoma
Terapêutica potencial
Analgésicos
Abstinência alcoólica
Supressão da secreção pancreática
Analgésicos
Bloqueio do plexo celíaco
Esplancnicectomia
Desinervação/ressecção cirúrgica
Analgésicos
Abstinência alcoólica
Supressão da secreção
Descompressão cirúrgica dos ductos
»
endoscópica dos ductos
Ressecção cirúrgica
Drenagem cirúrgica, endoscópica ou percutânea
Bypass cirúrgico
Descompressão cirúrgica ou endoscópica
Esplenectomia
Procinéticos
Ressecção cirúrgica
Bloqueio do plexo celíaco
767
Doenças do Aparelho Digestivo
A analgesia é frequentemente requerida, devendo ser prescritos, inicialmente, fármacos não narcóticos (AINEs, acetaminofeno). Muitos doentes necessitam de agentes
narcóticos, devendo ser facultados em primeiro lugar os menos potentes (por ex. tramadol). Em muitos casos há necessidade de prescrever narcóticos potentes, havendo
um risco de dependência na ordem dos 25%. A associação de um antidepressivo tricíclico (que pode moderar a hiperalgesia visceral e aumentar o efeito do narcótico),
ou a adição de gabapentim (para moderar a hiperalgesia visceral), são medidas benéficas.
Outras medidas terapêuticas convencionais é a administração de enzimas pancreáticas, que teriam a propriedade de reduzir a secreção pancreática. As doses de enzimas
convencionais devem ser elevadas (designadamente oito cápsulas a cada refeição e
ao deitar), e acompanhadas de frenação da secreção gástrica com inibidores da
bomba de protões. A terapêutica enzimática é especialmente recomendada em doentes com afectação dos pequenos ductos, sendo menos eficaz em doentes com lesão
dos grandes ductos.
O octreótido, um análogo da hormona somatostatina, inibe a secreção pancreática e
diminui os níveis de CCK. Num estudo recente, este fármaco, administrado na dose
de 200 mg por via subcutânea, três vezes por dia, revelou-se superior ao placebo.
São necessários mais estudos para confirmação desse benefício.
A ablação do plexo celíaco por via imagiológica ou eco-endoscópica parece melhorar
a dor em 25-75% dos doentes. No entanto, os resultados a distância são desapontadores.
B) TERAPÊUTICA ENDOSCÓPICA
A esfincterotomia endoscópica do ducto pancreático com ou sem colocação de uma
endoprótese e extracção dos cálculos do Wirsung, é uma técnica terapêutica cada vez
mais utilizada na vigência de estenose ou litíase do ducto pancreático. Em mãos experimentadas, a taxa de sucesso técnico é superior a 90%, e a melhoria da dor ocorre
em mais de 60%. No entanto, há que não olvidar as complicações eventuais do método (hemorragia, colangite, migração ou obturação da prótese), e a recorrência da dor
em percentagens variáveis.
Recentemente surgiram na literatura registos de outro tipo de complicações, traduzidas em lesão dos ductos pancreáticos motivada pela prótese, bem como lesões
parenquimatosas documentadas em eco-endoscopia. Apesar destas reservas, defendese que a esfincterotomia endoscópica é teoricamente útil em doente com estenose
preponderante do Wirsung ou com litíase que impede o fluxo pancreático. No momento actual, é difícil avaliar a real eficácia deste método, tendo em conta que não existem estudos randomizados e que a resposta à dor com administração de placebo atin-
768
PÂNCREAS - Pancreatite Crónica
ge, nestes doentes, cifras de 35-40%.
C) TERAPÊUTICA CIRÚRGICA
As opções cirúrgicas para o tratamento da dor incluem métodos de drenagem ou a
ressecção pancreática (método de Puestow modificado). Com este último método,
várias séries evidenciam alívio da dor no pós-operatório imediato, em 70-80% dos
doentes, com bons resultados a longo prazo na casa dos 50%. A descompressão cirúrgica tem piores resultados.
B – TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA EXÓCRINA
Os sintomas de má digestão são usualmente corrigidos ou melhorados com a administração de preparados enzimáticos pancreáticos, em altas doses. Para prevenir a
degradação da lipase pelo ácido clorídrico, prescrevem-se concomitantemente inibidores H2 ou da bomba de protões. O controlo da diarreia e da perda de peso são mais
facilmente logrados do que o controlo total da esteatorreia.
C – TRATAMENTO DA DEFICIÊNCIA ENDÓCRINA
Ao contrário da diabetes mellitus de tipo I, muitos doentes com PC têm uma inadequada secreção de insulina e inadequadas reservas de glucagina. Podem, por isso,
fazer crises graves de hipoglicémia quando são tratados com insulinoterápia. Não pretender um controlo muito rigoroso da glicémia, é uma medida cautelar. A dose de
insulina, nestes doentes, é usualmente mais baixa do que na diabetes tipo II, devido à inexistência de resistência à insulina. Nalguns doentes é possível controlar a diabetes com agentes antidiabéticos orais. Nos doentes com diabetes e hipertrigliceridémia, o controlo desta só é eficaz quando se consegue normalizar a glicémia, mediante insulinoterápia.
D – TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES
PSEUDOQUISTO
Nem todos os pseudoquistos requerem tratamento. É o caso dos pseudoquistos com
menos de 5-6 cm de diâmetro, assintomáticos, os quais devem ser controlados periodicamente por US. Os pseudoquistos maiores ou sintomáticos, usualmente exigem tratamento.
769
Doenças do Aparelho Digestivo
A opção terapêutica depende das dimensões e da localização da formação, da incerteza quanto à natureza benigna do pseudoquisto e da experiência local. A descompressão cirúrgica é muito eficaz e tem bons resultados a longo prazo. Em centros com
experiência, a drenagem percutânea e a descompressão endoscópica são alternativas
terapêuticas válidas. Estas técnicas eliminam os pseudoquistos em mais de 90% dos
casos, no entanto a recidiva tardia é relativamente elevada.
OBSTRUÇÃO DO COLÉDOCO
Ocorre em cerca de 30% dos doentes com PC, embora só em 5-10% se refiram sintomas de dor biliar, colestase ou colangite. As obstruções sintomáticas requerem descompressão cirúrgica ou endoscópica. A descompressão endoscópica com colocação
de endoprótese é um tratamento útil a curto prazo, particularmente em situações de
colangite.
OUTRAS COMPLICAÇÕES
Ver quadro inserido nesta lição
8. PROGNÓSTICO
O prognóstico da PC alcoólica é em geral desfavorável. A maioria dos doentes ainda
experimentam dor após mais de 10 anos da doença. Em geral, a cirurgia pancreática
resultou em alívio da dor por períodos variáveis. A qualidade de vida destes doentes
é má, com desemprego e reformas precoces frequentes. No doente com PC alcoólica,
há uma redução significativa na sobrevida relacionada com o álcool, o tabaco, a cirrose, o carcinoma do pâncreas e a idade avançada no momento do diagnóstico.
Menos de 25% das mortes são devidas directamente á pancreatite.
Em geral, o prognóstico da PC idiopática é menos sombrio do que o da PC alcoólica.
A expectativa de vida é mais longa. O prognóstico da pancreatite tropical também é
mais favorável.
770
PÂNCREAS - Pancreatite Crónica
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772
PÂNCREAS - Tumores do Pâncreas
SECÇÃO VI - PÂNCREAS
CAPÍTULO XXXVI
TUMORES DO PÂNCREAS
1. Tumores Exócrinos
2. Tumores Endócrinos
773
Doenças do Aparelho Digestivo
PÂNCREAS - Tumores do Pâncreas
1. TUMORES DO PÂNCREAS EXÓCRINO
De acordo com a recente classificação da OMS, os tumores exócrinos do pâncreas,
quase todos de origem epitelial, distribuem-se nos seguintes grupos:
A – Benignos
Cistadenoma seroso
Cistadenoma mucinoso
Adenoma intraductal papilar-mucinoso
Teratoma
B – Borderline (potencial maligno incerto)
Tumor quístico mucinoso com displasia moderada
Tumor intraductal papilar-mucinoso com displasia
Tumor sólido pseudo-papilar
C – Malignos
Displasia severa ductal – carcinoma in situ
Adenocarcinoma ductal
Carcinoma mucinoso
Carcinoma em anel
Carcinoma adenoescamoso
Carcinoma indiferenciado
Carcinoma misto ductal-endócrino
Cistadenocarcinoma seroso
Cistadenocarcinoma mucinoso
Carcinoma intraductal papilar-mucinoso
Carcinoma de células acinares
Pancreatoblastoma
Carcinoma sólido pseudopapilar
COMENTÁRIOS
O adenocarcinoma ductal, com as suas variantes compreende mais de 90% de todos
os tumores exócrinos pancreáticos.
A maioria dos tumores quísticos serosos são benignos. Podem ser microcísticos ou
oligocísticos. Os primeiros ocorrem quase exclusivamente em mulheres idosas, compreendem cerca de 1% dos tumores exócrinos pancreáticos, e cerca de 4-10% de todas
as lesões quísticas do pâncreas. Dois terços localizam-se no corpo ou cauda do pâncreas, com dimensões de 6-11 cm. As formas oligocísticas afectam ambos os sexos.
775
Doenças do Aparelho Digestivo
Os tumores quísticos mucinosos podem ser adenomas, lesões borderline ou carcinomas. Compreendem cerca de 1% dos tumores exócrinos pancreáticos. Ocorrem na
mulher de meia idade e localizam-se usualmente na cauda do pâncreas. São habitualmente grandes (2-30 cm) e consistem em quistos únicos ou múltiplos, que em regra
não comunicam com o ducto pancreático. Os marcadores CEA e CA 19.9 podem ser
detectados no fluido quístico em níveis elevados. A excisão completa do tumor determina uma evolução favorável em mais de 50% dos casos.
Os tumores intraductais papilar-mucinosos, afectam ambos os sexos, usualmente na
década dos 60 anos. Os sintomas lembram os da pancreatite. O ducto principal encontra-se ectasiado ou mesmo quístico, e o pâncreas restante evidencia aspectos de pancreatite crónica obstrutiva. À semelhança dos tumores quísticos mucinosos, a linha de
evolução destes tumores parece ser a de adenoma-carcinoma. Em cerca de 10-20%
dos casos, o tumor é invasivo, com ou sem metástases. O prognóstico em geral é
bom, após ressecção cirúrgica.
O tumor sólido pseudo-papilar comporta-se na maioria dos casos de forma benigna e
ocorre na mulher jovem. Clinicamente os doentes são assintomáticos ou queixam-se
de desconforto abdominal. O tumor apresenta-se como uma massa, de 3-20 cm de
diâmetro, localizada em qualquer zona do pâncreas.
O carcinoma de células acinares ocorre preponderantemente na 5ª-7ª década da vida,
com relação homem:mulher de 2:1. Muitos doentes apresentam clinicamente metástases a distância de um carcinoma oculto. Este tumor presumivelmente liberta lipase
que pode originar focos de necrose subcutânea, poliartralgias e eosinofilia. As suas
dimensões variam de 2-16 cm, localizando-se em qualquer área do pâncreas.
Os pancreatoblastomas são raros e ocorrem sobretudo em crianças, com idades entre
1-8 anos. Se o tumor se encontra bem encapsulado, a sua exérese cirúrgica completa
é seguida de bom prognóstico.
CANCRO DO PÂNCREAS (Adenocarcinoma ductal)
1 – EPIDEMIOLOGIA
O cancro do pâncreas (CP) é a quinta ou sexta causa de morte por cancro nos Estados
Unidos da América, representando 5.2% da mortalidade por cancro no homem e 5.4%
na mulher. No Reino Unido, o CP representa 3% de todos os cancros, e 5% de todas
as mortes por cancro. Nos últimos 70 anos, a mortalidade ajustada à idade triplicou
nos estados Unidos, na Europa e no Japão, por razões ainda não cabalmente identificadas.
776
PÂNCREAS - Tumores do Pâncreas
O CP ocorre mais frequentemente no homem do que na mulher, sendo essa relação
de 2:1, aproximadamente. Esse rácio difere contudo de acordo com a raça do doente.
A incidência do CP aumenta com a idade. Cerca de 80% dos casos acontecem em
doentes com idade entre 60-80 anos. Menos de 2% dos casos ocorrem antes dos 40
anos.
As taxas de incidência mais baixas registam-se em zonas da Índia, Kuwait e Singapura
(0.7-2.1/100.000 habitantes). As mais elevadas encontram-se nos Estados Unidos da
América, na Europa e na Nova Zelândia (12-20/100.000 habitantes).
Em certos credos religiosos a incidência de CP é mais elevada do que noutros (por
exemplo judeus v. mormons), provavelmente em consequência dos estilos de vida
(hábitos dietéticos sobretudo). É pouco claro o papel desempenhado pelo estracto
sócio-económico, bem como pela área de residência (urbana v. rural).
2 – FACTORES DE RISCO
A – De ordem não genética
Idade.
É indubitávelmente o mais potente factor de risco conhecido. O CP é cerca de 20
vezes mais comum em pacientes com mais de 50 anos de idade.
Sexo.
Relação homem:mulher de 2:1, aproximadamente.
Raça.
Relação raça negra:banca, 1.5:1, provavelmente pelas diferenças encontradas no
tocante ao metabolismo da nicotina e na susceptibilidade aos carcinogénios do tabaco.
Dieta.
Teriam maior risco as dietas com elevado teor lipídico e calórico, e menos risco as
que incluem frutos frescos, vegetais e fibras. O café não é geralmente considerado
factor de risco.
Tabaco.
Está demonstrado que representa um factor de risco indiscutível. Postula-se um efeito directo organo-específico de N-nitrosaminas do tabaco, ou a secreção destas na
777
Doenças do Aparelho Digestivo
bílis, refluindo depois para o canal pancreático.
Pancreatite crónica.
Em estudos de coortes ou casos-controlo, foi evidenciado que a pancreatite crónica
alcoólica constitui um factor de risco, embora explique só 3 a 4% dos casos de CP. A
pancreatite hereditária apresenta um risco muito mais elevado, estimando-se um risco
cumulativo de 40% se o doente atinge os 70 anos de idade. A idade de início do CP
em doentes com pancreatite crónica é de 1-2 décadas mais cedo do que a idade
média de início na população global.
Diabetes mellitus.
Um estudo de meta-análise recente revelou que esta afecção deve ser considerada factor de risco de CP. É mais provável, porém, que a diabetes seja secundária ao tumor
pancreático.
Profissão.
A exposição ocupacional a carcinogénios ainda não identificados, representaria um
outro factor de risco.
B – De ordem genética
Cerca de 10% dos doentes com CP evidenciam anomalias genéticas. São as seguintes
Doença
Cromossoma anómalo
• Pancreatite hereditária
• Fibrose quística
7q35
7q31
• CP familiar
?
• BrCa2
13
• Ca hereditário do cólon
2, 3
• FAP (polipose adenomatosa familiar)
5q12-21
• Síndrome de Li-Fraumeni
17p13.1
• Síndrome de Peutz-Jeghers
19p
• Ataxia-telangiectasia
11q
• Síndrome de melanoma maligno atípico familiar
9p21
as doenças hereditárias com risco aumentado de CP:
A etiologia do cancro do pâncreas ainda não se encontra decifrada. Com os avanços
da biologia molecular, será possível identificar outras possíveis alterações genéticas
que conduzam a um melhor conhecimento dos factores envolvidos na carcinogénese
pancreática, e à identificação de métodos de prevenção da doença. Um esquema
sumário da etiologia do CP, é o representado na figura seguinte:
778
PÂNCREAS - Tumores do Pâncreas
ETIOLOGIA DO CANCRO DO PÂNCREAS
Tabaco
Dieta
Oncogenes
e
genes supressores
Síndromes tumorais
hereditários
Pancreatite
crónica
Cancro do pâncreas
3 – PATOMORFOLOGIA
Como se referiu, o adenocarcinoma do pâncreas compreende mais de 90% dos tumores pancreáticos.
60-70% dos cancros do pâncreas (CP) localizam-se na porção cefálica da glândula,
obstruindo o colédoco, invadindo com frequência o duodeno e originando fenómenos
de pancreatite crónica obstrutiva.
Histológicamente podem aparecer bem diferenciados, moderadamente diferenciados
ou indiferenciados.
Como marcadores imunocitoquímicos desta neoplasia, utilizam-se mais frequentemente o CA 19.9, o CEA, o Du-PAN Z e o Span1.
Os adenocarcinomas ductais evidenciam rápida extensão intra e extrapancreática. No
parênquima pancreático infiltram o tecido acinar e podem estender-se ao longo dos
ductos. Em 15-40% há focos multicêntricos intraductais. A invasão extra-pancreática
envolve em primeiro lugar o espaço retroperitoneal, com infiltração para o tecido adiposo, espaços perineurais e canais linfáticos. Em fase mais avançada ocorre invasão
das veias. Por isso, a disseminação linfática precede, habitualmente, a disseminação
hematogénea. Nos carcinomas do corpo e da cauda, porque são usualmente mais tardiamente detectados, a extensão local e as metástases são regra geral mais proeminentes, incluindo o envolvimento do fígado, peritoneu, baço, estômago e suprarenal
779
Doenças do Aparelho Digestivo
esquerda.
As metástases hematogéneas acontecem para o fígado, pulmões, suprarenais, rim,
esqueleto, cérebro e pele.
Começam a ser crescentemente identificados os eventos biológicos moleculares que
concorrem para o desenvolvimento, extensão local e disseminação a distância do CP.
Os principais eventos biomoleculares até agora encontrados respeitam os seguintes
factores:
Factores de crescimento e seus receptores
Família dos receptores do factor de crescimento epidérmico (EGFR, TGFα, anfiregulina, betacelulina, epiregulina, HER2, HER3, HR4);
Factor de crescimento hepatocitário (HGF) e receptor MET;
Factor de transformação do crescimento da família Beta (TGF-β1, TGF-β2 e TGF-β3);
Factor de crescimento fibroblástico (FGF) e respectivos receptores (FGF 1-9).
Oncogenes
K-ras
Genes de supressão tumoral
p53
p16
SMAD4
Instabilidade de microsatélites
Genes de reparação hMSH2, hMLH1, hPMS1 e hPMS2.
Metaloproteinases da matriz extracelular
Colagenases (MMP1 e MMP8), gelatinases MMP2 e MMP9) e stromelisinas (MMP3,
MMP10 e MMP11);
Inibidores das metaloproteinases (TIMPs).
Citocinas
Sistema de coagulação
Factor tissular (T’F)
No quadro seguinte, indicam-se os principais eventos biomoleculares postulados no
desenvolvimento do cancro do pâncreas:
780
PÂNCREAS - Tumores do Pâncreas
BIOLOGIA MOLECULAR DO CANCRO DO PÂNCREAS
Metástases
Célula
acinar
ECAD ↓
TF
?
↓
?
Célula
ductal
Neoplasia
intraductal
EGFR
ERBB 3, 4 e HRG
FGF 7
P16SMAD4↓
“Stem cell”
pancreática
?K-ras+
p53-
ERBB2
FGFR 1, 3, 4
FGF 1, 2, 3, 4
MET
Hiperplasia
da célula
ductal
?K-ras+
Neoplasia
invasiva
FGF 1, 2
HGF
Estroma
4 – CLÍNICA
A – SINTOMAS PRINCIPAIS
Dor abdominal
Icterícia
Icterícia e dor
Perda de peso
Metástases
Sintomas menos comuns
Depressão
Pancreatite
Doença tromboembólica
Diabetes mellitus
Artrite
Necrose gorda subcutânea
COMENTÁRIOS
Os sintomas não são suficientemente específicos para permitir o diagnóstico seguro
sem o suporte laboratorial, imagiológico ou histopatológico. Infelizmente na maioria
781
Doenças do Aparelho Digestivo
dos doentes os sintomas desenvolvem-se numa fase tardia, não viabilizando uma
terapêutica curativa.
A dor abdominal aparece em dois terços dos doentes com CP. A dor iniciou-se regra
geral 2-3 meses antes da consulta médica. É usualmente epigástrica e constante.
Embora inicialmente discreta, aumenta em severidade até atingir grande intensidade.
A dor não tem habitualmente relação com as refeições, podendo nalguns casos
aumentar com a ingestão de alimentos. Não há relação com os movimentos intestinais. A irradiação para a direita ou esquerda, sugere envolvimento da cabeça ou cauda
do pâncreas, respectivamente. Nalguns doentes há irradiação posterior, e algum alívio com a posição sentada ou com a flexão do tronco para as pernas.
A icterícia ocorre em cerca de metade dos doentes com CP. Pode surgir sem dor, mas
muitos doentes apresentam icterícia com dor abdominal ou dorsolombar, neste caso
por envolvimento retroperitoneal do tumor. Usualmente a icterícia resulta da compressão do colédoco pela formação tumoral. Em cerca de 10% dos casos, a icterícia é devida a metástases linfáticas para os gânglios periportais.
Cerca de 80% dos doentes com CP têm perda de peso significativa e muitas vezes
rápida. Frequentemente, na doença avançada, a perda de peso é devida a anorexia.
Menos frequentemente, resulta de um processo de esteatorreia, devida a oclusão
maligna do canal de Wirsung, que induz má digestão e má absorção.
A depressão ocorre frequentemente no cancro avançado. No entanto, pode ser um dos
sintomas de apresentação clínica inicial.
Um pequeno número de doentes com adenocarcinoma ductal apresentam episódios
típicos de pancreatite aguda. No idoso ou em doentes de risco sem explicação para
o desenvolvimento de um quadro de pancreatite, deve ser considerada a possibilidade de CP.
Alguns doentes apresentam quadros de doença venosa tromboembólica, usualmente
múltiplos e em locais pouco habituais. É a chamada síndrome de Trouseau, mais
comum em doentes com tumores localizados no corpo ou na cauda do pâncreas. Esta
síndrome não é específica do CP, podendo surgir em adenocarcinomas de outras origens.
Ocasionalmente, o início súbito de diabetes num doente idoso pode assinalar o
desenvolvimento de um CP.
Infrequentemente, os doentes com CP apresentam as articulações dolorosas e tumefactas, com nódulos sensíveis subcutâneos, designadamente nos membros inferiores.
782
PÂNCREAS - Tumores do Pâncreas
São resultado de processos de necrose gorda subcutânea, que surge sobretudo em
carcinomas de tipo acinar, produtores de lipase.
B – EXAME FÍSICO
No exame geral pode haver evidência de perda de peso, icterícia ou linfadenopatias.
Não há usualmente sinais de doença hepática crónica.
No exame físico do abdómen pode palpar-se uma vesícula dilatada (sinal de
Courvoisier), que sugere uma obstrução distal do colédoco.
Na maioria dos doentes com dor, há hipersensibilidade à palpação epigástrica profunda. Nalguns doentes palpa-se uma discreta massa, que traduz a presença de tumor.
No entanto, mais frequentemente o que se palpa é um fígado aumentado por metástases.
Menos frequentemente pode existir esplenomegália, devida a trombose da veia esplénica com hipertensão portal localizada.
Pode desenvolver-se ascite, por infiltração tumoral da porta hepatis ou por carcinomatose peritoneal.
A artrite, a necrose lipídica subcutânea ou a trombose venosa profunda ocorrem infrequentemente no CP.
5 – DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de cancro do pâncreas exige o recurso a vários tipos de exames complementares, após elaboração de uma história clínica cuidada, que pode facultar
dados sugestivos importantes.
No âmbito dos exames complementares, abordaremos o interesse clínico dos marcadores tumorais e dos estudos imagiológicos, complementados, se necessário com
exames morfológicos (biópsia e citologia).
A – MARCADORES TUMORAIS
Não existem, infelizmente marcadores tumorais específicos de cancro e específicos de
órgão.
No âmbito do cancro do pâncreas (CP), têm sido estudados vários tipos de testes
serológicos: (1) estruturas glicoproteicas derivadas das mucinas (2) glicoproteinas
783
Doenças do Aparelho Digestivo
oncofetais; (3) antigénios de células epiteliais de superfície; (4) enzimas e (5) hormonas.
Estes marcadores tumorais visam atingir os seguintes objectivos: (1) rastreio de populações assintomáticas; (2) contribuição para o diagnóstico de CP em doentes sintomáticos; (3) estadiamento da doença antes do tratamento; (4) monitorização da evolução da doença, particularmente após ressecção cirúrgica ou quimioterápia.
SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE DE MARCADORES TUMORAIS NO CANCRO DO PÂNCREAS
Marcador Tumoral
• Mucinas
CA 19.9
CA 50
CA 242
DU-PAN-2
Span-1
CAM 17.1
CA-195
CAR-3
CA-125
B 72.3
TKH 2
CA 494
• Antigénios oncofetais
CEA
POA
EPM-1
• Enzimas
Elastase 1
Galactotransferase II
Sensibilidade %
Especificidade %
70-90
60-96
57-81
38-76
72-93
78-91
76
44
45-59
34-74
40
90
68-97
58-99
79-91
59-66
75-85
76-92
53
?
76-94
89
?
91
30-92
72-81
?
58-95
84-86
?
35-72
67
60-82
98
A sensibilidade e a especificidade dos múltiplos marcadores tumorais até agora
ensaiados, encontram-se definidas no quadro seguinte:
As conclusões práticas a extrair dos resultados até agora obtidos no cancro do pâncreas com marcadores tumorais, são as seguintes:
Tem interesse clínico o seu estudo em doentes não ictéricos, com dor abdominal
alta não explicada ou perda de peso;
Devem ser solicitados em doentes com massa ou quisto pancreático. Neste último
caso, alguns marcadores têm evidenciado utilidade quando analisados no fluido
quístico, para a definição da natureza benigna ou maligna da lesão (o CEA e o
CA125 evidenciaram possuir um bom potencial discriminativo).
Devem ser estudados com intuitos de monitorização após ressecção cirúrgica ou
quimioterápia;
784
PÂNCREAS - Tumores do Pâncreas
Não são suficientemente específicos para o rastreio de indivíduos assintomáticos;
Têm escasso interesse no estudo das situações de icterícia;
O CA 19.9 é o marcador tumoral mais utilizado. A sensibilidade e especificidade
variam de acordo com os níveis de “cutoff ” utilizados. Para um “cutoff ” de 15 U/ml,
a sensibilidade e a especificidade são de, respectivamente, 92% e 60%. Para um
“cutoff ” de 1000 U/ml, essas percentagens seriam de 40% e 99%, respectivamente.
B – EXAMES IMAGIOLÓGICOS
1. NÃO INVASIVOS
Ultrasonografia (US)
É usualmente o primeiro exame a realizar na suspeita de CP.
Tem uma sensibilidade de 70% e uma especificidade de 95% no diagnóstico deste
tumor.
Pode detectar tumores pequenos (± 1 cm), se existe diferença adequada de ecogenicidade entre o tecido neoplásico e o tecido pancreático.
Complementada com técnica Doppler, a US pode avaliar o envolvimento locoregional de vasos.
A US não é útil no estadiamento do tumor. Detecta com dificuldade o envolvimento peripancreático e mesentérico, bem como a infiltração duodenal, gastrointestinal e do cólon.
É um exame operador-dependente, e prejudicado pela obesidade ou gases gastrointestinais.
Tomografia computorizada (TC)
Tem uma sensibilidade de 80% e uma especificidade de 95% no diagnóstico do
CP. Detecta com facilidade lesões superiores a 2 cm.
Para efeitos de diagnóstico, a TC é solicitada habitualmente após a US. Se existe
icterícia, pode ser solicitada após US + CPRE.
Tem um importante papel no estadiamento do processo tumoral, porque visualiza
toda a glândula pancreática e faculta informações sobre a ressecabilidade cirúrgica da lesão (adenopatias, metástases hepáticas e envolvimento vascular).
O estadiamento ganglionar pela TC é ainda inapropriado, obtendo-se melhores
resultados com a eco-endoscopia.
Um diagnóstico de irressecabilidade com base na informação da TC é altamente
fidedigno. Porém, um diagnóstico de ressecabilidade é problemático, na medida
785
Doenças do Aparelho Digestivo
em que a taxa de falsos negativos é significativa, particularmente o que respeita
às metástases hepáticas.
Ressonância magnética (RM)
As novas técnicas de RM evidenciam grande potencialidade na avaliação das doenças pancreáticas. A melhor aplicação da RM, no tocante ao CP, inclui: exame de
doentes com função renal diminuída ou alergia aos agentes de contraste iodados;
detecção de pequenos tumores; determinação da localização do tumor para biópsia dirigida; avaliação de envolvimento vascular; detecção e caracterização de
lesões hepáticas associadas.
A aplicação desta tecnologia melhorou com o advento da colangiopancreatografia
por ressonância magnética (CPRM), que tem um importante papel no estudo da
icterícia obstrutiva. A CPRM faculta informações muito úteis sobre o parênquima
hepático e pancreático, bem como dos ductos biliopancreáticos, quando estes se
encontram dilatados, sem necessidade de utilização de agentes de contraste.
Trata-se de uma tecnologia muito promissora.
2. EXAMES INVASIVOS
CPRE
A colangiotancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) desempenha actualmente um importante papel no diagnóstico do CP, porque evidencia elevada sensibilidade (94%) e especificidade (97-100%).
Objectivo primário da CPRE é o exame do duodeno e da região periampular, e a
opacificação dos ductos biliares e pancreáticos, para confirmar o diagnóstico de
estenose neoplásica e estabelecer a sua origem e extensão.
Na presença de CP, o envolvimento do colédoco é o sinal mais típico detectado na
CPRE. A ocorrência simultânea de estenoses irregulares nos ductos pancreático e
biliar origina o aparecimento de um sinal característico, o “double duct sign”.
O canal de Wirsung pode estar totalmente obstruído ou irregularmente estenosado, sem sinais de ductos secundários a nível da estenose, um dos importantes
achados no diagnóstico diferencial com a pancreatite crónica.
O estudo por CPRE permite, complementarmente, a obtenção de biópsias dirigidas
ou de células para estudo citológico (obtidas directamente da lesão, por esfregaço ou escova, ou visualizadas nos fluidos pancreático e biliar).
O advento de colangioscópios e pancreatoscópios miniaturizados, introduzidos
através do canal de biópsia dos duodenoscópios convencionais, constitui uma
outra perspectiva promissora no âmbito da CPRE.
786
PÂNCREAS - Tumores do Pâncreas
Eco-endoscopia
É uma técnica sofisticada e exigente em termos de aprendizagem. Manuseada por
operador experimentado, apresenta elevada sensibilidade e especificidade na definição de anomalias focais do pâncreas.
Na avaliação da ressecabilidade pancreática, é provavelmente o melhor método de
estudo da invasão do sistema porta.
Por outro lado, possibilita a obtenção de material tissular mediante aspiração do
tumor com agulha fina, técnica de grande valor no diagnóstico diferencial entre
lesão maligna ou processo inflamatório, e na identificação e estadiamento de
lesões potencialmente ressecáveis.
Outras técnicas
A laparoscopia é defendida por alguns autores, visando o estadiamento do tumor
pancreático, na medida em que possibilita a visualização de pequenas metástases
peritoneais não detectáveis por outros métodos. Além disso, permite a lavagem
peritoneal para estudo citológico, sendo ainda de reportar a utilização recente da
ultra-sonografia laparoscópica pré ou per-operatória.
Também é de relevar a introdução recente da ultra-sonografia intraductal, utilizando minisondas de alta frequência através do canal de biópsia dos duodenoscópios
convencionais, que são inseridas no colédoco ou no canal de Wirsung. É uma técnica em fase de desenvolvimento.
O PET (positron-emission tomography) é uma técnica altamente sofisticada, recentemente introduzida designadamente no diagnóstico oncológico. Resultados promissores foram recentemente publicados no âmbito do cancro do pâncreas.
C – EXAMES MORFOLÓGICOS
Aspiração percutânea com agulha fina.
É uma técnica aplicável a qualquer lesão pancreática visualizada por técnicas imagiológicas. A orientação da agulha faz-se usualmente mediante a utilização de TC ou US.
A interpretação do material exige um citologista experimentado. Revendo a literatura,
encontramos taxas de sensibilidade de 67-92%, e percentagens de especificidade de
quase 100%. A taxa de sensibilidade pode ainda melhorar combinando a citologia com
o estudo de marcadores tumorais.
Biópsia e citologia endoscópica.
787
Doenças do Aparelho Digestivo
Ver CPRE, Eco-endoscopia e Laparoscopia.
D – ALGORITMO DE DIAGNÓSTICO
O diagnóstico do cancro do pâncreas baseia-se, como vimos, no exame clínico e na
petição de exames complementares de vária índole. A hierarquização desses exames
depende de vários factores, uns inerentes ao doente, e outros dependentes das condições em recursos técnicos e humanos locais, bem como da experiência acumulada
nos diferentes centros. Não pode haver, por isso, um esquema rígido de avaliação do
DIAGNÓSTICO DO CANCRO DO PÂNCREAS
Suspeita clínica
US + marcadores tumorais
TC espiral bifásica
Pâncreas e ductos
bilio-pancreáticos
normais
Massa <2 cm
Achados equívocos
Hipertrofia difusa
com cálculos
Pesquisar
outras causas
CPRE
Massa pancreática
(> 2 cm)
Aspiração percutânea
para citologia
Positiva para cancro
Negativa para cancro
Avaliar possível
ressecção:
Eco-endoscopia, ? Laparoscopia
CPRE
Wirsung
normal
Wirsung
alterado
Ev. Laparotomia
Citologia
exploradora
endoscópica
ou
repetir citologia percutânea
788
PÂNCREAS - Tumores do Pâncreas
doente. Apesar disso, sugerimos o algoritmo seguinte, sujeito obviamente a alterações eventuais.
6 – TERAPÊUTICA
O tratamento do cancro do pâncreas (CP) implica um estadiamento o mais apurado
possível. No momento actual, a tomografia computorizada espiral bifásica é geralmente recomendada como porventura o método mais fidedigno de diagnosticar e estadiar
o CP. A eco-endoscopia surge igualmente como um bom método de estadiamento local
e nodal do CP. A laparoscopia é utilizada nalguns centros, considerando que 10-15%
dos doentes apresentam pequenas metástases hepáticas ou peritoneais não detectadas nos estudos imagiológicos pré-operatórios. Postula-se que terá interesse nos
casos de CP com evidência de metástases hepáticas na tomografia computorizada,
não confirmada por punção aspirativa com agulha fina; nos tumores do corpo e da
cauda do pâncreas, que normalmente têm poucas hipóteses de ressecabilidade; e no
CP com ascite.
A – Terapêutica cirúrgica
A ressecção de Whipple, ou alguma das suas variantes, são correntemente efectuadas
no tratamento cirúrgico do CP. A intervenção de Whipple consiste na realização de
antrectomia, colecistectomia e remoção do colédoco distal, cabeça do pâncreas, duodeno, jejuno proximal e gânglios linfáticos regionais. A reconstrução requer uma pancreatojejunostomia, hepaticojejunostomia e gastrojejunostomia.
Na maioria dos centros mundiais, a mortalidade cirúrgica é ≤ 2%.
A ressecção cirúrgica é a única chance de cura. A sobrevida global aos 5 anos varia
com as estatísticas, oscilando entre 6% e 25%. As dimensões do tumor, a invasão
ganglionar e a maior ou menor agressividade na ressecção contribuíram para essas
diferenças.
Numa análise multivariada recente, verificou-se que eram factores predizentes de
melhor prognóstico: tumor < 3 cm, ausência de gânglios atingidos e margens de ressecção sem sinais histológicos de tecido tumoral.
B – Terapêutica paliativa
O tratamento paliativo cirúrgico ou médico é importante porque 85-90% dos doentes
têm tumores irressecáveis devido a disseminação local ou a distância.
Se a ressecção do tumor primário é inviável, o cirurgião frequentemente realiza um
“bypass”: colecistojejunostomia ou coledocojejunostomia.
Os doentes que necessitam de desobstrução do colédoco e não são candidatos a res-
789
Doenças do Aparelho Digestivo
secção cirúrgica, devem ser submetidos a terapêutica endoscópica, com colocação de
uma prótese biliar metálica auto-expansível após esfincterotomia. São doentes a vigiar
periodicamente, no intuito de detectar complicações da prótese, designadamente obstrução com colangite.
A dor é um problema major, no doente com CP. A esplancnicectomia química peroperatória ou o bloqueio do plexo celíaco (que actualmente se realiza por via percutânea), bem como o recurso a analgésicos opióides de acção prolongada, propiciam em
geral um controlo adequado da dor.
A depressão é bastante frequente nos doentes com CP (30-40%), pelo que deve ser
devidamente tratada.
Se há sinais de insuficiência exócrina pancreática, devem ser prescritos enzimas pancreáticos.
No tocante à administração de quimioterápia, em complemento da cirurgia, ou nos
doentes inoperáveis, os dados actuais são muito pessimistas. A combinação de vários
agenes não se revelou superior à monoterápia. O fármaco actualmente proposto, em
regime de monoterápia, é a gemcitabina, que revelou ser superior ao 5-FU.
Quanto à radioterápia, tem sido utilizada como terapêutica adjuvante (tratamento
após ressecção potencialmente curativa), ou como tratamento de doença locoregional
irressecável. Outros autores utilizam a quimioradioterápia na fase pré-operatória. Os
resultados não são satisfatórios.
Seja qual for a modalidade de tratamento advogado (poliquimioterápia, monoterápia,
radioquimioterápia, radioterápia), a verdade é que a sobrevida média dos doentes
com CP metastizado não ultrapassa os seis meses. Aguardam-se novos avanços terapêuticos para melhorar este terrível prognóstico.
2. TUMORES NEUROENDÓCRINOS DO PÂNCREAS
Os tumores endócrinos do pâncreas são neoplasias raras caracterizadas por sintetizarem e segregarem peptídeos biológicamente activos. A acção destes peptídeos num
determinado alvo induz frequentemente uma constelação de sinais e sintomas que
podem variar desde a franca neuroglicopenia associada ao insulinoma até aos sinais
indolentes (rash, diarreia) do tumor produtor de glucagina.
Mais recentemente apurou-se que estes tumores podem ser silenciosos do ponto de
vista hormonal e manifestar-se somente como uma massa pancreática.
A frequência estimada dos tumores endócrinos sintomáticos é inferior a 1 por 100.000
790
PÂNCREAS - Tumores do Pâncreas
habitantes, sendo o insulinoma o mais frequente. Estudos recentes admitem que 2030% de todas as neoplasias endócrinas pancreáticas são assintomáticas.
1 – HISTOPATOLOGIA
O diagnóstico histopatológico dos tumores neuroendócrinos é baseado na coloração
pela prata: coloração argirófila pelo Grimelius, que é um marcador genérico da diferenciação neuroendócrina. Nos últimos anos têm sido ensaiados múltiplos marcadores das células neuroendócrinas, que facultam uma informação fenotípica do tumor.
Além disso, podem ser úteis no diagnóstico de tumores que não produzem nem segregam proteínas específicas. Os marcadores histopatológicos dos tumores neuroendócrinos são os seguintes:
Marcadores citosólicos:
Enolase específica de neurónios
Pgh 9.5 (protein gene product 9.5)
7 B2
Marcadores associados a pequenas vesículas
Sinaptofisina
Marcadores associados a grânulos secretores
Cromograninas A, B, C
Leu 7
2 – ASPECTOS CLÍNICOS
Uma grande percentagem dos tumores dos ilhéus pancreáticos são muito provavelmente assintomáticos e não diagnosticados, porque é elevada a sua prevalência nas
séries de autópsia (1500 em 100.000), comparada com a incidência clínica dos tumores endócrinos que é inferior a 1/100.000.
Os ilhéus pancreáticos contêm células alfa (glucagina), células beta (insulina) e células delta (somatostatina), bem como células enterocromafins (serotonina). Os tumores derivados destas células segregam uma variedade de polipeptídeos, que podem
ser hormonas clássicas ou peptídeos anómalos.
Os tumores do pâncreas endócrino podem dividir-se em neoplasias de ocorrência
esporádica, sem história pessoal ou familiar de distúrbio endócrino, e tumores com
evidência clara de predisposição hereditária para múltiplas neoplasias do sistema
endócrino (multiple endocrine neoplasia – MEN – tipo I). Esta síndrome é caracterizada pela ocorrência de tumores na hipófise, glândula paratiróide, e ilhéus pancreáticos. A maioria dos doentes com a síndrome MEN-I, também chamada de síndrome de
Werner, desenvolvem gastrinomas (64%) ou insulinomas (24%), embora possam ocor-
791
Doenças do Aparelho Digestivo
rer outros tumores dos ilhéus pancreáticos, funcionantes ou não. Na síndrome MEN-I
foi localizada uma delecção genética específica localizada no cromossoma 11q13.
Recentemente foi clonado um potencial gene (PLC-B3) desta região cromossómica,
podendo facilitar futuramente o rastreio genético desta afecção.
3 – ACHADOS LABORATORIAIS
A mensuração dos marcadores peptidérgicos no sangue é útil no diagnóstico e monitorização da doença. Apurou-se que a Cromogranina A é um importante marcador de
rastreio dos tumores neuroendócrinos. É positiva em 80-100% dos doentes com tumores neuroendócrinos. A Cromogranina B é útil no diagnóstico de carcinóides e de
tumores produtores de insulina.
O polipeptídeo pancreático (PP) aumenta em cerca de 60% dos doentes com tumores neuroendócrinos pancreáticos.
As sub-unidades a e b da gonadotrofina humana coriónica (hCG) aumentam em 2030% destes doentes, podendo vaticinar mau prognóstico.
Um adicional marcador dos tumores neuroendócrinos é a 7β2, uma proteína com 179
aminoácidos, cuja imunoreactividade aumenta nestes tumores.
A mensuração urinária do ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA), que é um produto do
metabolismo da serotonina, é um marcador clássico dos tumores carcinóides activos.
Nalguns doentes, são úteis alguns testes de estimulação para confirmar o diagnóstico. É o caso da estimulação da gastrina pela secretina na síndrome de ZollingerEllison, que é positiva em percentagens que podem atingir os 80%. Outro exemplo é
a estimulação alimentar do polipeptídeo pancreático no diagnóstico precoce de tumores endócrinos, particularmente em membros de famílias com tumores MEN-I. Também
a estimulação com pentagastrina pode induzir uma reacção de “flush” em doentes
com carcinóides, e uma prova de jejum de 48-72 horas com mensuração posterior da
insulina e da glicose pode ser útil na identificação de um insulinoma.
ACHADOS BIOQUÍMICOS NOS TUMORES ENDÓCRINOS DO PÂNCREAS
Tumor
Anomalias Bioquímicas
• Insulinoma
Glicémia ↓, insulina↑, C-peptídeo ↑, proinsulina ↑, teste do jejum
• Gastrinoma
Gastrinémia ↑, débito ácido ↑, teste de estimulação com secretina
VIP ↑, K+ ↓, Cl- ↓
• Vipoma
• Glucaginoma
Glucagina ↑, aminoácidos ↓
• Somatostatinoma
Somatostatina ↑, teste de estimulação com pentagastrina, teste de
tolerância à glicose
• Tumores não funcionantes
792
PP (polipeptídeo pancreático) ↑
PÂNCREAS - Tumores do Pâncreas
No quadro seguinte, resumem-se as características bioquímicas dos tumores endócrinos do pâncreas:
4 – ESTUDOS IMAGIOLÓGICOS
A clínica e os parâmetros bioquímicos conseguem identificar a existência de tumores
endócrinoms em percentagens elevadas. No entanto, para efeitos de tratamento, é
importante localizar o tumor primitivo e as suas metástases.
Com este intuito, têm sido utilizados nos últimos anos a tomografia computorizada
(TC), a ressonância magnética (RM), a eco-endoscopia e a arteriografia mesentérica
selectiva (AMS) com infusão de secretina ou de cálcio, técnica particularmente útil na
detecção de gastrinomas ou insulinomas.
No entanto, o avanço imagiológico mais significativo foi o desenvolvimento da cintigrafia com o octreótido marcado pelo In111, baseado na circunstância de os tumores
endócrinos expressarem um grande número de receptores da somatostatina, particularmente do subtipo 2, para os quais o octreótido evidencia grande afinidade.
Saliente-se, no entanto, que até 20% dos tumores neuroendócrinos podem não
expressar esses subtipos 2 dos receptores da somatostatina em quantidade suficiente para possibilitar a sua visualização. Este facto é particularmente evidente para os
insulinomas, pois reconhece-se que até 40% destes tumores não expressam esses
subtipos.
5 – SINDROMES ESPECÍFICOS
Insulinoma
É o tumor endócrino pancreático sintomático mais comum.
Os sintomas associam-se frequentemente com o jejum e são mais comummente de
tipo neuroglicopénico (alterações ligeiras da personalidade, confusão, perturbações
visuais, coma), e menos resultantes da libertação de catecolaminas compensadoras
(diaforese, palidez, taquicardia).
Os insulinomas são geralmente tumores benignos solitários do pâncreas (70-80%),
propícios para ressecção cirúrgica.
O diagnóstico requer a comprovação de hipoglicémia, na presença de níveis plasmáticos elevados de insulina. O teste de jejum em regime de internamento (até 72 horas)
com monitorização da glicémia e dos níveis de insulina, é a forma mais eficaz de
estabelecer o diagnóstico. O teste é positivo para insulinoma se os níveis séricos de
insulina são estáveis ou aumentam durante a hipoglicémia (glicémia < 50 mg/dl), ou
se a relação da insulina (em miliunidades/dl) para a glicose (em miligramas/dl) é maior
que 0.3. O doseamento da proinsulina e do peptídeo C pode ajudar na afirmação do
diagnóstico.
793
Doenças do Aparelho Digestivo
Gastrinoma e Síndrome de Zollinger-Ellison
É o segundo mais frequente tumor endócrino do pâncreas. Pelo menos 60% dos gastrinomas são malignos. Cerca de um terço dos doentes têm uma síndrome MEN-I.
A maioria dos gastrinomas localizam-se no pâncreas, duodeno e estômago, podendo
raramente localizar-se noutros órgãos.
A apresentação clínica usual é a hipergastrinémia com um débito ácido basal gástrico >15 mEq/hora, e um quadro de diátese ulcerosa, sendo as úlceras usualmente múltiplas e localizadas frequentemente em zonas atípicas (esófago, duodeno distal e jejuno proximal).
São complicações frequentes: perfuração, estenose pilórica, hemorragia e fístula gastrojejunocólica.
A úlcera péptica pode ser antecedida de um quadro de má absorção e diarreia, motivado pela produção excessiva de ácido clorídrico.
Se a síndrome é controlada e o tumor excisado, o prognóstico é excelente. Se ocorrem metástases no fígado ou noutros locais, a sobrevida aos 5 anos pode atingir os
20%.
VIPoma (Sindrome de Verner-Morrison)
As manifestações clínicas deste tumor, que se localiza no pâncreas em 90% dos casos,
devem-se à libertação excessiva de VIP (vasoactive intestinal peptide), embora outras
substâncias tenham sido implicadas na patogénese desta síndrome (secretina, polipeptídeo pancreático, prostaglandinas, etc.).
Sintomas clínicos: diarreia aquosa profusa (100%), hipocaliémia (90-100%) e desidratação. A acloridria (70%) foi acrescentada a esta síndrome, daí o acrónimo WDHA
(watery diarrhea, hypokalemia, achlorydria). Outros sinais e sintomas associados:
hiperglicémia (25-50%), hipercalcémia (25%) e “flushing” (25%).
Mais de 60% destes tumores são malignos. O diagnóstico estabelece-se mediante a
existência de diarreia (>700 ml/dia, persistindo em jejum e sendo isotónica) associada a níveis plasmáticos elevados de VIP (normal, 0-170 pg/ml).
Glucaginoma
Trata-se de um tumor que liberta glucagina em quantidades excessivas, e que se localiza no pâncreas em cerca de 95% dos casos.
Quadro clínico: rash característico (eritema migratório necrolítico, 70-85%), intolerância à glicose ou diabetes (85%), hipoaminoacidémia (80-90%), perda de peso (85%),
anemia (85%), diarreia (15%), fenómenos tromboembólicos (20%) e glossite (15%).
A sintomatologia é insidiosa, pelo que o diagnóstico é tardio. Este baseia-se na pre-
794
PÂNCREAS - Tumores do Pâncreas
sença de níveis plasmáticos elevados de glucagina (normal, 0-150 pg/ml). Os valores
devem exceder os 500 pg/ml para comprovação do diagnóstico, dado que algumas
situações clínicas podem apresentar níveis de glucagina moderadamente elevados. É
o caso da diabetes, da insuficiência renal, da bacteriémia e da síndrome de Cushing).
Taxa de malignização: 50-80%.
Somatostatinoma
É um tumor que liberta somatostatina em excesso. Em 90% dos casos localiza-se no
pâncreas, e em 10% no intestino.
Quadro clínico: litíase biliar (95%), diabetes mellitus (95%) e diarreia (92%). Outras
manifestações: esteatorreia (80%), hipocloridria (85%) e perda de peso (90%). Em
mais de 70% dos casos ocorre malignização.
O diagnóstico requer um elevado nível de suspeição (tríade de litíase, diabetes e diarreia), associado a valores elevados de somatostatina plasmática.
6 – TRATAMENTO
A – TUMORES SEM METÁSTASES
Insulinoma
A ressecção cirúrgica pode ser bem sucedida em 70-90% dos casos.
Nos doentes que aguardam intervenção cirúrgica, as manobras dietéticas são importantes para evitar crises de hipoglicémia: aumentar a frequência de refeições/dia e fornecer hidratos de carbono lentamente absorvíveis (pão, batata, arroz).
O diazóxido é o fármaco mais utilizado no tratamento da hipoglicémia relacionada
com o insulinoma.
Gastrinoma
Recomenda-se a exérese cirúrgica do tumor em todos os casos sem MEN-I.
Há controvérsia quanto ao papel da cirurgia nos gastrinomas integrados na síndrome
MEN-I. Alguns especialistas não recomendam laparotomia de rotina, outros advogam-na,
e ainda outros defendem a atitude cirúrgica só em tumores com dimensão > 2.5 – 3 cm
de diâmetro.
VIPoma
A primeira medida é a correcção das anomalias hidro-electrolíticas.
Segunda medida: tratar a diarreia com prednisolona (>60 mgr/dia) ou utilizando o
octreótido, um análogo sintético da somatostatina.
Dado que mais de 50% dos doentes apresentam metástases na altura do diagnóstico, a ressecção cirúrgica só é viável numa minoria dos casos.
795
Doenças do Aparelho Digestivo
Glucaginoma
Mais de 60% apresentam metástases na altura do diagnóstico, pelo que, aqui também, a ressecção cirúrgica só é possível numa fracção dos doentes.
É essencial a correcção pré-operatória da hipoaminoacidémia (nutrição) e da anemia.
Também é importante prescrever medidas para prevenção de fenómenos tromboembólicos (heparina subcutânea).
Somatostatinoma
Sempre que possível, procurar resolver o problema com ressecção cirúrgica.
B – TUMORES COM METÁSTASES
Terapêutica hormonal
A utilização do octreótido, em doses diárias variáveis, tem sido ensaiada no tratamento dos tumores endócrinos, com base em dados experimentais que sugerem um
potencial efeito antiproliferativo deste fármaco. Os resultados obtidos indicam que o
octreótido evidencia um efeito benéfico na estabilização do processo neoplásico.
Mais recentemente tem sido ensaiado o octreótido de acção retardada, a Sandostatina
Lar. Aguardam-se os resultados de ensaios terapêuticos em curso.
Interferão
É ainda controversa a eficácia do interferão-a no tratamento dos tumores endócrinos.
Teria algum efeito benéfico, segundo alguns trabalhos, quer na redução do tumor,
quer na sua estabilização. Propõem alguns autores a sua associação ao octreótido,
uma vez que estes fármacos actuam por diferentes mecanismos. Ainda não há dados
para uma avaliação correcta desta associação.
Quimioterápia
No momento actual, parece que a estreptozotocina em combinação com a doxorubicina representa a melhor escolha quimioterapêutica no tratamento dos tumores neuroendócrinos. Alguns autores propõem a substituição da doxorubicina pelo 5-FU, por
este fármaco ser menos tóxico. Em doentes com glucaginoma, a dacarbazina será a
melhor opção.
Embolização arterial hepática
A oclusão da artéria hepática tem sido sugerida por alguns autores, em face da limitada eficácia das opções terapêuticas atrás referidas. Os resultados até agora obtidos,
sobretudo com a associação da embolização a drogas citotóxicas, justificam a continuação do seu estudo.
Transplantação hepática
Os estudos até agora efectuados permitem concluir que o transplante poderá ser uma
796
PÂNCREAS - Tumores do Pâncreas
opção terapêutica para os tumores carcinóides, mas parece não ser útil em doentes
com tumores neuroendócrinos do pâncreas.
No remate desta exposição sobre os tumores neuroendócrinos do pâncreas, julgamos
útil a sinopse seguinte, um algoritmo sobre a abordagem deste tipo de tumores:
TUMOR NEUROENDÓCRINO
Síndrome clássico
Sintomas paroxísticos
Sintomas inespecíficos
+
Cromogranina
Polipeptídeo pancreático
Marcadores específicos
-
-
+
Teste de estimulação
+
-
Follow-up
+
Cintigrafia com Octreótido
-
+
+
RM
ou
TC
-
Sem metástases
hepáticas
? Metástases
difusas
Angiografia
Metástases
difusas
+
Biópsia
hepática
Cirurgia
Eco-endoscopia
Tratamento
médico
797
Doenças do Aparelho Digestivo
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